CN106674079A - 一种帕比司他的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕比司他合成方法，包括2-甲基色胺或其盐酸盐的合成步骤：以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯或溴乙酰溴反应，经与邻苯二甲酰亚胺钾反应，后得到2-甲基色胺。本发明的技术方案，避免了毒性原料对帕比司他产品安全性的影响，同时，提供了适于工业化生产的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种帕比司他合成方法。
背景技术
帕比司他，化学名称为N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，化学结构为
帕比司他是一种异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，用于多发性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治疗，2015年2月在美国批准上市。
诺华公司在专利国际申请WO02/22577A2中公开了帕比司他化合物及其制备方法，该制备方法采用2-甲基-3-吲哚-草酰胺为原料，经LiAlH4还原得到2-甲基色胺，经与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他。该制备方法条件苛刻、杂质多不适于工业化生产。
刘倩等(《中国医药工业杂志》，2011，42(10)，p725-727)公开了一种帕比司他的合成方法，采用苯肼与5-氯-2-戊酮、分子内成环及重排反应得到2-甲基色胺，然后与由溴化的(E)-4-甲基肉桂酸甲酯反应，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐，再与羟胺反应得到帕比司他，反应路线如下：
该反应采用了毒性大的原料，从而影响最终产物的安全性。
诺华公司在专利国际申请WO2007/146718A2中公开了帕比司他的合成方法，该方法采用苯肼为原料，经与5-氯-2-戊酮反应得到2-甲基色胺，与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他。该合成方法同样也存在原料毒性等问题。
发明内容
本发明人研发了一种帕比司他的合成方法，克服了现有技术中存在的上述不足。
本发明的目的是提供一种帕比司他的合成方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：
(1)以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与 HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；
或者
(2’)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3’)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明的进一步地包括2-甲基色胺或其盐酸盐与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；
(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：
(1)以2-甲基吲哚为原料，与溴乙酰溴反应，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐
或者
(2’)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3’)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明的进一步地包括2-甲基色胺或其盐酸盐与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；
(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。
在本发明的实施方案中，本发明的进一步地包括(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺)与DL-乳酸反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸盐即帕比司他DL-乳酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(1)以2-甲基吲哚为原料，极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为乙腈)为溶剂，并且在2，6-二甲基吡啶存在下，控温25-35℃，滴加氯乙酰氯或溴乙酰溴，反应完成后，滴加水并充分搅拌，过滤得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步 骤(2)，以极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为二甲基甲酰胺)为溶剂，2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾在加热(优选为80-90℃)条件下反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(3)为2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在乙醇中与25重量％-30重量％甲胺水溶液反应，反应温度为80-90℃，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(4)为2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与三乙基硅烷、乙腈混合搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，经反应得到2-甲基色胺；或滴加30重量％乙醇氯化氢，析出固体，得到2-甲基色胺盐酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(2’)为2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与三乙基硅烷、乙腈混合搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，经反应得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(3’)为：以极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为二甲基甲酰胺)为溶剂，3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾在加热(优选为80-90℃)条件下反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(4’)为2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在乙醇中 