CN110437083A - 重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法 - Google Patents

重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110437083A
CN110437083A CN201910818024.0A CN201910818024A CN110437083A CN 110437083 A CN110437083 A CN 110437083A CN 201910818024 A CN201910818024 A CN 201910818024A CN 110437083 A CN110437083 A CN 110437083A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenol
propyl
hydroxyl
aramine
enantiomter
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910818024.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110437083B (zh
Inventor
胡国宜
胡锦平
王仁冬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHANGZHOU SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
CHANGZHOU SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHANGZHOU SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical CHANGZHOU SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201910818024.0A priority Critical patent/CN110437083B/zh
Publication of CN110437083A publication Critical patent/CN110437083A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110437083B publication Critical patent/CN110437083B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，具有以下步骤：①由硝基乙烷与间羟基苯甲醛经加成反应得到3‑(1‑羟基‑2‑硝基‑丙基)‑苯酚消旋体；②纯化得到3‑(1S‑羟基‑2‑硝基‑丙基)‑苯酚；③催化氢化得到3‑(1S‑羟基‑2‑氨基‑丙基)‑苯酚；④D‑酒石酸拆分得到3‑(1S‑羟基‑2R‑氨基‑丙基)‑苯酚·D‑酒石酸盐。本发明的方法通过步骤②的纯化能够得到化学纯度较高的3‑(1S‑羟基‑2‑硝基‑丙基)‑苯酚，再采用D‑酒石酸拆分即可得到化学纯度和光学纯度均较高的重酒石酸间羟胺对映异构体，解决了本领域的一项空白，为研究重酒石酸间羟胺提供了有效的帮助。

