CN115991655A - 一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品 - Google Patents

一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品，该方法用于制备满足质量研究的高纯度重酒石酸间羟胺对映异构体以及化学纯度和光学纯度均满足质量研究的关键中间体对映异构体，同时解决合成过程中操作复杂、收率低的问题。硝基乙烷和间羟基苯甲醛在催化剂的作用下进行不对称Henry反应、催化氢化反应后产物与D‑酒石酸形成盐并在低碳醇中析晶得到重酒石酸间羟胺对映异构体，然后经过Boc2O反应、乙酰化、脱Boc保护基、氧化、水解反应过程制得关键中间体对映异构体，本发明合成方法制得的高纯度重酒石酸间羟胺对映异构体和关键中间体对映异构体为重酒石酸间羟胺的质量研究提供了可靠保障。

Description

一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品
技术领域
本发明属于药物对照品合成技术领域，具体涉及一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品。
背景技术
重酒石酸间羟胺是一种α肾上腺素受体激动药，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。间羟胺分子结构中存在两个手性碳原子，故其存在(R,S)、(S,R)、(R,R)、(S,S)四种构型，其中(R,S)构型为药用有效构型，(S,R)构型为其对映异构体。
对于有手性中心的药物，光学异构体杂质的控制十分关键。药物杂质可能对药品安全性、有效性和质量产生影响，药品质量标准中对杂质控制力度的要求不断加大，杂质的分离分析是杂质控制的关键技术问题，要实现快速有效地对杂质进行定性进而定量，较高纯度的杂质对照品必不可少。由于光学异构体生理活性不同，生理活性的差异反映了药物与受体结合时对立体结构的要求较高，为了保证药物的安全性，多手性中心的药物中控制光学异构体的含量非常重要，因此，需要制备出满足质量研究需要的较高纯度的光学异构体对映异构体作为对照品。目前，重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法所使用的试剂复杂且操作繁琐，同时制备得到的化合物收率较低。
根据QBD理念，为了生产出光学纯度高的多手性中心药物，其中间体的对映异构体控制十分关键，制备出较高纯度的中间体对映异构体对照品用于定性定量研究十分必要。目前，可以直接通过不对称Henry反应得到的重酒石酸间羟胺关键中间体3-((1R,2S)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚的对映异构体，与此同时该方法制备得到光化学纯度较高的关键中间体对映异构体，尚不能满足质量研究需要。
发明内容
本发明的目的在于制备满足质量研究的高纯度重酒石酸间羟胺对映异构体以及化学纯度和光学纯度均满足质量研究的关键中间体对映异构体，并提供合成方法，解决合成过程中操作复杂、收率低的问题，提供了一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品。
第一方面，本发明提供了一种重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，具体采用如下技术方案：
一种重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，具体合成过程为硝基乙烷和间羟基苯甲醛在催化剂的作用下进行不对称Henry反应、催化氢化反应后产物与D-酒石酸形成盐并在低碳醇中析晶得到重酒石酸间羟胺对映异构体，不对称Henry反应中，DIPEA提供碱性环境，催化剂为一水合醋酸铜及配体，所述配体摩尔用量为间羟基苯甲醛的0.1-0.2倍，反应温度为(-55)-(-40)℃；
其中，所述配体可以选择(1R,4R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-胺、(1S,4R)-7,7-二甲基-2-((吡啶-2-基甲基)亚胺)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸中的一种。
采用上述技术方案的情况下，DIPEA提供碱性环境，催化剂选择一水合醋酸铜及配体，能够得到立体选择性较高的3-((1S,2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚，催化氢化反应后产物与D-酒石酸形成盐并在低碳醇中析晶得到重酒石酸间羟胺对映异构体，其化学纯度和光学纯度满足定性定量研究需要，为质量研究提供了可靠保障。
