KR100758512B1 - 효소적 방법에 의한 광학활성3-히드록시-3-페닐프로피온산과 광학활성3-아실옥시-3-페닐프로피온산의 제조 방법 - Google Patents

효소적 방법에 의한 광학활성3-히드록시-3-페닐프로피온산과 광학활성3-아실옥시-3-페닐프로피온산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 토목세틴(tomoxetine)과 플루옥세틴(fluoxetine)등의 중간체로 사용되는 주요 키랄 화합물인 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산(3-hydroxy-3-phenylpropionic acid)과 이의 에스테르(3-아실옥시-3-페닐프로피온산, 3-acyloxy-3-phenylpropionic acid)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 하기 [반응식 1]에서 일반식(1)로 표시되는 라세믹 3-히드록시-페닐프로피온산을 일반식(2)로 표시되는 라세믹 3-아실옥시-3-페닐프로피온산으로 제조한 후 수용액상 또는 용매를 포함하는 수용액상에서 가수분해 효소 또는 이를 포함하는 균주를 사용하여 입체선택적으로 가수분해하여 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산(3)과 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산(4)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 기존에 보고된 바 없는 새로운 공정이며, 광학순도가 높고 생성물의 제조 및 분리가 용이하여 실제 공정에 유용할 것으로 판단된다.
[반응식1]
Figure 112006051550444-pat00001
(R=CnH2n +1, n=1~8)
3-히드록시-3-페닐프로피온산, 3-아실옥시-3-페닐프로피온산, 리파제, 가수분해, 광학활성, 플루옥세틴, 토목세틴

Description

효소적 방법에 의한 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산과 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산의 제조 방법{The method of preparing optically active 3-hydroxy-3-phenylpropionic acids and optically active 3-acyloxy-3-phenylpropionic acid by enzymatic method}
본 발명은 효소 또는 미생물에 의해 일반식(3)과 일반식(4)로 각각 표시되는 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산 및 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 라세믹 3-히드록시-3-페닐프로피온산으로부터 라세믹 3-아실옥시-3-페닐프로피온산을 제조하고, 이를 수용액상 또는 용매를 포함하는 수용액상에서 가수분해 효소 또는 이를 포함하는 미생물을 생촉매로 사용하여 입체선택적으로 가수분해하여 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산과 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술은 물질전환 반응이 용이하고 생성물의 광학순도가 높을 뿐 아니라, 반응 후 생성물의 분리 및 회수가 용이한 장점이 있다. 또한 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산은 용매 추출법과 가수분해 반응에 의해 쉽게 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산으로의 전환이 가능하다.
Figure 112006051550444-pat00002
(R=CnH2n +1, n=1~8)
상기에서 언급한 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산과 이의 에스테르 화합물은 항우울제나 두통약으로 이용되고 있는 (S)- 및 (R)-플루옥세틴(Fluoxetine), 파록세틴, 토목세틴(Tomoxetine), 니속세틴(Nisoxetine) 등의 중간체로서 활용 범위가 매우 넓다(Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, 4289-4292).
광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산을 제조함에 있어서는 다음과 같은 기술들이 보고되어져 있다.
라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트(ethyl 3-hydroxy-3-phenylpropionate)를 Pseudomonas sp.유래의 PS-30 lipase를 이용하여 수용액상에서 가수분해함으로서 (S)-3-히드록시-3-페닐프로피온산과 에틸 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 제조하였다(J.Org.Chem., 1992, 57, 4289-4292). 또한 Pig liver esterase(PLE), Pseudomonas cepacia lipase(PCL), Candida rugosa lipase(CRL), Burkholderia cepacia(BCL) 또는 Aspergillus oryzae protease(AOP)를 이용하여 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 가수분해하여 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산을 제조한 경우가 있다(J. Braz. Chem. Soc., 2001, 12,742-746). Santaniello 등(Gazz. Chim.Ital., 1989, 119, 581-584)은 pig liver esterase(PLE)를 사용하여 라세믹 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 수용액상에서 가수분해하여 43 %ee의 에틸 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 39 %ee의 (S)-3-히드록시-3-페닐프오피온산을 얻었고, 20 % 에탄올상에서는 각각 58 %ee와 46 %ee의 에스테르와 산을 얻었으나, 그 광학순도가 낮다.
에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 아세틸 유도체를 효소로 가수분해하여 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피온산을 제조한 바 있다(J.Org.Chem.,1992, 57, 4289-4292). 에틸 3-아세톡시-3-페닐프로피오네이트를 PS-30 lipase로 가수분해하여 에틸 (S)-3-아세톡시-3-페닐프로피오네이트(96 %ee)와 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피온산(94 %ee)을 얻었다. 또 같은 조건하에서 반응 기질로 에틸 3-클로로아세톡시-3-페닐프로피오네이트을 가수분해하여 광학순도 86 %ee의 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피온산을 얻었다. 그러나 이 반응에서는 가수분해 중간산물로 에틸 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피오네이트(95 %ee)가 만들어져 반응물과의 분리가 쉽지 않을 뿐 아니라 반응을 계속 진행하여 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피온산을 회수하여도 광학순도가 낮아 키랄 중간체로서의 가치가 떨어진다. Pig liver esterase(PLE)를 사용한 경우도 있다(Gazz. Chim.Ital., 1989, 119, 581-584). 라세믹 3-아세톡시-3-페 닐프로피오네이트를 가수분해하였고, 17 %ee의 (S)-아세톡시 에스테르와 58 %ee의 (R)-히드록시 에스테르, (R)-히드록시 산(15 % yield)을 얻었다. 이 경우 위 예와 마찬가지로 원하는 산물 이외에 에스테르가 생성되어 분리에 어려움이 있으며 수율 또한 낮다.