Description

重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法
技术领域
本发明属于药物对照品制备技术领域，具体涉及一种重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法。
背景技术
重酒石酸间羟胺（Metaraminol Bitartrate）为间羟胺的重酒石酸盐，是美国Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要作用与α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。
由于间羟胺存在两个手性碳原子，从而使其存在（R，S）、（S，R）、（R，R）、（S，S）四种构型，其中（R，S）为有效构型，（S，R）为其对映异构体，（R，R）和（S，S）为其非对映异构体。
为了药品安全性，尤其是多手性中心的药物中控制对映异构体的含量非常重要，必须制备出对映异构体作为对照品。
中国专利文献CN103739504A和CN106748818A均公开了重酒石酸间羟胺（也即R，S构型）的合成方法，但是，尚未发现单独制备重酒石酸间羟胺对映异构体（也即S，R构型）的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种化学纯度和光学纯度均较高的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，具有以下步骤：
①由硝基乙烷与间羟基苯甲醛经加成反应得到3-(1-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚消旋体；
②将步骤①得到的3-(1-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚消旋体经纯化得到3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚；
③将步骤②得到的3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚经催化氢化得到3-(1S-羟基-2-氨基-丙基)-苯酚；
④将步骤③得到的3-(1S-羟基-2-氨基-丙基)-苯酚用D-酒石酸拆分得到3-(1S-羟基-2R-氨基-丙基)-苯酚·D-酒石酸盐（也即重酒石酸间羟胺对映异构体）。
具体路线如下：
。
上述步骤①中所述间羟基苯甲醛与所述硝基乙烷的摩尔比为1∶1.5～1∶10。
上述步骤①的加成反应是在无机碱的存在下进行的；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯，优先为碳酸钠；所述无机碱的摩尔用量为所述间羟基苯甲醛的1%～10%。
上述步骤①的加成反应温度为0～10℃。
上述步骤②的纯化具体如下：先采用冰醋酸调节步骤①反应后的体系pH值为6～7；然后用亚硫酸氢钠除去未反应的间羟基苯甲醛；接着用氯化钠进行两次盐析；再用无水硫酸镁进行干燥；再接着用正己烷除去过量的硝基乙烷；最后用二氯甲烷进行重结晶得到3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚。
上述步骤②中所述亚硫酸氢钠的摩尔用量为上述步骤①中所述间羟基苯甲醛的10%～30%。
上述步骤②中所述正己烷的摩尔用量为上述步骤①中所述硝基乙烷的2～5倍。
上述步骤③的催化氢化和上述步骤④的拆分均为本领域常规的催化氢化和拆分方法。
本发明具有的积极效果：本发明的方法通过步骤②的纯化能够得到化学纯度较高的3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚，再采用D-酒石酸拆分即可得到化学纯度和光学纯度均较高的重酒石酸间羟胺对映异构体，解决了本领域的一项空白，为研究重酒石酸间羟胺提供了有效的帮助。
附图说明
图1为实施例1的步骤②纯化得到的3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚的HPLC化学纯度色图谱。
图2为实施例1制得的重酒石酸间羟胺对映异构体的HPLC化学纯度色图谱。
图3为实施例1制得的重酒石酸间羟胺对映异构体的HPLC光学纯度色图谱。
图4为试验例培养的重酒石酸间羟胺对映异构体的单晶晶体结构椭球图（30%ORTEP）。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法具有以下步骤：
①向250mL三口瓶中加入纯化水103.50g、硝基乙烷 15.92g以及碳酸钠0.56g，搅拌下控温25±2℃加入间羟基苯甲醛 12.96g，加完先在该温度下保温搅拌4h，然后降温至0～5℃，再保温搅拌反应4h，得到3-(1-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚消旋体，取样中控反应结束。
②反应结束后，控温0～10℃滴加冰醋酸0.64g，滴完搅拌10min，测得反应体系的pH值为6～7；然后加入乙酸乙酯58.45g和亚硫酸氢钠2.24g，加完控温20～25℃搅拌30min，以除去未反应的间羟基苯甲醛；停止搅拌，静置30min后分层，水层排入废水，向有机层中加入氯化钠溶液（氯化钠12.96g和水25.92g），加完控温20～25℃搅拌10min进行第一次盐析，停止搅拌，静置30min后分层，水层排入废水，向有机层中加入氯化钠溶液（氯化钠6.48g和水12.96g），加完控温20～25℃搅拌10min进行第二次盐析；停止搅拌，静置10min后分层，水层排入废水，向有机层中加入6.48g无水硫酸镁进行干燥，搅拌30min，停止搅拌，取样中控（水分≤2.0%）；抽滤，滤液旋干，加入正己烷51.20g，搅拌2h，抽滤，滤饼在30～40℃真空干燥4h，中控（快干≤1.0%），得到粗品；向三口瓶中，加入乙酸乙酯11.68g，再加入上述粗品，搅拌，加热至回流，目视溶解后降温至55～60℃，降低搅拌速度，恒压滴液漏斗缓慢滴加二氯甲烷85.76g，滴完降温至10～15℃，保温搅拌9h，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼用冷二氯甲烷（5mL×2）洗涤，在30～40℃真空干燥4h，得到7.23g类白色固体3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚，HPLC化学纯度为94.53%（参见图1）。
③向三口瓶中加入7.00g步骤②制得的3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚，再加入无水乙醇28.00g，搅拌溶清，转移至100mL高压釜中，控温0～5℃，将高压釜用氮气置换，加入10wt%钯碳催化剂0.70g和无水乙醇0.85g的混合溶液，经氢气置换后，控制氢压1.8±0.1MPa，搅拌反应12h后升温至40～45℃，在该氢压下继续反应8h，得到3-(1S-羟基-2-氨基-丙基)-苯酚。
④反应结束后，抽滤，滤液转移至100mL三口瓶中，加入D-酒石酸5.32g和活性炭0.70g，加热至回流75～85℃，保温反应1h，然后降温至25～30℃，保温搅拌析晶3h，再降温至15～20℃，保温搅拌3.5h，抽滤，滤饼用15～20℃的无水乙醇（3mL×2）洗涤，50～55℃真空干燥8h，得到5.98g白色结晶性粉末3-(1S-羟基-2R-氨基-丙基)-苯酚·D-酒石酸盐（也即重酒石酸间羟胺对映异构体），HPLC化学纯度为100%（参见图2），HPLC光学纯度为100%（参见图3）。
（试验例）
本试验例为实施例1制得的重酒石酸间羟胺对映异构体的单晶培养。
向10mL试管中加入实施例1制得的重酒石酸间羟胺对映异构体0.20g，缓慢滴加水/甲醇（1/10）溶液，直至有少量固体未溶解，过滤，母液转移至结晶瓶中，静置，室温条件下培养单晶，未成功。
向10mL试管中加入实施例1制得的重酒石酸间羟胺对映异构体0.20g，缓慢滴加水/甲醇（1/20）溶液，直至有少量固体未溶解，过滤，母液转移至结晶瓶中，静置，室温条件下培养单晶，未成功。
向10mL试管中加入实施例1制得的重酒石酸间羟胺对映异构体0.20g，缓慢滴加水/甲醇（1/30）溶液，直至有少量固体未溶解，过滤，母液转移至结晶瓶中，静置，室温条件下培养单晶，成功，得到的单晶晶体结构椭球图见图4。

Claims (5)