优选的，不对称Henry反应中，无水乙醇作为反应溶剂，不对称Henry反应完成后，加酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取，萃取液去除后加入二氯甲烷或三氯甲烷析出化合物I，即3-((1S,2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚；
催化氢化反应中，溶剂为甲醇，反应温度为30-40℃，氢气压力为1.5-2.5atm，钯炭添加量为化合物I质量的5-15％；催化氢化反应完成后，滤除钯炭，加入D-酒石酸的甲醇溶液，析出重酒石酸间羟胺对映异构体化合物II，即3-((1S,2R)-1-羟基-2-氨基丙基)苯酚·D-酒石酸盐。
采用上述技术方案的情况下，无水乙醇作为反应溶剂，控制反应条件，在催化剂的作用下，间羟基苯甲醛与硝基乙烷发生不对称Henry反应，得到立体选择性高的化合物I；催化氢化反应中，溶剂为甲醇，在钯碳的催化作用下还原化合物I中的硝基，加入D-酒石酸，析出化学纯度和光学纯度均较高的重酒石酸间羟胺对映异构体。
第二方面，本发明提供一种重酒石酸间羟胺对映异构体，采用如下技术方案：
一种重酒石酸间羟胺对映异构体由上述任一所述重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法制得。
采用上述技术方案的情况下，重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法均通过本申请的合成方法制得，化学纯度以及光学纯度优异的重酒石酸间羟胺对映异构体在后续制备关键中间体对映异构体提供了重要保障，同时，该重酒石酸间羟胺对映异构体可作为满足质量需求的对照品。
第三方面，本发明提供了一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，采用如下技术方案：
一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，包括如下步骤：
步骤1)，Boc2O反应：采用上述任一所述的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法制得的化合物II盐解后，与Boc2O反应保护氨基得到化合物III，即3-((1S,2R)-1-羟基-2-叔丁氧羰基氨基丙基)苯酚；
步骤2)，乙酰化反应：化合物III乙酰化得到化合物IV，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙基)乙酸苯酯；
步骤3)，脱Boc保护基反应：化合物IV脱Boc保护基得到化合物V，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-氨基丙基)乙酸苯酯；
步骤4)，氧化反应：在氧化剂的作用下氧化化合物V，洗脱液柱层析得到化合物VI，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-硝基丙基)乙酸苯酯；
步骤5)，水解反应：化合物VI水解后得到化合物VII，即重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体3-((1S,2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚。
采用上述技术方案的情况下，在本发明合成的重酒石酸间羟胺对映异构体的基础上，通过Boc2O反应、乙酰化反应、脱BOC保护基反应、氧化反应、水解反应过程，可合成的得到化学纯度和光学纯度优异的重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体。
优选的，所述Boc2O反应中，反应溶剂为THF，缚酸剂为三乙胺，化合物II与Boc2O的摩尔比为1.0:(1.1-1.2)，反应温度为40-50℃，反应完成后，减压蒸发，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后得到化合物III，即3-((1S,2R)-1-羟基-2-叔丁氧羰基氨基丙基)苯酚。
采用上述技术方案的情况下，反应溶剂为THF，在缚酸剂存在的环境下，Boc2O试剂与氨基反应，形成—NHBoc保护基团，防止在后续的进一步合成路线中被乙酰化；反应完成后采用乙酸乙酯萃取得到化合物III。
优选的，所述乙酰化反应中，乙酰化试剂为乙酰氯，缚酸剂为三乙胺，反应溶剂为二氯甲烷，化合物II、乙酰氯、三乙胺的摩尔比为1：(2-3)：5，反应完成后，加入水洗涤有机相，有机相蒸干后得到化合物IV，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙基)乙酸苯酯。
采用上述技术方案的情况下，反应溶剂为二氯甲烷，在缚酸剂存在的环境中，乙酰氯与羟基作用形成—OAc基团，防止在后续的合成路线中被氧化，有机相蒸干后得到化合物IV。
