CN1325375A - 2－羟基丙酸类消旋物的拆分 - Google Patents

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Abstract

一种用于2－羟基丙酸类消旋物拆分的方法,该方法将外消旋酸与光学活性碱反应,随后分离开酸和碱的非对映体盐,该方法包括使用1－(4－氯苯基)乙胺作为光学活性碱。

Description

2-羟基丙酸类消旋物的拆分
本发明涉及2-羟基丙酸类消旋物的拆分方法，该方法是将外消旋酸与光学活性碱反应，随后分离开酸和碱的非对映体盐。
2-羟基丙酸是合成植物保护剂和药物的重要中间体。由于此类物质的作用通常仅仅归因于一种对映体，所以期望制备高光学纯度的这些活性组分。因此，合理的做法是安排合成使得外消旋中间体可以分离成它们的对映体以随后得到纯的对映体的最终产品。
WO96/11914描述了在2位被杂环取代的丙酸作为用于治疗心血管疾病的有效内皮素-受体对抗剂。用2-羟基丙酸作为中间体合成这些活性组分。
WO96/11914描述了在实验室规模采用L-脯氨酸甲酯(实施例10)和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺(实施例11)通过消旋物的拆分制备(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。在该方法中得到的产率为35％(基于消旋物)、光学纯度为99.8％。
然而，已经发现，当其描述的反应步骤按比例扩大时(从若干kg到100kg)，为了确保高光学纯度必须采取另外的操作步骤。(S)-2-羟基丙酸和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺的非对映体盐结晶困难，因此不易滤出，使得一部分母液与待分离开的对映体一起留在晶体中。只有当晶体与新加入的溶剂一起在釜中另外搅拌时，且当再次滤出的晶体已被多次洗涤后，才能得到所需的光学纯度。
因此，本发明的一个目的是提供消旋物拆分的方法，该方法没有上述缺点，易于在工业规模实施。
我们已经发现，通过下述用于2-羟基丙酸消旋物拆分的方法可以实现该目的，该方法是将外消旋酸与光学活性碱反应，随后分离开酸和碱的非对映体盐，该方法包括使用1-(4-氯苯基)乙胺作为光学活性碱。
2-羟基丙酸的制备对本领域技术人员是非常熟悉的，可见有机合成手册如描述于WO96/11914中。
本发明方法尤其适用于在3位被单取代或多取代的2-羟基丙酸，特别是在3位带1～2个芳基(优选苯基)的2-羟基丙酸的消旋物拆分。
本发明方法的一个特别优选的实施方案是2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和2-羟基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
实施本发明方法的方式通常为：将X摩尔外消旋2-羟基丙酸的溶液(必要时加热)与约0.5-0.6X摩尔的光学活性1-(4-氯苯基)乙胺混合，然后分离出形成的非对映体盐中的一种。
在一个优选的实施方案中，将待分离出的非对映体盐的晶种加至溶液中，使该溶液慢慢冷却，从而获得好的结晶。可以在加入所有的光学活性碱之后或更早一些(如果只有一部分，优选约一半的所需碱加入后)加入晶种。
如果希望得到2-羟基丙酸的另一个对映体，还可以随后从母液中将其分离出来。
用于消旋物分离的优选溶剂为醇和醚的混合物，特别是甲醇和甲基叔丁基醚(MTB)的混合物。醇，特别是异丙醇优选用于3-羟基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
本发明方法的优点在于它能够以很高的产率生产纯的对映体的2-羟基丙酸，并且能够扩大到工业规模而没有任何问题。2-羟基丙酸和1-(4-氯苯基)乙胺的非对映体盐的晶体在母液中的沉积出人意料地好，因此可以通过过滤分离出来而没有任何问题。不需要对晶体进行复杂的重复洗涤以得到所需的对映体纯度。这是与2-羟基丙酸和1-(4-硝基苯基)乙胺的非对映体盐相比的主要优点。因此，可以省去复杂的转移操作、搅拌步骤和重复洗涤步骤，从而降低了能耗和溶剂用量，并且显著提高了给定设备的时空产率。
下面的实施例描述了工业规模的本发明方法。实施例1通过消旋物拆分制备(S)-p-氯苯基乙胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐
将129.0kg(474摩尔)2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸于6501MTB和650l甲醇中的溶液加热到55℃，将该溶液保持在55℃，搅拌下加入37.0kg(237摩尔)(S)-p-氯苯基乙胺。加入一半量的胺后，放入(S)-p-氯苯基乙胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐作为晶种，开始结晶。当所有的胺都已加入时，在55℃再搅拌该混合物一小时，然后以10℃/小时的冷却速度冷却至3℃。
得到的悬浮体在单层过滤器上滤出并用冷却到3℃的300l MTB再次洗涤。将产物在氮气流下于过滤器上干燥(夹套加热至40℃)。
产率：73.9kg(172.7摩尔)，相当于理论产率的36.4％(基于消旋物)
HPLC:99.8％
手性HPLC:＞99.95％
实施例2
35.5kg(134.4摩尔)的2-羟基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸于155kg异丙醇中的溶液在75-80℃下加热2小时，加入13.75kg 1-(4-氯苯基)乙胺。加入晶种后，将该混合物再回流2小时并以5℃/小时的速度冷却至室温。得到的悬浮体通过单层过滤器吸滤而滤出，用12kg冷却的异丙醇洗两次。产物在过滤器中在氮气流下干燥(夹套加热到40℃)。
如果需要，从异丙醇中重结晶出该产品(异丙醇量[L]=相反的对映体(wrong enantiomer)的质量[kg]/0.027kg/L)。
产率：21.1kg(51.2摩尔)，纯度：99.2％相当于38％(基于消旋物)，ee=94％。

Claims (6)

1、一种用于2-羟基丙酸类消旋物拆分的方法，该方法使外消旋酸与光学活性碱反应，随后分离开酸和碱的非对映体盐，该方法包括使用1-(4-氯苯基)乙胺作为光学活性碱。
2、如权利要求1的方法，该方法用于2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
3、如权利要求1的方法，该方法用于2-羟基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
4、如权利要求1的方法，其中(S)-1-(4-氯苯基)乙胺用作光学活性碱。
5、如权利要求2的方法，其中，将甲醇和甲基叔丁基醚的混合物用作溶剂。
6、如权利要求3的方法，其中异丙醇用作溶剂。
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