CN106831585A - 一种吡唑类化合物的制备方法 - Google Patents

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邓泽平
陈芳军
李书耘
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms

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Abstract

本发明公开了一种吡唑类化合物1‑(3‑氨基‑5‑(三氟甲基)苯基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑醇的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环、缩合、还原得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种吡唑类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种吡唑类化合物1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的制备方法。
技术背景
化合物1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇，结构式为：
本化合物1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的方法，，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环、缩合、还原得到目标产物4，合成步骤如下：
(1)以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环反应得到2；
(2)把2进行缩合反应，得到3；
(3)把3进行叔丁氧羰基保护反应得到4；
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自水合肼；所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自碳酸钾；所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自氢化锂铝。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲苯；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物4所用的是0℃～室温。
本发明涉及一种1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-甲基吡唑-5-醇的合成
把20g乙酰乙酸乙酯加入到130ml甲苯中，加入26g水合肼，回流搅拌过夜,浓缩再加入乙酸乙酯和水，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到17g 3-甲基吡唑-5-醇。
(2)3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-醇的合成
把16g 3-甲基吡唑-5-醇加入到250ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入9g无水碳酸钾和24g 3-硝基-5-三氟甲基溴苯，加热回流搅拌2小时，再冷却至室温，缓慢加入乙酸乙酯和水，萃取分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得19g 3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-醇。
(3)1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成
把18g 3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-醇加入到200ml无水四氢呋喃中，冷却0℃，再缓慢分批加入6g四氢铝锂，室温搅拌6小时，加入氢氧化钠水溶液，过滤，收集母液，加入乙酸乙酯，萃取分液，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得9g 1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇。

Claims (6)

1.一种制备吡唑类化合物1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的方法，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环、缩合、还原得到目标产物4，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的3步反应是，
(1)以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环反应得到2；
(2)把2进行缩合反应，得到3；
(3)把3进行叔丁氧羰基保护反应得到4；
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自水合肼；所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物4所用的是0℃～室温。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物4所用的是0℃～室温。
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