优选的，所述脱Boc保护基反应中，溶剂为二氯甲烷，脱Boc保护基试剂为三氟乙酸，化合物IV与三氟乙酸的摩尔比为1：(10-15)，反应完成后，减压蒸干，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相干燥即得化合物V，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-氨基丙基)乙酸苯酯溶液。
采用上述技术方案的情况下，反应溶剂为二氯甲烷，三氟乙酸与—NHBoc作用还原为氨基，有机相蒸干后得到化合物V。
优选的，所述氧化反应中，氧化剂为二甲基过氧化酮，化合物V与氧化剂的摩尔比为1：(4-6)，反应完成后，亚硫酸氢钠溶液洗涤，有机相蒸干后使用乙酸乙酯:正己烷为1:5的洗脱液柱层析得到化合物VI，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-硝基丙基)乙酸苯酯。
采用上述技术方案的情况下，氧化剂采用二甲基过氧化酮，将脱Boc保护基得到的氨基进行氧化得到硝基，在柱层析用洗脱液层析得到化合物VI。
优选的，所述水解反应中，水解试剂为稀硫酸，稀硫酸的质量分数为10-15wt％，水解完成后，乙酸乙酯萃取，减压蒸发有机相后加入二氯甲烷或三氯甲烷精制得到化合物VII，即重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体3-((1S,2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚。
采用上述技术方案的情况下，化合物VI经过稀硫酸水解之后，原—OAc基团还原为羟基，乙酸乙酯萃取后，蒸干萃取剂，在二氯甲烷或三氯甲烷中精制的化合物VII。
第四方面，本发明提供了一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体，采用如下技术方案：
一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体由上述任一项所述重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法制得。
采用上述技术方案的情况下，在合成化学纯度和光学纯度优异的重酒石酸间羟胺对映异构体的基础上，经过上述反应过程得到的关键中间体对映异构体为定性定量分析、制定满足工艺要求的合理的中间体对映异构体限度以保证成品的质量研究提供满足符合要求的对照品。
附图说明
图1为重酒石酸间羟胺对映异构体合成路线示意图；
图2为重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体合成路线示意图；
图3为实施例1中化合物I的HPLC光学纯度色图谱；
图4为实施例1中重酒石酸间羟胺对映异构体化合物II的HPLC化学纯度色图谱；
图5为实施例1中重酒石酸间羟胺对映异构体化合物II的HPLC光学纯度色图谱；
图6为实施例3中化合物I的HPLC光学纯度色图谱；
图7为实施例4中重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体化合物VII的HPLC化学纯度色图谱；
图8为实施例4中重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体化合物VII的HPLC光学纯度色图谱。
具体实施方式
以下实施例对本申请作进一步详细说明，予以特别说明的是：以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，以下实施例中所用原料除特殊说明外均可来源于普通市售。
实施例1
化合物I的制备：
反应瓶中依次加入100ml无水乙醇、4.0g一水合醋酸铜、6g配体(1S,4R)-7,7-二甲基-2-((吡啶-2-基甲基)亚胺)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸和12.2g间羟基苯甲醛，降温至-55℃；向反应液依次滴加30g硝基乙烷、25gDIPEA。搅拌反应24h，向反应液中加入150mL乙酸乙酯萃取，用1mol/L HCl调节pH值至4，无水硫酸钠干燥后过滤，滤出液减压蒸发去除乙酸乙酯；剩余残余物加入60mL三氯甲烷于-10℃搅拌析出晶体，抽滤，滤饼真空干燥，得到化合物I，摩尔收率为78.1％，(2.45:1)dr，77.8％ee。
化合物II的制备：
氢化反应釜中加入100ml无水甲醇、15g化合物I、2.25g钯炭，控制温度为40℃，氢气压力2.5Mpa，搅拌反应8h；反应完成后过滤；滤液中加入溶有12gD-酒石酸的甲醇溶液，成盐充分，在温度30℃的条件下搅拌1h，随后降温至10℃搅拌5h；抽滤，滤饼干燥后得重酒石酸间羟胺对映异构体化合物II，纯度99.73％，100％ee，摩尔收率：42.7％。
实施例2
化合物I的制备：
