KR100545472B1 - 효소적 방법에 의한 광학활성 시스-1-r아미노-2-인다놀 및 그의 에스테르 제조방법 - Google Patents

효소적 방법에 의한 광학활성 시스-1-r아미노-2-인다놀 및 그의 에스테르 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소적 방법에 의해 라세믹(racemic) 화합물로부터 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀(cis-(1S,2R)-1-Ramino-2-indanol) 및 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다놀의 에스테르(cis-(1R,2S)-1-Ramino-2-indanyl ester) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 하기 [반응식1]에서 일반식(1)로 표시되는 시스-1-아미노-2-인다놀로부터 일반식(2)로 표시되는 시스-1-R아미노-2-인다놀을 제조한 뒤, 시스-1-R아미노-2-인다놀을 아실공여체를 포함한 유기용매상에서 반응시키거나 또는 유기용매 없이 아실공여체(acyl donor)만을 사용하여 리파제 효소를 촉매로 사용하여 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시켜 일반식(3)으로 표시되는 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀 및 일반식(4)로 표시되는 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다놀의 에스테르 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀(cis-(1S,2R)-1-amino-2-indanol)을 제조하기 위해 효소반응에 일반식(2)로 표시되는 시스-1-R아미노-2-인다놀을 사용함으로써 상업화를 위한 공정에 상대적으로 훨씬 유리한 장점을 가지고 있다.
[반응식1]
Figure 112005048606115-pat00001
상기 식에서 R은 COOCnH2n+1(n=1~8), COOPh, Ac, COPh 이고, R'는 COCnH2n+1(n=1~8) 또는 COCH2CH2COOH 임.
시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀, 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르, 리파제

Description

효소적 방법에 의한 광학활성 시스-1-R아미노-2-인다놀 및 그의 에스테르 제조방법{The method of preparing optically active cis-1-Ramino-2-indanol and their esters by enzymatic method}
본 발명은 효소적 방법에 의해 라세믹 화합물로부터 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀 및 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 하기 [반응식1]에서 일반식(1)로 표시되는 시스-1-아미노-2-인다놀로부터 제조된 일반식(2)로 표시되는 시스-1-R아미노-2-인다놀을 아실공여체를 포함하는 유기용매에 용해시키거나, 유기용매 없이 아실공여체에 용해시킨 후, 리파제 효소를 그 자체로 또는 고정화시켜 첨가하여 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시켜 일반식(3)으로 표시되는 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀 및 일반식(4)로 표시되는 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 효소 특히 리파제를 사용하여 라세믹 화합물로부터 키랄(chiral) 화합물을 제조함에 있어서 기질을 용매상 또는 비용매상에서 반응시키는 방법에 관한 것으로 높은 수율과 광학순도를 얻을 수 있어 상업화를 위한 실제공정에 상대적으로 훨씬 유리한 장점을 가지고 있다. 일반식(2)로 표시되는 라세믹 화합물은 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀과 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다놀로 반반씩 존재하고 있으며, 이 중 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀은 HIV 프로테아제 저해제(HIV Protease inhibitor)인 크릭시반(Crixivan)의 중간체로 사용되는 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀의 합성에 사용된다.
Figure 112005048606115-pat00002
상기 식에서 R은 COOCnH2n+1(n=1~8), COOPh, Ac, COPh 이고, R'는 COCnH2n+1(n=1~8) 또는 COCH2CH2COOH 임.
Mitrochkine 등은 반응물로 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀(trans-2-bromo-1-indanol)을, 리파제 LP 237.87을 촉매로 사용하여, 헥산/에테르 용매하에 아실공여체로 초산비닐(vinyl acetate)을 첨가하여 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다놀을 합성한 후(반응시간 8일, 99 % ee 이상), 이로부터 시스-(1S,2R)-인덴 옥시드를 합성하였다. 이때, 수율은 20%로 낮으며, 반응시간도 8일로 실제공정에서는 불리한 것으로 나타나 있다(Tetrahedron:Asymmetry, vol. 6: 59-62, 1995).
Igarashi 등은 트랜스-2-브로모-1-인다닐 아세테이트(trans-2-bromo-1-indanyl acetate)를 가수분해(hydrolysis) 또는 알코올반응(alcoholysis)에 의해 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다놀(수율 41%, 96 % ee)을 얻었다(Tetrahedron:Asymmetry, vol. 8: 2833-2837, 1997).