1.一种重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，具有以下步骤：
①由硝基乙烷与间羟基苯甲醛经加成反应得到3-(1-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚消旋体；
②将步骤①得到的3-(1-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚消旋体经纯化得到3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚；
③将步骤②得到的3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚经催化氢化得到3-(1S-羟基-2-氨基-丙基)-苯酚；
④将步骤③得到的3-(1S-羟基-2-氨基-丙基)-苯酚用D-酒石酸拆分得到重酒石酸间羟胺对映异构体。
2.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，其特征在于：上述步骤②的纯化具体如下：先采用冰醋酸调节步骤①反应后的体系pH值为6～7；然后用亚硫酸氢钠除去未反应的间羟基苯甲醛；接着用氯化钠进行两次盐析；再用无水硫酸镁进行干燥；再接着用正己烷除去过量的硝基乙烷；最后用二氯甲烷进行重结晶得到3-(1S-羟基-2-硝基-丙基)-苯酚。
3.根据权利要求2所述的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，其特征在于：上述步骤②中所述亚硫酸氢钠的摩尔用量为上述步骤①中所述间羟基苯甲醛的10%～30%。
4.根据权利要求2所述的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，其特征在于：上述步骤②中所述正己烷的摩尔用量为上述步骤①中所述硝基乙烷的2～5倍。
5.根据权利要求1至4之一所述的重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法，其特征在于：上述步骤①的加成反应是在无机碱的存在下进行的；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯；所述无机碱的摩尔用量为所述间羟基苯甲醛的1%～10%。
CN201910818024.0A 2019-08-30 2019-08-30 重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法 Active CN110437083B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910818024.0A CN110437083B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910818024.0A CN110437083B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110437083A true CN110437083A (zh) 2019-11-12
CN110437083B CN110437083B (zh) 2022-03-22

Family

ID=68438648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910818024.0A Active CN110437083B (zh) 2019-08-30 2019-08-30 重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110437083B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115991655A (zh) * 2022-12-27 2023-04-21 新领先(重庆)医药科技有限公司 一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB396951A (en) * 1931-09-19 1933-08-17 Ig Farbenindustrie Ag Manufacture of optically active 1-monohydroxy-phenyl-2-aminopropanols(1)
US5962737A (en) * 1997-01-08 1999-10-05 West; Daniel David 2-amino-1-phenylpropanols, stereospecific synthesis thereof, and method of optically resolving the same
CN103739504A (zh) * 2013-12-31 2014-04-23 广州普星药业有限公司 一种重酒石酸间羟胺的合成方法
CN106748818A (zh) * 2016-12-29 2017-05-31 常州市阳光药业有限公司 重酒石酸间羟胺的合成方法
US20170210696A1 (en) * 2016-01-26 2017-07-27 Laboratori Alchemia S.R.L. Process for the Preparation of Metaraminol

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB396951A (en) * 1931-09-19 1933-08-17 Ig Farbenindustrie Ag Manufacture of optically active 1-monohydroxy-phenyl-2-aminopropanols(1)
US5962737A (en) * 1997-01-08 1999-10-05 West; Daniel David 2-amino-1-phenylpropanols, stereospecific synthesis thereof, and method of optically resolving the same
CN103739504A (zh) * 2013-12-31 2014-04-23 广州普星药业有限公司 一种重酒石酸间羟胺的合成方法
US20170210696A1 (en) * 2016-01-26 2017-07-27 Laboratori Alchemia S.R.L. Process for the Preparation of Metaraminol
CN106748818A (zh) * 2016-12-29 2017-05-31 常州市阳光药业有限公司 重酒石酸间羟胺的合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115991655A (zh) * 2022-12-27 2023-04-21 新领先(重庆)医药科技有限公司 一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品

Also Published As

Publication number Publication date
CN110437083B (zh) 2022-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1243541C (zh) 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN108658858A (zh) 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法
CN111511722B (zh) 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物
CN102827042B (zh) 氟苯尼考的手性合成方法
CN102558161B (zh) 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺
CN108467355A (zh) (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN106336396A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN103396406B (zh) 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN110437083A (zh) 重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法
CN105859686B (zh) 一种达比加群酯游离碱的精制方法
CN109575017A (zh) 一种盐酸奥普力农化合物的制备方法
CN106674079A (zh) 一种帕比司他的合成方法
CN103923168A (zh) 一种阿加曲班一水合物的制备方法
CN103012300A (zh) 一种制备缬沙坦的新方法
CN108341788A (zh) 一种枸橼酸莫沙必利中间体及用途
CN102846609B (zh) 抗高血压药物伊拉地平的合成及其制剂
CN108586493A (zh) 一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法
CN1226295C (zh) 枸橼酸莫沙必利的制备方法
CN106916147A (zh) 化合物及其制备方法和用途
CN106674080A (zh) 一种帕比司他的合成方法
CN108997209A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN102344392B (zh) 一种蛋白脱乙酰酶抑制剂伏立诺他的精制方法
CN108129414B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法
CN106748816A (zh) 一种度鲁特韦关键中间体(r)‑3‑氨基丁醇的合成方法
CN103965171A (zh) 一种阿利沙坦酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant