CN109232220A - 一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法 - Google Patents

一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的3‑羟基‑3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法，包括以下：（1）将1kg 3‑羟基‑3苯基丙酸(外消旋体),5L乙酸乙酯加入反应瓶中,加入苯乙胺，回流反应1小时,降温至0‑10℃析晶1小时,过滤后的滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤；（2）将（1）最终所得产物加入反应瓶中，加入2N盐酸5L，乙酸乙酯5L；（3）维持20‑30℃搅拌30分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯2L萃取，合并有机相，5L水洗，5L10%氯化钠洗，有机相减压浓缩得到3‑羟基‑3苯基丙酸，ee＞99%，收率：43%。本发明方法能够应用于工业化生产，且具有操作简便，成本低的优势。

Description

一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法
技术领域
本发明涉及手性化合物分析技术领域，尤其涉及一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法。
背景技术
手性化合物用常规分析和制备方法不能将其拆分，需引入不对称(手性)环境。对映体拆分方法很多，主要可分为两大类。非色谱法和色谱法。一般来说无论用哪种方法分离，其基本原理大多数是基于对映体的混合物转化成非对映异构体，然后利用他们在化学或物理化学性质上的差异使之分开，非色谱法和色谱法的简介如下：
1、液相色谱的方法：在流动相中引入手性选择剂或将手性选择剂键合到固定相表面，样品中的对应体与键合的手性分子形成非对应体配合物的结合能力存在差别，从而达到拆分的目的。实验室规模较常用方法。
2、非液相色谱的方法：对于外消旋化合物，可采用与另一手性化合物形成非对映异构体混合物的方法，利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速率的差异，通过结晶法进行分离，最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。非对映异构体拆分已有一百多年的历史，是当今应用最广泛的一种拆分方法。近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术，是对非对映异构体拆分的有效补充。
基于Dalgliesh在1952年提出的“三点相互作用”理论，为达到手性分离的目的，需使对映异构体和手性选择剂之间形成稳定性不同的络合物，至少需要三种分子之间的相互作用力同时存在，并且三种作用力之中至少有一个是立体化学相互作用。为了识别两个对映体，手性识别与一种对映体进入一个与立体相关的三点相互作用的稳定状态，而另一个对映体则只能以两点作用形成不稳定的状态，这种稳定性或形成自由能差越大，则相互分离的可能性就越大。这种络合作用被定量的表达为与键合及排斥相互作用相关的平衡常数。排斥作用通常为立体排斥，有时也可能是偶极-偶极排斥，而键合作用则包含氧键、偶极-偶极吸引、电荷转移和疏水等相互作用。
现有手型化合物拆分方法主要是色谱法。高效液相色谱已经被广泛地使用到手性物的分离中，是处理药物、天然化学品、农药等领域中非常重要的分离手段。包括了间接法和直接法两种。间接法是利用高光学纯度的衍生试剂与対映体反应生成非对映异构体，最后再非手性环境下进行分离。直接法是指在手性环境中直接进行分离，又可以分成手性固定相法（CSPHPLC）和手性流动相法。由于CSPHPLC避免了分离后対映体与流动相的拆分，因而是目前较为简单有效的方法。为了达到好的分离效果需要有很高识别性能的手性固定相(CSP)，在众多的手性固定相中基于多糖和淀粉的CSPs对众多的消旋物都有很好的识别能力，是目前使用最多的CSP。但是，手性固定相的制备有一定难度，且手性柱通用性差、供试品有时需作柱前衍生化处理，成本高，生产规模受限，产品质量不佳。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法，其反应成本低，具有规模生产优势，能够得到高光学纯的产物，操作简便，实用性强，重现性好。
为实现上述目的，本发明提供了一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法，包括以下步骤：
（1）将1kg 3-羟基-3苯基丙酸(外消旋体), 5L乙酸乙酯加入反应瓶中,加入苯乙胺，回流反应1小时, 降温至0-10℃析晶1小时,过滤后的滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤；
（2）将步骤（1）最终所得产物加入反应瓶中，加入2N盐酸5L，乙酸乙酯5L；