또한 Nakano 등은 시스-1,2-인단디올(cis-1,2-indandiol)을 효소반응에 의해 시스-(1S,2R)-2-아세톡시-1-인다놀(cis-(1S,2R)-2-acetoxy-1-indanol)로 합성한 후 리터(Ritter) 반응에 의해 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀을 제조하였다(Tetrahedron:Asymmetry, vol. 12: 59-62, 2001).
Takahashi와 Ogasawara는 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀(racemic trans-1-azido-2-indanol)을 t-부틸메틸에테르(tert-butyl methyl ether)에 녹인 후, 리파 제 PS-C(아마노사)를 사용하여 아실공여체인 비닐초산과 반응시켜 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀을 합성한 후(수율 46.6%, 99 % ee 이상), 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀을 합성하였다(Synthesis, 954-958, 1996). 또한, Ghosh 등은 리파제 PS 30를 사용하여 반응 24시간 후에 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(수율 46%, 96 % ee 이상)과 트랜스-(1R,2R)-1-아세톡시-1-아지도-인단(trans-(1R,2R)-2-acetoxy-1-azido-indan)(수율 44%, 96 % ee 이상)을 얻었다(Synthesis, 541-544, 1997). 하지만 이들 공정들은 반응물로 비교적 고가인 트랜스-2-브로모-1-인다놀을 사용하거나 트랜스-1-아지도-2-인다놀을 사용하므로 공정이 비교적 복잡하다.
따라서, 상기와 같은 이유로 경제적으로 우수하며, 광학순도가 높은 시스-1-아미노-2-인다놀을 생산할 수 있는 공정의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀을 만들기 위해, 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀을 사용한 Mitrochkine 등의 방법이나 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀을 사용한 Takahashi와 Ogasawara 또는 Ghosh 등의 방법과는 달리, 일반식(2)로 표시되는 라세믹 시스-1-R아미노-2-인다놀을 사용하여 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시켜 높은 광학순도의 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀 및 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르의 제조방법을 개발하였다.
상기 반응 후 증류, 유기용매 추출법 및 크로마토그래피 등의 잘 알려진 방법에 의해 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀과 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르로 각각 분리한다. 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀은 통상적인 방법에 의해 쉽 게 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀로 제조할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 기존공정에 비해 단순하고 높은 수율의 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀 및 시스-(1R,2S)-1-아미노-2-인다놀을 제조할 수 있어 경제적으로도 효율이 높아 실제공정에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 상기 [반응식1]에서 일반식(1)로 표시되는 시스-1-아미노-2-인다놀로부터 일반식(2)로 표시되는 시스-1-R아미노-2-인다놀을 합성하고 전술한 바와 같이 시스-1-R아미노-2-인다놀을 아실공여체를 포함한 유기용매에 용해시키거나, 유기용매 없이 아실공여체에 용해시킨 후, 리파제 효소를 그 자체로 또는 고정화시켜 첨가하고, 상기 반응물의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화하여 일반식(3)으로 표시되는 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀 및 일반식(4)로 표시되는 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르를 제조한다.
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본 발명에서 사용되는 리파제는 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나 필요에 따라서는 제조하여 사용할 수 있다. 상업적으로 판매되는 리파제로는 예를 들어, 아마노(Amano)사의 PS, PS-C, PS-D 등과 노보(Novo)사의 CAL(Novozym 435), 시그마알드리치(Sigma-Aldrich)사의 CRL 등의 리파제 효소를 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응 후 증류, 유기용매 추출법 및 크로마토그래피 등의 잘 알려진 방법에 의해 일반식(3)으로 표시되는 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀 및 일반식(4)로 표시되는 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르로 각각 분리한다. 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀은 통상적인 방법에 의해 쉽게 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀로 제조할 수 있다.
시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀, 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다놀, 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르 및 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르는 HPLC(Lab Alliance사, 모델 201)를 이용하여 분석하였으며, 키럴 칼럼(Daicel사, Chiralcel OJ-H, OB-H, OD-H)들을 사용하여 다음과 같은 조건하에서 실시하였다.