反应瓶中依次加入100ml无水乙醇、4.0g一水合醋酸铜、4.5g配体(1S,4R)-7,7-二甲基-2-((吡啶-2-基甲基)亚胺)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸和12.2g间羟基苯甲醛，降温至-50℃；向反应液依次滴加30g硝基乙烷、25gDIPEA。搅拌反应24h，向反应液中加入150mL乙酸乙酯萃取，用1mol/L HCl调节pH值至3.5，无水硫酸钠干燥后过滤，滤出液减压蒸发去除乙酸乙酯；剩余残余物加入60mL三氯甲烷于-10℃搅拌析出晶体，抽滤，滤饼真空干燥，得到化合物I，摩尔收率为71.5％，(2.18:1)dr，71.4％ee。
化合物II的制备：
氢化反应釜中加入100ml无水甲醇、15g化合物I、1.5g钯炭，控制温度为35℃，氢气压力2.0Mpa，搅拌反应8h；反应完成后过滤；滤液中加入溶有12gD-酒石酸的甲醇溶液，成盐充分，在温度25℃的条件下搅拌1h，随后降温至5℃搅拌5h；抽滤，滤饼干燥后得重酒石酸间羟胺对映异构体化合物II，纯度99.1％，99.4％ee，摩尔收率：40.2％。
实施例3
化合物I的制备：
反应瓶中依次加入100ml无水乙醇、4.0g一水合醋酸铜、2.5g配体(1R,4R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-胺和12.2g间羟基苯甲醛，降温至-40℃；向反应液依次滴加50g硝基乙烷、25gDIPEA。搅拌反应24h，向反应液中加入150mL乙酸乙酯萃取，用1mol/L HCl调节pH值至3，无水硫酸钠干燥后过滤，滤出液减压蒸发去除乙酸乙酯；剩余残余物加入60mL二氯甲烷于-20℃搅拌析出晶体，抽滤，滤饼真空干燥，得到化合物I，摩尔收率为76.6％，(2.98:1)dr，97.3％ee。
化合物II的制备：
氢化反应釜中加入100ml无水甲醇、15g化合物I、0.75g钯炭，控制温度为30℃，氢气压力1.5Mpa，搅拌反应8h；反应完成后过滤；滤液中加入溶有17gD-酒石酸的甲醇溶液，成盐充分，在温度20℃的条件下搅拌1h，随后降温至0℃搅拌5h；抽滤，滤饼干燥后得重酒石酸间羟胺对映异构体化合物II，摩尔收率：44.8％。
实施例4
需要说明的是，实施例4中化合物II为实施例1中的终产物重酒石酸间羟胺对映异构体。
化合物III的制备：
将6.35g化合物II加入50ml THF中，加入10.1g三乙胺，冰水浴下滴加溶有5.2gBoc2O的THF溶液，去除冰水浴搅拌反应10h，然后升温至50℃搅拌反应2h，反应完成后减压蒸干，加入100ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液，萃取分液后干燥，有机相减压蒸干即得化合物III，无需精制，直接投入下一步反应。
化合物IV的制备：
向化合物III的制备步骤中获得的化合物III中加入50ml二氯甲烷和10g三乙胺，冰水浴中滴入4.8g乙酰氯，搅拌反应5h，水洗，干燥后减压蒸干即得化合物IV，无需精制，投入下一步反应。
化合物V的制备：
向化合物IV的制备步骤中获得的化合物IV中加入80ml二氯甲烷，然后缓慢加入22.3ml三氟乙酸搅拌反应2h，反应完成后减压蒸干，向残余物中加入80ml二氯甲烷和20ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相洗涤、干燥、过滤后得化合物V的二氯甲烷溶液。
化合物VI的制备：
向化合物V的制备步骤中获得的化合物V的二氯甲烷溶液中加入9.0g二甲基过氧化酮，室温搅拌反应完成后，10wt％亚硫酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，以乙酸乙酯:正己烷体积比为1:5的洗脱剂柱层析得到1.2g化合物VI。
化合物VII的制备：
2.0g化合物VI加入20ml 15wt％稀硫酸中，搅拌反应10h，加入40ml乙酸乙酯萃取，萃取液蒸干后再加入10ml二氯甲烷溶解，降温至-10℃搅拌析出晶体，得到化合物VII，即重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体3-((1S，2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚，纯度99.88％，(44.5:1)dr，100％ee。
实施例5
需要说明的是，实施例5中化合物II为实施例2中的终产物重酒石酸间羟胺对映异构体。
化合物III的制备：
将6.35g化合物II加入50ml THF中，加入10.1g三乙胺，冰水浴下滴加溶有5gBoc2O的THF溶液，去除冰水浴搅拌反应10h，然后升温至45℃搅拌反应2h，反应完成后减压蒸干，加入100ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液，萃取分液后干燥，有机相减压蒸干即得化合物III，无需精制，直接投入下一步反应。
化合物IV的制备：
向化合物III的制备步骤中获得的化合物III中加入50ml二氯甲烷和10g三乙胺，冰水浴中滴入4g乙酰氯，搅拌反应5h，水洗，干燥后减压蒸干即得化合物IV，无需精制，投入下一步反应。
化合物V的制备：