이에 본 발명자들은 기존 보고된 방법들보다 높은 광학순도를 갖고 반응이 용이한 제조 방법을 개발하였다. 상기 제조 방법들의 반응 물질과는 다른 라세믹-3-아실옥시-3-페닐프로피온산을 반응 물질로 사용하여 광학순도가 높은 키랄 의약중간체를 제조하고자 하였다. 본 발명에 의한 제조 방법은 라세믹 3-히드록시-3-페닐프로피온산으로부터 라세믹 3-아실옥시-3-페닐프로피온산을 제조하고, 가수분해 효소 또는 이를 포함하는 균주를 이용하여 가수분해함으로서 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산과 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산을 제조하는 방법으로 현재까지 보고된 바가 없다. 또한 본 발명에 의해 제조되는 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산과 이의 에스테르는 분리 및 회수가 쉽기 때문에 실제 공정에 유리하게 이용할 수 있다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다. 전술한 바와 같이 본 발명은 일반식(2)로 표시되는 라세믹 3-아실옥시-3-페닐프로피온산으로부터 가수분해 효소 또는 이를 포함하는 균주를 이용하여 입체선택적으로 가수분해하여 일반식(3)으로 표시되는 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산과 일반식(4)로 표시 되는 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 반응 후, 용매추출법에 의해 생성물을 각각 수용액과 유기용매로 분리하였고, 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산은 수산화 나트륨 등을 사용하여 가수분해하면 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산으로 전환할 수 있어, 본 발명의 방법으로 높은 광학순도의 (S)-및 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피온산을 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 효소는 상용화된 고정화 리파제 CAL B(노보자임 435, Novo Nordisk사)와 AH(Amano사), AK(Amano사), PS-D(Amano사) 또는 이들 가수분해 효소를 포함하는 균주가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 반응에 사용되는 반응물 및 생성물들은 다음과 같은 조건에서 분석하였다. 라세믹 3-아세톡시-3-페닐프로피온산은 HP-FFAP 컬럼(Agilent사, 30 m X 0.53 m)이 장착된 기체크로마토그래피(도남인스루먼트사, 모델 DS 6200)를이용하여 분석하였다. 이 때 100 ℃에서 5 분간 가열 후 220 ℃까지 분당 20 ℃으로 올려주었고 220 ℃에서 10 분동안 유지하였다. 담체로는 헬륨 기체를 사용하였고 컬럼 헤드 압력을 6 psi로 유지하면서 220 ℃에서 FID를 사용하여 검출하였다.
광학활성 3-아세톡시-3-페닐프로피온산의 광학순도는 키랄 컬럼 OB-H(Daicel사, 0.46 X 25 cm)가 장착된 HPLC(LAB alliance사, 모델 201)를 이용하여 확인하였다. 헥산과 이소프로파놀을 95:5의 비율로 혼합하여 분당 0.7 ml로 흘려주었고, UV 흡광도는 220 nm로 하여 분석하였다. 이 때 (R)-3-아세톡시-3-페닐프로피온산과 (S)-3-아세톡시-3-페닐프로피온산이 각각 22.36 분과 26.38 분에서 검출되었다.
이에 실시예를 통한 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 라세믹 3-아세톡시-3-페닐프로피온산의 제조
메탄올에 라세믹 3-히드록시-3-페닐프로피온산 1.4 g을 넣고 0 ℃에서 교반시키면서 피리딘(pyridine) 1.05 ml과 아세틸 클로라이드(acetyl chloride) 0.86 ml 을 천천히 투입하고 상온에서 3 시간 반응시켰다. 생성물은 유기층으로 추출한 뒤 감압증류를 통해 용매를 제거하여 라세믹 3-아세톡시-3-페닐프로피온산을 얻었다. 이 생성물을 실리카겔 상에서 정제하고 라세믹 3-아세톡시-3-페닐프로피온산 임을 핵자기공명 분석법으로 확인하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : 2.76(m, 2H), 3.73(s, 3H), 5.15(m, 1H), 7.36(m, 5H) ppm
실시예 2-5. 라세믹 3-아세톡시-3-페닐프로피온산의 가수분해
0.1 M 인산완충용액(potassium phosphate buffer, pH 8.0)이 들어있는 바이알에 실시예 1의 방법으로 생성된 라세믹 3-아세톡시-3-페닐프로피온산을 1 %(w/v)가 되도록 첨가하고 표 1에 기재된 효소 1 %(w/v)를 사용하여 30 ℃에서 반응을 수행하였다. 일정 시간 반응 후 아세트산 에틸로 추출하여 생성물을 상기 분석방법에 따라 분석하였고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 리파제 효소 반응시간(hr) 전환율(%) (R)-3-아세톡시-3-페닐프로피온산 광학순도(%ee)
2 AH(Amano사) 18.5 65.2 99.3
3 AK(Amano사) 18.5 64.0 99.9
4 Novozym 435 (Novo Nordisk사) 4 64.3 99.9
5 PS-D(Amano사) 42.5 64.7 99.9
상기 실시예에서 알 수 있는 것과 같이, 본 발명에 따른 가수분해 반응은 용이하고, 높은 광학순도의 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산 및 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산을 제조할 수 있다. 또한 반응 후 생성되는 3-히드록시-3-페닐프로피온산은 수용액층에서, 3-아실옥시-3-페닐프로피온산은 유기용매에서 각각의 회수가 용이하여 산업적으로 대량생산에 적절한 제조 공정이다.

Claims (2)

  1. 하기 [반응식 1]에서 일반식 (1)로 표시되는 라세믹 3-히드록시-3-페닐프로피온산을 일반식(2)로 표시되는 라세믹 3-아실옥시-3-페닐프로피온산으로 제조한 후, 수용액상 또는 유기용매를 포함하는 수용액상에서 효소 또는 효소를 포함하는 균주를 이용하여 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 일반식(3)으로 표시되는 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산과 일반식(4)로 표시되는 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산의 제조 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112006051550444-pat00003
    (R=CnH2n +1, n=1~8)
  2. 제 1항에 있어서, 사용되는 효소는 가수분해능을 갖는 리파제, 에스테라제, 프로테아제에서 선택되는 하나 이상의 효소, 또는 상기 효소 중 하나 이상을 포함하는 균주를 사용함을 특징으로 하는 광학활성 3-히드록시-3-페닐프로피온산과 광학활성 3-아실옥시-3-페닐프로피온산의 제조 방법.
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