시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀(cis-1-ethoxycarbonylamino-2-indanol)의 분석은 OJ-H 칼럼을 사용하였고, 헥산과 이소프로판올의 혼합물(85:15)을 0.6㎖/min으로 흘려, HPLC의 흡광도는 220㎚로 하여 분석하였다. 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀은 머무름 시간(retention time)이 14.25분, 시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀은 11.33분, 시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트(cis-(1R,2S)-1-ethoxycarbonylamino-2-indanyl acetate)는 21.98분, 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트(cis-(1S,2R)-1-ethoxycarbonylamino-2-indanyl acetate)는 18.82분, 시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 프로피오네이트(cis-(1R,2S)-1-ethoxycarbonylamino-2-indanyl propionate)는 15.66분, 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 프로피오네이트(cis-(1S,2R)-1-ethoxycarbonylamino-2-indanyl propionate)는 15.00분에서 확인되었다.
시스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀(cis-1-phenyloxycarbonylamino-2- indanol)의 분석은 OB-H 칼럼을 사용하였고, 헥산과 이소프로판올의 혼합물(90:10)을 0.8㎖/min으로 흘려, HPLC의 흡광도는 220㎚로 하여 분석하였다. 시스-(1S,2R)-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀은 머무름시간이 39.32분, 시스-(1R,2S)-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀은 51.65분에서 확인되었다.
시스-1-부틸옥시카보닐아미노-2-인다놀(cis-1-butyloxycarbonylamino-2-indanol)의 분석은 OJ-H 칼럼을 사용하였고, 헥산과 이소프로판올의 혼합물(90:10)을 0.8㎖/min으로 흘려, HPLC의 흡광도는 220㎚로 하여 분석하였다. 시스-(1S,2R)-1-부틸옥시카보닐아미노-2-인다놀은 머무름 시간이 8.34분, 시스-(1R,2S)-1-부틸옥시카보닐아미노-2-인다놀은 7.14분에서 확인되었다.
시스-1-아세틸아미노-2-인다놀(cis-1-acetylamino-2-indanol)과 시스-1-벤조일아미노-2-인다놀(cis-1-benzoylamino-2-indanol)의 분석은 OD-H 칼럼을 사용하였고, 헥산과 이소프로판올의 혼합물(95:5)을 0.6㎖/min으로 흘려, HPLC의 흡광도는 220㎚로 하여 분석하였다. 시스-(1S,2R)-1-아세틸아미노-2-인다놀은 머무름 시간이 32.19분, 시스-(1R,2S)-1-아세틸아미노-2-인다놀은 43.84분, 시스-(1R,2S)-1-아세틸아미노-2-인다닐 아세테이트(cis-(1R,2S)-1-acetylamino-2-indanyl acetate)는 90.40분, 시스-(1S,2R)-1-아세틸아미노-2-인다닐 아세테이트(cis-(1S,2R)-1-acetylamino-2-indanyl acetate)는 135.10분에서 확인되었다.
시스-(1R,2S)-1-벤조일아미노-2-인다놀은 머무름 시간이 36.99분, 시스-(1S,2R )-1-벤조일아미노-2-인다놀은 33.61분, 시스-(1S,2R)-1-벤조일아미노-2-인다닐 아세테이트(cis-(1S,2R)-1-benzoylamino-2-indanyl acetate)는 71.75분, 시스-(1R,2S )- 1-벤조일아미노-2-인다닐 아세테이트(cis-(1R,2S)-1-benzoylamino-2-indanyl acetate)는 68.16분에서 확인되었다.
또한, 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS 6200)를 이용하여 상기의 화합물을 정량할 수 있었다. 분석조건으로는 SGE사의 BP5 모세관 칼럼(내경 0.53㎜, 길이 30m)을 100℃에서 5분간 가열하고, 분당 10℃씩 230℃까지 증가시킨 뒤, 230℃에서 10분간 정치시켰다. 담체(carrier)로는 헬륨기체를 분당 2㎖의 속도로 흘리고, 검출기 온도는 230℃에서 FID(flame ionization detector)를 이용하여 검출하였다.
시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀은 머무름 시간이 20.27분, 시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트는 21.21분, 시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 프로피오네이트는 22.64분에서, 시스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀은 21.84분, 시스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트는 16.90분에서 검출되었고, 시스-1-아세틸아미노-2-인다놀은 18.92분, 시스-1-아세틸아미노-2-인다닐 아세테이트는 20.90분에서 시스-1-벤조일아미노-2-인다놀은 23.97분에서 확인되었다.