向化合物IV的制备步骤中获得的化合物IV中加入80ml二氯甲烷，然后缓慢加入18.7ml三氟乙酸搅拌反应2h，反应完成后减压蒸干，向残余物中加入80ml二氯甲烷和20ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相洗涤、干燥、过滤后得化合物V的二氯甲烷溶液。
化合物VI的制备：
向化合物V的制备步骤中获得的化合物V的二氯甲烷溶液中加入7.5g二甲基过氧化酮，室温搅拌反应完成后，10wt％亚硫酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，以乙酸乙酯:正己烷体积比为1:5的洗脱剂柱层析得到1.2g化合物VI。
化合物VII的制备：
2.0g化合物VI加入20ml 15wt％稀硫酸中，搅拌反应10h，加入40ml乙酸乙酯萃取，萃取液蒸干后再加入10ml二氯甲烷溶解，降温至-10℃搅拌析出晶体，得到化合物VII，即重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体3-((1S，2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚，纯度99.16％，(43.9:1)dr,100％ee。
实施例6
需要说明的是，实施例6中化合物II为实施例3中的终产物重酒石酸间羟胺对映异构体。
化合物III的制备：
将6.35g化合物II加入50mlTHF中，加入10.1g三乙胺，冰水浴下滴加溶有4.8gBoc2O的THF溶液，去除冰水浴搅拌反应10h，然后升温至40℃搅拌反应2h，反应完成后减压蒸干，加入100ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液，萃取分液后干燥，有机相减压蒸干即得化合物III，无需精制，直接投入下一步反应。
化合物IV的制备：
向化合物III的制备步骤中获得的化合物III中加入50ml二氯甲烷和10g三乙胺，冰水浴中滴入3.2g乙酰氯，搅拌反应5h，水洗，干燥后减压蒸干即得化合物IV，无需精制，投入下一步反应。
化合物V的制备：
向化合物IV的制备步骤中获得的化合物IV中加入80ml二氯甲烷，然后缓慢加入15ml三氟乙酸搅拌反应2h，反应完成后减压蒸干，向残余物中加入80ml二氯甲烷和20ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相洗涤、干燥、过滤后得化合物V的二氯甲烷溶液。
化合物VI的制备：
向化合物V的制备步骤中获得的化合物V的50ml二氯甲烷溶液中加入6.0g二甲基过氧化酮，室温搅拌反应完成后，10wt％亚硫酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，以乙酸乙酯:正己烷体积比为1:5的洗脱剂柱层析得到1.2g化合物VI。
化合物VII的制备：
1.0g化合物VI加入10ml 10wt％稀硫酸中，搅拌反应10h，加入20ml乙酸乙酯萃取，萃取液蒸干后再加入10ml二氯甲烷溶解，降温至-10℃搅拌析出晶体，得到化合物VII，即重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体3-((1S,2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚，纯度99.57％，(44.5:1)dr,100％ee。
本具体实施例仅对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，具体合成过程为硝基乙烷和间羟基苯甲醛在催化剂的作用下进行不对称Henry反应、催化氢化反应后产物与D-酒石酸形成盐并在低碳醇中析晶得到重酒石酸间羟胺对映异构体，其特征在于：不对称Henry反应中，DIPEA提供碱性环境，催化剂为一水合醋酸铜及配体，所述配体摩尔用量为间羟基苯甲醛的0.1-0.2倍，反应温度为(-55)-(-40)℃；
其中，所述配体可以选择(1R,4R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-胺、(1S,4R)-7,7-二甲基-2-((吡啶-2-基甲基)亚胺)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，其特征在于：不对称Henry反应中，无水乙醇作为反应溶剂，不对称Henry反应完成后，加酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取，萃取液去除后加入二氯甲烷或三氯甲烷析出化合物I，即3-((1S,2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚；
催化氢化反应中，溶剂为甲醇，反应温度为30-40℃，氢气压力为1.5-2.5atm，钯炭添加量为化合物I质量的5-15％；催化氢化反应完成后，滤除钯炭，加入D-酒石酸的甲醇溶液，析出重酒石酸间羟胺对映异构体化合物II，即3-((1S,2R)-1-羟基-2-氨基丙基)苯酚·D-酒石酸盐。