与80重量％水合肼反应，25-35℃搅拌，经TLC检测，至原料基本完全为止，反应液抽滤去固体，用乙醇淋洗，滤液浓缩，得到油状物即2-甲基色胺；或滴加30重量％乙醇氯化氢，析出固体，得到2-甲基色胺盐酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，2-甲基色胺与(E)-3(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯在甲醇中，或2-甲基色胺盐酸盐在有机碱如三乙胺或无机碱存在下与(E)-3(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯在甲醇中，25-35℃搅拌反应形成亚胺，再逐批次投入硼氢化钠固体，搅拌，检测至原料反应完全，反应液加入盐酸调pH，搅拌析晶，抽滤，用甲醇水(体积比为1∶1)淋洗，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐在无水DMF中，氮气保护，加入N，N-二异丙基乙胺或叔丁醇钾，在25-35℃搅拌，滴加(E)-3[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯的DMF液体，温热到40-50℃搅拌，倒入水中，加乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液加入1mol氯化氢乙醚溶液，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐在无水DMF中，氮气保护，加入N，N-二异丙基乙胺或叔丁醇钾，在25-35℃搅拌，滴加(E)-3[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯的DMF液体，倒入水中，加乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液加入1mol氯化氢乙醚溶液，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：
(1)以2-甲基吲哚为原料，极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、 二氧六环，优选地为乙腈)为溶剂，并且在2，6-二甲基吡啶存在下，控温25-35℃，滴加氯乙酰氯或溴乙酰溴，反应完成后，滴加水并充分搅拌，过滤得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)以极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为二甲基甲酰胺)为溶剂，2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾在加热(优选为80-90℃)条件下反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在乙醇中与25重量％-30重量％甲胺水溶液反应，反应温度为80-90℃，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(4)为2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与三乙基硅烷、乙腈混合搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，经反应得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；
或者，
(2’)为2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与三乙基硅烷、乙腈混合搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，经反应得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3’)以极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为二甲基甲酰胺)为溶剂，3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾在加热(优选为80-90℃)条件下反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(4’)为2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在乙醇中与80重量％水合肼反应，25-35℃搅拌，经TLC检测，至原料基本完全为止，反应液抽滤去固体，用乙醇淋洗，滤液浓缩，得到油状物即2-甲基色胺；滴加30重量％乙醇氯化氢，析出固体，得到2-甲基色胺盐酸盐。
与现有技术相比，本发明的帕比司他合成方法，避免了毒性原料对帕比司他产品安全性的影响，同时，提供了适于工业化生产的合成方法。
本发明的帕比司他合成方法，其反应路线避免了现有技术中合成2-甲基色胺方法中苯肼毒副原料的使用，而采用廉价的原料2-甲基吲哚合成，所用其他辅料也是较广泛使用的试剂；此外，还可以避免使用价格昂贵的原料，降低了合成成本；同时，本发明的方法不仅反应简单安全，很好规避了危险和投料操作的复杂性，收率提高，减少杂质的产生途径，提纯操作简单。
具体实施方式
下面通过具体的实例来进一步叙述本发明的实施方案。对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术可对下列实例进行修改，但仍然属于本发明请求保护的范围。
实施例1
2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮制备
在500ml四口瓶中加入2-甲基吲哚25g(0.19mol)，乙腈250ml，2，6-二甲基吡啶40.9g(0.381mol)，20-30℃搅拌溶清，控温25-35℃，滴加氯乙酰氯32.3g(0.286mol)，滴加完毕，继续搅拌1小时，点板检测原料基本反应完全，滴加水250ml，充分搅拌后，抽滤，用乙腈/水＝150ml/150ml淋洗滤饼，50℃烘干至恒重，得到浅灰白色固体31.56g，收率79.7％。Mass：m/z 208.03[M+H]+，mp：217.3℃。
实施例2
2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮
在100ml四口瓶中加入2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固体10g(0.048mol)，DMF40ml，邻苯二甲酰亚胺钾10.6g(0.057mol)，搅拌，升温至85℃，反应2小时，开始TLC检测至原料基本反应完全，降温至20-30℃，抽滤，滤饼用10mlDMF淋洗，合并入滤液，向滤液中滴加水100ml，析出固体，控温20-30℃充分搅拌30min，抽滤，淋洗，50℃烘干至恒重，得到浅黄色固体13.18g，收率86％。Mass：m/z 319.06[M+H]+，mp：220.1℃-223.5℃。
实施例3
2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮制备
在100ml四口瓶中加入2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮固体6g(0.019mol)，乙醇60ml，甲胺水溶液(25重量％-30重量％)6g，升温至85度，搅拌2小时，开始TLC检测，至原料基本完全为止，反应液制备制沙，柱层析分离，用纯二氯甲烷过柱，获得浅黄色固体产品2.8g，收率79％。Mass：m/z 189.06[M+H]+，mp：大于250℃