또한, 일반식(2)로 표시되는 시스-1-R아미노-2-인다놀의 생성여부는 FT-NMR(Burker사, 모델 DPX300)로 확인을 하였으며, 분석결과는 다음과 같다.
시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀,
1H-NMR δ= 7.3(m, 5H), 4.6(d, 1H), 4.1-4.2(q, 1H), 3.1-3.2(dd, 1H),
2.9-3.0(dd, 1H), 2.1(s, 1H), 1.5(s, 1H), 1.2-1.3(q, 2H),
0.8-0.9(t, 3H)
시스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀,
1H-NMR δ= 7.4(m, 5H), 7.2-7.3(m, 4H), 5.7(d, 1H), 5.2(q, 1H),
3.1-3.2(dd, 1H), 2.9-3.0(dd, 1H), 2.1(s, 1H), 1.6(s, 1H)
시스-1-부틸옥시카보닐아미노-2-인다놀,
1H-NMR δ= 7.3(m, 5H), 4.6(d, 1H), 4.1(t, 1H), 3.1-3.2(dd, 1H),
2.9(dd, 1H), 2.1(s, 1H), 1.6(m, 2H), 1.4(m, 2H), 0.9(t, 3H)
시스-1-아세틸아미노-2-인다놀,
1H-NMR δ= 7.2-7.3(m, 5H), 6.1(d, 1H), 5.3-5.4(q, 1H), 3.1-3.2
(dd, 1H), 2.9(dd, 1H), 2.1(s, 3H), 2.1(s, 1H), 1.6(s, 1H)
시스-1-벤조일아미노-2-인다놀,
1H-NMR δ= 7.8(m, 5H), 7.4-7.5(m, 4H), 6.8(d, 1H), 5.6(q, 1H),
3.2-3.3(dd, 1H), 3.0(dd, 1H), 2.1(s, 1H), 1.5(s, 1H)
실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
분말형태의 라세믹 시스-1-아미노-2-인다놀 10g을 증류수에 녹인 다음 탄산나트륨 10.7g을 넣고, 반응기 내부의 온도를 5℃이하로 유지하면서 에틸 클로로포메이트(ethyl chloroformate) 7.7㎖를 서서히 적하시킨 후, 상온에서 약 2시간정도 반응을 진행하였다. 반응이 종료되었을 때 반응을 중지하고 증류수에 녹지 않고 석출된 생성물을 여과한 후 정제하여 순도 98%이상의 라세믹 시스-1-에톡시카보닐아미 노-2-인다놀을 얻었다.
실시예 2
에틸 클로로포메이트를 사용하는 대신 페닐 클로로포메이트(phenyl chloroformate) 10.1㎖를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하였으며, 생성물을 여과한 후 정제하여 순도 98%이상의 라세믹 시스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀을 얻었다.
실시예 3
에틸 클로로포메이트를 사용하는 대신 무수초산(acetic anhydride) 12.6㎖를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하였으며, 생성물을 여과한 후 정제하여 순도 98%이상의 라세믹 시스-1-아세틸아미노-2-인다놀을 얻었다.
실시예 4
에틸 클로로포메이트를 사용하는 대신 벤조일클로라이드(benzoyl chloride) 9.3㎖를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하였으며, 생성물을 여과한 후 정제하여 순도 98%이상의 라세믹 시스-1-벤조일아미노-2-인다놀을 얻었다.
실시예 5
에틸 클로로포메이트를 사용하는 대신 부틸 클로로포메이트(butyl chloroformate) 10.4㎖를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하였으며, 생성물을 여과한 후 정제하여 순도 98%이상의 라세믹 시스-1-부틸옥시카보닐아미노-2-인다놀을 얻었다.
실시예 6
상기 시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 0.05g을 초산비닐 5㎖가 들어있는 바이알에 넣고 녹인 다음 리파제 CAL(Novozyme 435) 0.2g 넣은 다음, 50℃에서 반응을 진행하였다. 반응 후에 반응물질 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 7
시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀을 사용하는 대신 시스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 6과 동일하게 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 8
시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀을 사용하는 대신 시스-1-아세틸아미노-2-인다놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 6과 동일하게 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 9
시스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀을 사용하는 대신 시스-1-벤조일아미노-2-인다놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 6과 동일하게 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 반응시간(hr) 전환율(%) 생성물 % ee
6 7 47.2 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 99.5
시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 95.5
7 7 48.3 시스-(1S,2R)-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀 95.2
8 7 56.9 시스-(1S,2R)-1-아세틸아미노-2-인다놀 99.5
시스-(1R,2S)-1-아세틸아미노-2-인다닐 아세테이트 99.5
9 7 56.9 시스-(1S,2R)-1-벤조일아미노-2-인다놀 95.2
시스-(1R,2S)-1-벤조일아미노-2-인다닐 아세테이트 99.5
실시예 10
초산비닐 대신에 프로피온산비닐(vinyl propionate)을 사용하고, 리파제 CAL 대신에 리파제 PS를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 6과 동일하게 반응을 실시하였으며, 반응 72시간 후에 반응물질 분석결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 11
초산비닐 대신에 초산이소프로페닐(isoprophenyl acetate)을 사용하고, 리파제 CAL 대신에 리파제 PS를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 6과 동일하게 반응을 실시하였으며, 반응 72시간 후에 반응물질 분석결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 아실공여체 전환율(%) 생성물 % ee
10 프로피온산비닐 49.3 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 97.6
시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 프로피오네이트 99.5
11 초산이소프로페닐 56.3 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 93.4
시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99.0
실시예 12
리파제 CAL을 사용하는 대신 리파제 PS를 사용한 것을 제외하고 실시예 6과 동일하게 실시하였으며 반응 24시간 후, 분석결과는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 13
리파제 CAL을 사용하는 대신 리파제 CRL을 사용한 것을 제외하고, 실시예 6과 동일하게 반응을 실시하였으며 반응 24시간 후, 분석결과는 하기 표 3에 나타내었다.

실시예 리파제 전환율(%) 생성물 % ee
12 PS 29.2 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 63.9
시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99.5
13 CRL 4.5 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 5.9
시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99.0
실시예 14
아실공여체로 무수숙신산(succinic anhydride) 0.05g을, 생촉매로 리파제 PS 0.2g을, 유기용매로 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 5㎖를 사용하여 반응을 실시하였으며 반응 72시간 후, 분석결과는 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 15
아실공여체로 초산비닐 0.5㎖를 사용하고, 생촉매로 리파제 CAL을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일하게 반응을 실시하였으며, 반응 7시간 후에 반응물질 분석결과는 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 리파제 전환율(%) 생성물 % ee
14 PS 56.3 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 93.4
15 CAL 30.6 시스-(1S,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 44.2
시스-(1R,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99.0
상기 실시예를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법은 반응이 용이하고, 반응조건을 변화시켜 높은 광학순도의 시스-(1S,2R)-1-R아미노-2-인다놀 및 시스-(1R,2S)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르를 얻을 수 있어 산업상 매우 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기 [반응식1]에서 일반식(1)로 표시되는 시스-1-아미노-2-인다놀을 함유한 용액에 탄산나트륨을 넣고 각각의 알킬 클로로포메이트, 페닐 클로로포메이트, 무수초산 또는 벤조일 클로라이드를 첨가하여 생성된 일반식(2)로 표시되는 시스-1-R아미노-2-인다놀을 제조하는 방법.
    [반응식1]
    Figure 712005002837319-pat00003
    상기 식에서 R은 COOCnH2n+1(n=1~8), COOPh, Ac, COPh 이고, R'는 COCnH2n+1(n=1~8) 또는 COCH2CH2COOH 임.
  2. 상기 [반응식1]에서 일반식(2)로 표시되는 시스-1-R아미노-2-인다놀을 아실공여체를 포함한 유기용매상에서 또는 유기용매 없이 아실공여체만을 사용하여 리파제를 촉매로 수산기를 입체선택적으로 에스테르화 시키는 것을 특징으로 하는 일반식(3)으로 표시되는 광학활성 시스-1-R아미노-2-인다놀 및 일반식(4)로 표시되는 광학활성 시스-1-R아미노-2-인다닐 에스테르 제조방법.
  3. 삭제함.
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