KR100463877B1 - 효소적 방법에 의한 트랜스-(1ｓ,2ｓ)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1ｒ,2ｒ)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 효소적 방법에 의해 라세믹 화합물로부터 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(trans-(1S,2S)-1-azido-2-indanol) 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트(trans-(1R,2R)-1-azido-2-indanyl succinate)를 제조하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀과 무수숙신산(succinic anhydride)을 유기용매에 첨가시킨 후, 리파제를 생촉매로 사용하여 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 효소반응 후 분리정제에 있어서 많은 어려움이 있는 기존공정과는 달리 아실공여체(acyl donor)로 무수숙신산을 사용함으로 반응 후 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀과 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트를 쉽게 분리 할 수 있으며, 수율 또한 높게 얻을 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 유기용매에 반응물인 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀과 아실공여체인 무수숙신산을 첨가하고, 리파제를 생촉매로 사용하여 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시켜 반응이 끝난 뒤 생성물의 회수를 용이하게 함으로써 경제성이 있는 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트를 제조하는 기술이다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 무수숙신산과 촉매로 리파제를 사용하여 라세믹 화합물을 선택반응시킴에 있어서 용매하에서 반응시키는 방법에 관한 것으로, 기존의 초산비닐(vinyl acetate)이나 초산이소프로페닐(isopropenyl acetate) 등 대신 무수숙신산을 이용해, 반응후 생성물의 회수를 용이하게 함으로써 높은 수율과 광학순도를 얻을 수 있도록 한 것이다. 라세믹 화합물인 트랜스-1-아지도-2-인다놀은 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀과 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다놀로반반씩 존재하고 있으며, 이 중 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀은 HIV 프로테아제 저해제인 크릭시반(Crixivan)의 합성에 필요한 중간체로 사용되는 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀(cis-(1S,2R)-1-amino-2-indanol)의 합성에 사용된다. 또한, 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트는 시스-(1R,2S)-1-아미노-2-인다놀이나 트랜스-(1R,2R)-1-아미노-2-인다놀로 합성된다. Mitrochkine 등은 반응물로 라세믹 브로모 인다놀을, 리파제 효소(LP 237.87)를 촉매로 사용하여, 헥산/에테르 용매하에 아실공여체로 초산비닐을 첨가하여 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다놀을 분리한 후(반응시간은 8일, % ee 값은 99% 이상), 이로부터 시스-(1S,2R)-인덴 옥시드를 합성하였다. 이때, 수율은 20%로 낮으며, 반응시간도 8일로 실제공정에서는 불리한 것으로 나타나 있다(Tetrahedron:Asymmetry, vol. 6: 59-62, 1995). Igarashi 등은 라세믹 2-브로모-1-인다닐 아세테이트(2-bromo-1-indanyl acetate)를 가수분해(hydrolysis) 또는 알코올반응(alcoholysis)에 의해 (1S,2S)-2-브로모-1-인다놀(수율 41%, 96% ee)을 얻었다(Tetrahedron:Asymmetry, vol. 8: 2833-2837, 1997).
또한 Nakano 등은 시스-1,2-인단디올(cis-1,2-indanediol)을 효소반응에 의해 시스-(1S,2R)-2-아세톡시-1-인다놀(cis-(1S,2R)-2-acetoxy-1-indanol)로 합성한 뒤 리터 반응에 의해 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀을 제조 하였다 (Tetrahedron:Asymmetry, vol. 12: 59-62, 2001).
한편 라세믹 2-브로모-1-인다놀과는 달리 라세믹 1-아지도-2-인다놀로 부터 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀을 제조하는 공정이 다음과 같이 개발되었다.Takahashi와 Ogasawara는 초산비닐과 반응시켜 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(수율 46.1%, 99% ee)을 합성하였다(Synthesis, 954-958, 1996). Ghosh 등은 아실공여체로 초산이소프로페닐을 써서 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(수율 46.5%, 96% ee)과 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 아세테이트(수율 44%, 96% ee)를 얻었다(Synthesis, 541-544, 1997). 하지만, 이들 공정들은 높은 광학순도의 알코올과 그의 에스테르를 제조하는데 적합하나 반응 후 분리에 있어서 어려움이 많이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 Fiaud 등(Tetrahedron Letter, vol. 33: 6967-6970, 1992)이나 Gutman 등(Tetrahedron:Asymmetry, vol. 4: 839-844, 1993)은 아실공여체로 무수숙신산을 사용하여 각각의 생성물인 (-)-tert-부틸 시클로부틸리덴에타놀((-)-tert-butyl cyclobutylidenethanol)(89% ee) 이나 (S)-페닐 에타놀 ((S)-phenyl ethanol)(100% ee)을 합성하였고, 용매추출법에 의해 대량으로 얻을 수 있었다. 이처럼 아실공여체로 초산비닐 등을 첨가하여 반응을 시키는 것 보다 무수숙신산을 사용하였을때, 반응 후 알코올과 에스테르의 분리가 용이하여 높은 순도의 광학활성 화합물을 얻을 수 있다.
이에, 본 발명자들은 아실공여체로 초산비닐을 사용하는 Takahashi와 Ogasawara의 방법과, 초산 이소프로페닐을 사용하는 Ghosh 등의 방법과는 달리, 아실공여체로 무수숙신산을 사용하여 반응이 끝난 뒤 생성물의 회수를 용이하게 함으로써 경제성이 있고, 높은 수율과 높은 광학순도를 얻을 수 있는 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트의 제조방법을 개발하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀로부터 아실공여체인 무수숙신산을 사용하여 반응을 시켜 생성물의 회수를 용이하게 하며, 경제적이며 고수율과 높은 광학순도를 얻을 수 있는 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트의 제조방법을 제공하는데 있다.
제조된 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트는 반응 후 Na2CO3나 NaHCO3등이 용해된 염기성 수용액을 가하여 추출한 후, NaOH 등에 의해 가수분해하여 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다놀로 얻어질 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 유기용매에 무수숙신산을 첨가 시키고 그 후 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀과 리파제를 첨가하고, 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시키는 것으로 이루어진다.
이하, 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다. 전술한 바와 같이, 본 발명에서는 기질인 트랜스-1-아지도-2-인다놀과 무수숙신산을 유기용매에 첨가시킨 후, 리파제를 별도의 처리 공정없이 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 일정온도에서 교반시켜 수산화기를 입체선택적으로 에스테르화하여 광학활성을 갖는 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2인다닐 석시네이트를 제조한다. 본 발명의 반응 공정은 하기 반응식 1과 같다.
본 발명에서 사용되는 리파제는 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나 필요에 따라서는 제조하여 사용할 수 있다. 상업적으로 판매되는 리파제로는, 예를 들어, 아마노(amano)사의 PS-D, PS 그리고 AK 등의 리파제 효소를 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 에스테르화 반응 후, 용매 추출법 등의 잘 알려진 방법에 의해 광학활성이 있는 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트로 각각 분리한다. 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀은 통상적인 방법에 의해 쉽게 광학활성이 있는 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀로 제조할 수 있다. 광학활성의 1-아지도-2-인다놀은 키랄 컬럼(Daicel사, chiralcel OD-H)을 장착한 HPLC(Lab Alliance사, 모델 201)를 이용하여, 헥산과 이소프로파놀의혼합물(95:5)을 0.5ml/min으로 흘려, HPLC의 흡광도는 220nm로 하여 분석하였다. 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀은 머무름시간(retention time)이 22.12분, 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다놀은 26.4분에서 확인되었다. 또한, 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 6200)를 이용하여 상기의 화합물을 정량할 수 있었다. 분석조건으로는 SGE사의 BP5 모세관 컬럼(내경0.53mm, 길이 30m)을 사용하여 140℃에서 5분간 가열하고, 분당 10℃씩 230℃까지 증가시킨 뒤, 250℃에서 5분간 정지시켰다. 담체(carrier)로는 헬륨 기체를 분당 2.6ml의 속도로 흘리고, 검출기 온도는 240℃에서 FID(Flame Ionization Detector)로 검출하였다. 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀은 10.03분에서 검출되었다. 또한 트랜스-1-아지도-2-인다놀의 생성여부는 FT-NMR(Burker사, 모델 DPX300)로 확인을 하였으며, 분석결과는 다음과 같다.
1H-NMR δ= 7.2-7.4(m, 4H), 4.7(d, 1H),4.5(m, 1H), 3.3(dd, 1H),
2.8(dd, 1H), 2.2(br s, 1H)
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시 예 1
무수숙신산 0.05g을 t-부틸메틸에테르(tert-butylmetylether) 4.95ml에 첨가하고 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀 0.05ml와 리파제 PS-D 0.05g을 첨가한 후 반응을 진행하였다. 10시간 반응 후 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(전환율48.3%, 99.0% ee)을 얻었으며, 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트는 일정량의 Na2CO3가 포함된 수용액을 가하여 추출한 뒤 NaOH에 의해 가수분해하여 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다놀(86.7% ee)을 얻었다.
실시 예 2 ~ 3
리파제 PS-D 대신에 리파제 PS 0.05g, AK 0.1g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시 예 1과 동일하게 반응을 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시 예 | 리파제 효소 | 반응시간(hr) | 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(전환율 %) | 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(% ee) |
| 2 | PS | 50 | 46.4 | 97.1 |
| 3 | AK | 67 | 28.7 | 54.2 |
실시 예 4
유기용매 t-부틸메틸에테르 대신 이소프로필에테르를, 리파제 PS-D 대신에 리파제 PS 0.05g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시 예 1과 동일하게 반응을 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시 예 | 유기용매 | 반응시간(hr) | 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(전환율 %) | 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀(% ee) |
| 4 | 이소프로필에테르 | 50 | 47.0 | 95.0 |
상기 실시 예를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법은 반응이 용이하고, 반응이 끝난 뒤 혼합되어 있는 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다닐 석시네이트의 회수가 용이하고 높은 수율과 높은 광학순도의 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다놀을 얻을 수 있어 공업적 제조방법으로 매우 유용하다.
Claims (1)
- 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀 및 무수숙신산을 유기용매에 첨가한 후, 리파제 효소를 촉매로 사용하여 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-아지도-2-인다놀의 제조방법.
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