实施例4
2-甲基色胺制备
在100ml，四口瓶中加入2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固体2.8g(0.015mol)，三乙基硅烷5.19g(0.045mol)，乙腈15ml，搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚3.0g(0.022mol)，滴加完毕，搅拌1小时，开始TLC检测，原料基本反应完全，滴加水6ml，充分搅拌后，静置分液，下层分出，用乙酸乙酯10ml萃取2次，合并上层有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制沙，柱层析，用甲醇二氯甲烷体系走样，得到产品2.0g，收率76.6％。Mass：m/z 175.15[M+H]+，mp：100.4℃-102.8℃。
实施例5
3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚制备
在500ml，四口瓶中加入2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固体30g(0.144mol)，三乙基硅烷50.4g(0.433mol)，乙腈120ml，搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚28.89g(0.217mol)，滴加完毕，搅拌1小时，开始TLC检测，原料基本反应完全，滴加水60ml，充分搅拌后，静置分液，下层分出，用乙酸乙酯50ml萃取2次，合并上层有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制沙，柱层析，用乙酸乙酯石油醚体系1∶20走样，得到产品油状物，加入正己烷90ml，控温0-5℃搅拌析晶1小时，抽滤，20-25℃真空干燥，得到浅青色固体24.26g，收率87％。Mass：m/z 194.09[M+H]+，mp：45.5℃-50.6℃。
实施例6
2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮制备
在250ml四口瓶中加入3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚固体10g(0.052mol)，DMF50ml，邻苯二甲酰亚胺钾14.35g(0.077mol)，搅拌，升温至85℃，反应2小时，开始TLC检测至原料基本反应完全，降温至20-30℃，滴加水100ml，析出固体，控温20-30℃充分搅拌30min，抽滤，39ml DMF/水＝1/2充分淋洗，50℃烘干至恒重，得到黄色固体12.97g，收率82％。Mass：m/z 305.17[M+H]+，mp：165.1℃-169.8℃
实施例7
2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐制备
在100ml四口瓶中加入2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮固体2g(0.006mol)，乙醇20ml，2ml甲胺水溶液(25重量％-30重量％)，25-35℃搅拌1小时，开始TLC检测，至原料基本完全为止，反应液抽滤去固体，用乙醇10ml淋洗，滤液浓缩，得到油状物即2-甲基色胺；用乙酸乙酯10ml萃取，加水10ml，洗涤，分液，有机相用饱和食盐水10ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滴加30％乙醇氯化氢，析出固体，搅拌，抽滤，乙酸乙酯10ml淋洗，真空干燥箱常温烘干，得浅黄色固体 产品1.0g，收率79.3％(以盐酸盐形式计算)。Mass：m/z 175.15[M+H]+。
实施例8
(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐制备
在250ml四口瓶中加入2-甲基色胺固体4.5g(0.0258mol)与(E)-3(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯4.91g(0.0258mol)，甲醇45ml，25-35℃搅拌1小时，再逐批次投入硼氢化钠固体0.49g(0.0129mol)，搅拌，检测至原料反应完全，反应液加入6N盐酸调PH约3-4，0-5℃搅拌析晶1小时，抽滤，用甲醇水(1∶1)淋洗，50度热风烘箱烘干至恒重，得到浅黄色固体8.98g，收率90.4％。Mass：m/z 349.23[M+H]+，mp：245.9℃。
实施例9
(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐制备
在250ml四口瓶中投入2-甲基色胺固体10g(0.0574mol)，加入无水DMF(50ml)，氮气保护，加入N，N-二异丙基乙胺20ml(0.114ml)，在25-35℃搅拌，滴加(E)-3[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯12.09g(0.0574mol)的DMF(30ml)液体，滴毕，温热到40-50℃搅拌至反应原料转化完全，倒入水160ml中，加乙酸乙酯100ml*2萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液加入7.0g氯化氢乙醇溶液(重量30％)，25-35℃搅拌析晶1小时，滤饼用乙酸乙酯30ml淋洗，干燥得到浅黄色固体17.51g，收率79.3％((E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐)。Mass：m/z 349.25[M+H]+，mp：245.9℃。
实施例10
(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐制备
在250ml四口瓶中投入2-甲基色胺固体10g(0.0574mol)，加入无水DMF(50ml)，氮气保护，加入N，N-二异丙基乙胺20ml(0.114ml)，在25-35℃搅拌，滴加(E)-3[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯14.64g(0.0574mol)的DMF(30ml)液体，滴毕，搅拌至反应原料转化完全，倒入水160ml中，加乙酸乙酯100ml*2萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液加入7.0g氯化氢乙醇溶液(重量30％)，25-35℃搅拌析晶1小时，滤饼用乙酸乙酯30ml淋洗，干燥得到浅黄色固体18.87g，收率85.4％。Mass：m/z 349.25[M+H]+，mp：245.9℃。
实施例11
(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺
制备：在250ml四口瓶中加入(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐(15g，0.039mol)，甲醇(75ml)，降温-10℃--15℃搅拌，快速滴加氢氧化钠(4.68g，0.117mol)的甲醇溶液，滴毕，搅拌10min，滴加羟胺溶液(32.52g的50％水溶液对应盐酸羟胺16.26g，0.234mol)，滴加完毕在-10℃--15℃温度保温搅拌2小时。将反应混合物温热到0℃，保温0-5℃搅拌30min，再温热到20℃，保温20-25℃搅拌1小时，滴加入水38ml，搅拌10min，抽滤，用水38ml淋洗，所得滤液用氢氯酸水溶液(约18.5g的2mol/L的水溶液)，调节溶液的PH值到10。在20-25℃下搅拌析晶，再用盐酸溶液(约15.5g的2mol/L的水溶液)，继续调节溶液的PH值到8-9，在20-25℃温度下搅拌1小时，继续调节溶液的PH值到3-4，搅拌1小时，过滤固体，用50ml的甲醇水混合液(v/v＝1∶1)淋洗滤饼，在50度热风烘箱烘干至恒重，得到固体12.89g，收率94.6％。Mass：m/z 350.26[M+H]+.mp：109.4℃-115.3℃
实施例12
(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸盐制备
将DL-乳酸(4.0g，85％的水溶液，相应于3.4g纯DL-乳酸，0.0378mol)用水27.2g稀释，并且将溶液加热到90℃4个小时以上，降温冷却至室温，备用。
在250ml四口瓶中加入(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺(10.0g，0.0286mol)，加入水110ml，升温到60-70℃搅拌悬浮液，在该温度下滴加上述DL-乳酸溶液，悬浮液溶解成溶液，在60-70℃下保温30min，降温到40-50℃，析晶1小时，再降温到30-35℃保温搅拌1小时，将悬浮液再次升温到60-70℃后，缓慢降温到30-35℃，保温1小时后，再缓慢降温到0-5℃，保温2小时。抽滤，用冷水30ml淋洗滤饼，滤饼于45℃真空干燥至恒重，得到结晶产品，11.44g，收率91％。mp：180.2℃-182.7℃。
Claims (10)
1.一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：
(1)以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；
或者
(2’)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3’)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；
2-甲基色胺或其盐酸盐与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；
(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。
2.一种帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：
(1)以2-甲基吲哚为原料，与溴乙酰溴反应，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；
或者
(2’)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3’)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；
(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮与甲胺反应，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐；
2-甲基色胺或2-甲基色胺盐酸盐与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；
(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，进一步地包括(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺)与DL-乳酸反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸盐即帕比司他DL-乳酸盐。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(1)以2-甲基吲哚为原料，极性非质子溶剂(优选地为乙腈)为溶剂，并且在2，6-二甲基吡啶存在下，控温25-35℃，滴加氯乙酰氯或溴乙酰溴，反应完成后，滴加水并充分搅拌，过滤得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(2)，以极性非质子溶剂(优选地为二甲基甲酰胺)为溶剂，2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾在加热(优选为80-90℃)条件下反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(3)为2-[2(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在乙醇中与25重量％-30重量％甲胺水溶液反应，反应温度为80-90℃，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(4)为2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与三乙基硅烷、乙腈混合搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，经反应得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺与HCl反应得到2-甲基色胺盐酸盐。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(2’)为2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮与三乙基硅烷、乙腈混合搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，经反应得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚。
9.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(3’)为：以极性非质子溶剂(优选地为二甲基甲酰胺)为溶剂，3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾在加热(优选为80-90℃)条件下反应，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
10.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(4’)为2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在乙醇中与80重量％水合肼反应，25-35℃搅拌，经TLC检测，至原料基本完全为止，反应液抽滤去固体，用乙醇l淋洗，滤液浓缩，得到油状物即2-甲基色胺；滴加30重量％乙醇氯化氢，析出固体，得到2-甲基色胺盐酸盐。
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