CN104844528A - 一种三唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

本发明公开了一种三唑衍生物N-((5-(4-溴苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的制备方法,以3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原、酰化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7,本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

Description

一种三唑衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种三唑衍生物 N-((5-(4-溴苯基)-2H-1,2, 4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的的制备方法。 技术背景
[0002] 化合物N-((5-(4-溴苯基)-2H-l,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺,结 构式为:
Figure CN104844528AD00051
[0003]
[0004] 本化合物N-((5-^4-狭本趣Z, 4_二哩-;3-趣)甲基)-N_丙基 丙-1-胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N- ((5- (4-溴苯 基)-2H-l,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的合成较为困难。因此,需要开发一 个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。
发明内容
[0005] 本发明公开了一种三唑化合物N-((5-(4-溴苯基)-2H-l,2,4-三唑-3-基)甲 基)-N-丙基丙-1-胺的制备方法,以3- (3-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原、酰 化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7,合成路线如图1所示。合成步骤如 下:
[0006] (1)以3_(4_溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原反应得到2,
[0007]
Figure CN104844528AD00052
[0008] (2)把2进行酰化反应,得到3,
[0009]
Figure CN104844528AD00053
[0010] (3)把3进行亚胺化反应得到4,
[0011]
[0012] (4)把4进行关环反应得到5,
[0013]
Figure CN104844528AD00061
[0014] (5)把5进行脱Boc反应得到6,
[0015]
Figure CN104844528AD00062
[0016] (6)把6进行烷基化反应得到7 ;
[0017]
Figure CN104844528AD00063
[0018] 在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自硼氢 化钠;所述的酰化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水;所述的亚胺化反应制备化合物 4所用的试剂选自三乙基氧翁四氟硼酸;所述的关环反应制备化合物5所用的试剂选自 2_ (N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯;所述的脱Boc反应制备化合物6所用的试剂选自氯化氢; 所述的烷基化反应制备化合物7所用的碱选自氢氧化钾。
[0019] 在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇;所 述的酰化反应制备化合物3所用的溶剂选自水;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的溶 剂选自四氢呋喃;所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自异丙醇;所述的脱Boc反 应制备化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷;所述的烷基化反应制备化合物7所用的溶剂选 自甲苯。
[0020] 在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温; 所述的酰化反应制备化合物3所用的温度是80°C;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的 温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度;所 述的脱Boc反应制备化合物6所用的温度是室温;所述的烷基化反应制备化合物7所用的 温度是溶剂的回流温度。
[0021] 本发明涉及一种三唑化合物N-((5-(4-溴苯基)-2H-l,2,4-三唑-3-基)甲 基)-N-丙基丙-1-胺的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
[0022] 图1是化合物N-((5-(4-溴苯基)-2H-l,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基 丙-1-胺的合成路线图。
[0023] 下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改 进,仍属于本发明的保护范围之内。
[0024] 具体实施例方式 [0025] 实施例1
[0026] (1)3-(4_溴苯基)丙酸乙酯的合成
[0027] 把21g3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯加入到220ml甲醇中,加入17g硼氢化钠,室温 搅拌3小时,冷却,浓缩,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,得到16g 3-(3-溴苯基)丙酸乙酯。
[0028] (2) 3-(4-溴苯基)丙酰胺的合成
[0029] 把15g3-(3_溴苯基)丙酸乙酯加入到500ml氨水中,再加入160ml水,加热至 80°C,搅拌10小时,加入乙酸乙酯萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩得到12g3-(3_溴苯 基)丙酰胺。
[0030] (3) 3-(4-溴苯基)丙亚氨酸酯的合成
[0031] 把12g3-(4_溴苯基)丙酰胺加入到180ml四氢呋喃中,缓慢加入9g三乙基氧 翁四氟硼酸,加热回流搅拌6小时,冷却,过滤,收集滤液,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得9g 3-(4-溴苯基)丙亚氨酸酯。
[0032] (4)叔丁氧羰基(5-(4-溴苯基)-2H-l,2, 4-三唑-3-基)甲基胺的合成
[0033] 把9g3-(3-溴苯基)丙亚氨酸酯加入到250ml异丙醇中,缓慢加入8g2-(N-叔 丁氧基羰基)乙酸乙酯和15ml水合肼,加热回流24小时,浓缩,加入水和乙酸乙酯,萃 取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得到llg叔丁氧羰基(5-(4_溴苯 基)-2H-l,2,4-三唑-3-基)甲基胺。
[0034] (5) (5-(4-溴苯基)-2H-l,2, 4-三唑-3-基)甲胺的合成
[0035] 把llg叔丁氧羰基(5-(4-溴苯基)-2H-l,2, 4-三唑-3-基)甲基胺加入到130ml 二氯甲烷,通入加入氯化氢,搅拌12小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液,萃取分液,收集有机 相,干燥,浓缩得到5g(5-(4-溴苯基)-2H-l,2, 4-三唑-3-基)甲胺。
[0036] (60-((5-(4-溴苯基)-211-1,2,4-三唑-3-基)甲基)4-丙基丙-1-胺的合成
[0037] 把5g(5-(3-溴苯基)-2H-l,2,4-三唑-3-基)甲胺加入到100ml甲苯中,再加 入4. 5g氢氧化钾和14g1-溴丙烷,加热回流搅拌7小时,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收 集有机相,干燥,浓缩,剩余物用乙醇重结晶得到3. 6gN-((5-(4-溴苯基)-2H-1,2, 4-三 唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺。

Claims (5)

1. 一种三唑衍生物N-((5-(4-溴苯基)-2H-l,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基 丙-1-胺的制备方法,以3-(4_溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原、酰化、亚胺化、 关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7,合成路线如下:
Figure CN104844528AC00021
2. 根据权利要求1的方法,其特征为所述的6步反应是, (1) 以3-(4_溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原反应得到2,
Figure CN104844528AC00022
(2) 把2进行酰化反应,得到3,
Figure CN104844528AC00023
(3) 把3进行亚胺化反应得到4,
Figure CN104844528AC00024
(4) 把4进行关环反应得到5,
Figure CN104844528AC00025
(5) 把5进行脱Boc反应得到6,
Figure CN104844528AC00031
(6) 把6进行烷基化反应得到7 ;
Figure CN104844528AC00032
3.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的还原 剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化钾、铁粉、锌粉、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼 氢化钠中的一种或两种的混合物;所述的酰化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水;所 述的亚胺化反应制备化合物4所用的试剂选自三乙基氧翁四氟硼酸;所述的关环反应制备 化合物5所用的试剂选自2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯;所述的脱Boc反应制备化合物 6所用的试剂选自氯化氢、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种的混合 物;所述的烷基化反应制备化合物7所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、 碳酸钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种的混合物。
4. 根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选 自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸、原甲酸三甲酯中的一种 或几种的混合物;所述的酰化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二 甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的溶 剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、 邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种 或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物;所述的脱Boc 反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯 甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙 酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物;所述的烷基化反应制备化合物7所用的溶 剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲 苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的 混合物。
5.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温 度是〇°C~溶剂的回流温度;所述的酰化反应制备化合物3所用的温度是0°C~溶剂的回流 温度;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的温度是0°C~溶剂的回流温度;所述的关环反 应制备化合物5所用的温度是0°C~溶剂的回流温度;所述的脱Boc反应制备化合物6所 用的温度是〇°C~溶剂的回流温度;所述的烷基化反应制备化合物7所用的温度是0°C~溶 剂的回流温度。
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