CN107778245A - 一种吡唑衍生物的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡唑衍生物1‑(3‑氨基‑5‑氟苯基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑醇的合成工艺，以丙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环、缩合、还原得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型合成工艺，特别涉及一种吡唑衍生物1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成工艺。
技术背景
化合物1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇，结构式为：
本化合物1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种合成1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的工艺，以丙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环、缩合、还原得到目标产物4，合成步骤如下：
(1)以丙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环反应得到2；
(2)把2进行缩合反应，得到3；
(3)把3进行还原反应得到4；
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自水合肼；所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自碳酸钾；所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自氢化锂铝。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲苯；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物4所用的是0℃～室温。
本发明涉及一种1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成工艺，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-甲基吡唑-5-醇的合成
把20g丙酰乙酸乙酯加入到130ml甲苯中，加入26g水合肼，回流搅拌过夜,浓缩再加入乙酸乙酯和水，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到17g 3-甲基吡唑-5-醇。
(2)3-甲基-1-(3-硝基-5-氟苯基)-1H-吡唑-5-醇的合成
把16g 3-甲基吡唑-5-醇加入到250ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入9g无水碳酸钾和24g3-硝基-5-氟溴苯，加热回流搅拌2小时，再冷却至室温，缓慢加入乙酸乙酯和水，萃取分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得19g 3-甲基-1-(3-硝基-5-氟苯基)-1H-吡唑-5-醇。
(3)1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成
把18g 3-甲基-1-(3-硝基-5-氟苯基)-1H-吡唑-5-醇加入到200ml无水四氢呋喃中，冷却0℃，再缓慢分批加入6g四氢铝锂，室温搅拌6小时，加入氢氧化钠水溶液，过滤，收集母液，加入乙酸乙酯，萃取分液，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得9g 1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇。
Claims (5)
1.一种合成吡唑衍生物1-(3-氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇的工艺，以丙酰乙酸乙酯为起始原料，经过关环、缩合、还原得到目标产物4，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自水合肼；所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物4所用的是0℃～室温。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物4所用的是0℃～室温。
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