（3）维持20-30℃搅拌30分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯2L萃取，合并有机相，5L水洗，5L10%氯化钠洗，有机相减压浓缩得到3-羟基-3苯基丙酸，ee＞99%，收率：43%。
进一步地，所述苯乙胺为S-苯乙胺或者R-苯乙胺。
进一步地，所述苯乙胺1.2当量。
进一步地，所述3-羟基-3苯基丙酸为3S-羟基-3苯基丙酸或者3R-羟基-3苯基丙酸。
本发明的有益效果是：
本发明利用羧酸基团与S-苯乙胺或者R-苯乙胺反应成盐，利用该盐在有机溶剂中溶解度、析出速度的差别，实现了3位羟基的手性拆分。对拆分试剂进行了广泛的筛选，通过对反应过程的控制、反应参数优化、结晶工艺的选择，最终确定了能够应用于工业化的生产工艺。该方法能够应用于工业化生产，且具有操作简便，成本低的优势。
具体实施方式
一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法，包括以下步骤：
（1）将1kg 3-羟基-3苯基丙酸(外消旋体), 5L乙酸乙酯加入反应瓶中,加入苯乙胺，回流反应1小时, 降温至0-10℃析晶1小时,过滤后的滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤；
（2）将步骤（1）最终所得产物加入反应瓶中，加入2N盐酸5L，乙酸乙酯5L；
（3）维持20-30℃搅拌30分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯2L萃取，合并有机相，5L水洗，5L10%氯化钠洗，有机相减压浓缩得到3-羟基-3苯基丙酸，ee＞99%，收率：43%。
实例一：
将1kg 3-羟基-3苯基丙酸(外消旋体), 5L乙酸乙酯加入反应瓶中,加入S-苯乙胺(1.2当量),回流反应1小时, 降温至0-10℃析晶1小时,过滤, 乙酸乙酯500mL洗滤饼。将过滤所得产物加入反应瓶中，加入2N盐酸5L，乙酸乙酯5L。维持20-30℃搅拌30分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯2L萃取，合并有机相，5L水洗，5L10%氯化钠洗，有机相减压浓缩得到3S-羟基-3苯基丙酸，ee＞99%，收率：43%。
实例二：
将1kg 3-羟基-3苯基丙酸(外消旋体), 5L乙酸乙酯加入反应瓶中,加入R-苯乙胺(1.2当量),回流反应1小时, 降温至0-10℃析晶1小时,过滤, 乙酸乙酯500mL洗滤饼。将过滤所得产物加入反应瓶中，加入2N盐酸5L，乙酸乙酯5L。维持20-30℃搅拌30分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯2L萃取，合并有机相，5L水洗，5L10%氯化钠洗，有机相减压浓缩得到3R-羟基-3苯基丙酸，ee＞99%，收率：46%。
其中，上述的ee值表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。ee值>99%表示光学纯度很高，拆分效果很好。收率为产品质量/原料质量*100%。由于原料是外消旋体，理论收率只有50%。收率高说明，可以拿到更多的产品。
本发明利用羧酸基团与S-苯乙胺或者R-苯乙胺反应成盐，利用该盐在有机溶剂中溶解度、析出速度的差别，实现了3位羟基的手性拆分。对拆分试剂进行了广泛的筛选，通过对反应过程的控制、反应参数优化、结晶工艺的选择，最终确定了能够应用于工业化的生产工艺。该方法能够应用于工业化生产，且具有操作简便，成本低的优势。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (4)

1.一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法，包括以下步骤：
（1）将1kg 3-羟基-3苯基丙酸(外消旋体), 5L乙酸乙酯加入反应瓶中,加入苯乙胺，回流反应1小时, 降温至0-10℃析晶1小时,过滤后的滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤；
（2）将步骤（1）最终所得产物加入反应瓶中，加入2N盐酸5L，乙酸乙酯5L；
（3）维持20-30℃搅拌30分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯2L萃取，合并有机相，5L水洗，5L10%氯化钠洗，有机相减压浓缩得到3-羟基-3苯基丙酸，ee＞99%，收率：43%。
2.如权利要求1所述的一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法，其特征在于：所述苯乙胺为S-苯乙胺或者R-苯乙胺。
3.如权利要求1所述的一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法，其特征在于：所述苯乙胺1.2当量。
4.如权利要求1所述的一种新的3-羟基-3苯基丙酸类化合物的化学拆分方法，其特征在于：所述3-羟基-3苯基丙酸为3S-羟基-3苯基丙酸或者3R-羟基-3苯基丙酸。
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