3.一种重酒石酸间羟胺对映异构体，其特征在于，采用权利要求1-2任一所述的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法制得。
4.一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)，Boc2O反应：采用上述权利要求1-2任一所述的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法制得的化合物II盐解后，与Boc2O反应保护氨基得到化合物III，即3-((1S,2R)-1-羟基-2-叔丁氧羰基氨基丙基)苯酚；
步骤2)，乙酰化反应：化合物III乙酰化得到化合物IV，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙基)乙酸苯酯；
步骤3)，脱Boc保护基反应：化合物IV脱Boc保护基得到化合物V，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-氨基丙基)乙酸苯酯；
步骤4)，氧化反应：在氧化剂的作用下氧化化合物V，洗脱液柱层析得到化合物VI，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-硝基丙基)乙酸苯酯；
步骤5)，水解反应：化合物VI水解后得到化合物VII，即重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体3-((1S,2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚。
5.根据权利要求4所述的一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，其特征在于，所述Boc2O反应中，反应溶剂为THF，缚酸剂为三乙胺，化合物II与Boc2O的摩尔比为1.0:(1.1-1.2)，反应温度为40-50℃，反应完成后，减压蒸发，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相蒸干后得到化合物III，即3-((1S,2R)-1-羟基-2-叔丁氧羰基氨基丙基)苯酚。
6.根据权利要求4所述的一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，其特征在于，所述乙酰化反应中，乙酰化试剂为乙酰氯，缚酸剂为三乙胺，反应溶剂为二氯甲烷，化合物II、乙酰氯、三乙胺的摩尔比为1：(2-3)：5，反应完成后，加入水洗涤有机相，有机相蒸干后得到化合物IV，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙基)乙酸苯酯。
7.根据权利要求4所述的一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，其特征在于，所述脱Boc保护基反应中，溶剂为二氯甲烷，脱Boc保护基试剂为三氟乙酸，化合物IV与三氟乙酸的摩尔比为1：(10-15)，反应完成后，减压蒸干，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相干燥即得化合物V，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-氨基丙基)乙酸苯酯溶液。
8.根据权利要求4所述的一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，其特征在于，所述氧化反应中，氧化剂为二甲基过氧化酮，化合物V与氧化剂的摩尔比为1：(4-6)，反应完成后，亚硫酸氢钠溶液洗涤，有机相蒸干后使用乙酸乙酯:正己烷为1:5的洗脱液柱层析得到化合物VI，即3-((1S,2R)-1-乙酰氧基-2-硝基丙基)乙酸苯酯。
9.根据权利要求4所述的一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，其特征在于，所述水解反应中，水解试剂为稀硫酸，稀硫酸的质量分数为10-15wt％，水解完成后，乙酸乙酯萃取，减压蒸发有机相后加入二氯甲烷或三氯甲烷精制得到化合物VII，即重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体3-((1S,2R)-1-羟基-2-硝基丙基)苯酚。
10.一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体，其特征在于，采用权利要求4-9任一所述的重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法制得。
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