CN106831636A - 一种恶二唑化合物的制备方法 - Google Patents
一种恶二唑化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106831636A CN106831636A CN201611142073.XA CN201611142073A CN106831636A CN 106831636 A CN106831636 A CN 106831636A CN 201611142073 A CN201611142073 A CN 201611142073A CN 106831636 A CN106831636 A CN 106831636A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prepare compound
- reaction
- xylene
- solvent
- reaction prepare
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LBSQBSTWQQATEA-UHFFFAOYSA-N CCNCc1nc(-c2cc(OC)ccc2C(F)(F)F)n[o]1 Chemical compound CCNCc1nc(-c2cc(OC)ccc2C(F)(F)F)n[o]1 LBSQBSTWQQATEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *c1ccc(C(F)(F)F)c(C=NO)c1 Chemical compound *c1ccc(C(F)(F)F)c(C=NO)c1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
Abstract
本发明公开了一种苯取代恶二唑化合物N‑((3‑(2‑三氟甲基‑5‑甲氧基苯基)‑1,2,4‑恶二唑‑5‑基)甲基)乙胺的制备方法,以4‑三氟甲基苯甲醚为起始原料,经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7,本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法。
技术背景
化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺,结构式为:
本化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法,以4-三氟甲基苯甲醚为起始原料,经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7,合成步骤如下:
(1)以4-三氟甲基苯甲醚为起始原料,经过醛基化反应得到2,
(2)把2进行肟化反应,得到3,
(3)把3进行消除反应得到4,
(4)把4进行加成反应得到5,
(5)把5进行关环反应得到6,
(6)把6进行取代反应得到7;
在一优选的实施方式中,所述的醛基化反应制备化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺;所述的肟化反应制备化合物3所用的试剂选自盐酸羟胺;所述的消除反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷;所述的加成反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸羟胺;所述的关环化反应制备化合物6所用的试剂选自氯乙酰氯;所述的取代反应制备化合物7所用的碱选自碳酸钾。
在一优选的实施方式中,所述的醛基化反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃;所述的肟化反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇;所述的消除反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃;所述的加成反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇和水的混合物;所述的关环化反应制备化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷;所述的取代反应制备化合物7所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
在一优选的实施方式中,所述的醛基化反应制备化合物2所用的反应温度是-78℃~室温;所述的肟化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度;所述的消除反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度;所述的加成反应制备化合物5所用的温度是室温;所述的关环化反应制备化合物6所用的温度是室温;所述的取代反应制备化合物7所用的温度是100℃。
本发明涉及一种苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛的合成
把20g 4-三氟甲基苯甲醚加入到230ml四氢呋喃中,降温至-78℃,加入130ml2.5M的正丁基锂,搅拌反应2小时,再加入N,N-二甲基甲酰胺,自然升温至室温搅拌过夜,加入1N盐酸,加入乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,得到17g 2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛。
(2)2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛肟的合成
把17g 2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛加入到210ml乙醇中,加入14g盐酸羟胺,加热回流4小时,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩得到15g 2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛肟。
(3)2-三氟甲基-5-甲氧基苄腈的合成
把15g 2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛肟加入到150ml四氢呋喃中,加入40g三三氟甲基乙酸酐,再加入20ml三乙胺,浓缩,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得11g 2-三氟甲基-5-甲氧基苄腈。
(4)2-三氟甲基-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒的合成
把11g 2-三氟甲基-5-甲氧基苄腈加入到200ml甲醇和100ml水的混合溶剂中,再加入9g盐酸羟胺和12g无水醋酸钠,加热回流搅拌反应12小时,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得到9g 2-三氟甲基-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒。
(5)3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑的合成
把8g 2-三氟甲基-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒加入到180ml二氯甲烷中,加入7g三乙胺,加入10g氯乙酰氯,室温搅拌4小时,过滤,浓缩,剩余物加入到150ml甲苯中,加热回流过夜,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩得到6g 3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑。
(6)N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成
把5g 3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑加入到120mlN,N-二甲基甲酰胺中,再加入4g碳酸钾和3.6g乙胺盐酸盐,加热至100℃,搅拌3小时,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物用硅胶柱分离得到3g N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺。
Claims (5)
1.一种苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法,以4-三氟甲基苯甲醚为起始原料,经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7,合成路线如下:
2.根据权利要求1的方法,其特征为所述的6步反应是,
(1)以4-三氟甲基苯甲醚为起始原料,经过醛基化反应得到2,
(2)把2进行肟化反应,得到3,
(3)把3进行消除反应得到4,
(4)把4进行加成反应得到5,
(5)把5进行关环反应得到6,
(6)把6进行取代反应得到7;
3.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的醛基化反应制备化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺;所述的肟化反应制备化合物3所用的试剂选自盐酸羟胺;所述的消除反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷、浓硫酸、三三氟甲基乙酸酐中的一种或几种的混合物;所述的加成反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸羟胺;所述的关环化反应制备化合物6所用的试剂选自氯乙酰氯;所述的取代反应制备化合物7所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的醛基化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸、原甲酸三甲酯中的一种或几种的混合物;所述的肟化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、氨水中的一种或几种的混合物;所述的消除反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物;所述的加成反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物;所述的关环化反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、氨水中的一种或几种的混合物;所述的取代反应制备化合物7所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述的醛基化反应制备化合物2所用的反应温度是-78℃~溶剂的回流温度;所述的肟化反应制备化合物3所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的消除反应制备化合物4所用的温度是室温~溶剂的回流温度;所述的加成反应制备化合物5所用的温度是室温~溶剂的回流温度;所述的关环化反应制备化合物6所用的温度是0℃~室温;所述的取代反应制备化合物7所用的温度是室温~溶剂的回流温度。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611142073.XA CN106831636A (zh) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | 一种恶二唑化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611142073.XA CN106831636A (zh) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | 一种恶二唑化合物的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106831636A true CN106831636A (zh) | 2017-06-13 |
Family
ID=59139358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201611142073.XA Pending CN106831636A (zh) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | 一种恶二唑化合物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106831636A (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103702989A (zh) * | 2011-05-04 | 2014-04-02 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
WO2016024224A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of 4-fluoro-2-methylbenzonitrile |
-
2016
- 2016-12-12 CN CN201611142073.XA patent/CN106831636A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103702989A (zh) * | 2011-05-04 | 2014-04-02 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
WO2016024224A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of 4-fluoro-2-methylbenzonitrile |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
KORAVANGALA S. VINAY KUMAR等: "Synthesis, antimalarial activity, and target binding of dibenzazepine-tethered isoxazolines", 《RSC ADV.》 * |
YASUHITO KOYAMA等: "Synthesis, 13C NMR, and UV spectroscopic study of 13C-labeled nitrile N-oxide", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104817515A (zh) | 一种苯取代恶二唑化合物的制备方法 | |
CN109897006B (zh) | 一种甲基二磺隆的制备方法 | |
CN104974105B (zh) | 一种制备4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的方法 | |
CN101857559B (zh) | 手性α-(三氯甲基)胺类化合物及其制备方法 | |
CN106831636A (zh) | 一种恶二唑化合物的制备方法 | |
CN105669651A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
CN106905249A (zh) | 一种氮杂类化合物的制备方法 | |
CN107778259A (zh) | 一种唑类化合物的制备方法 | |
CN106986837A (zh) | 一种唑类化合物的制备方法 | |
CN107698535A (zh) | 一种苯取代恶二唑化合物的制备方法 | |
CN107778264A (zh) | 一种含氟苯取代恶二唑化合物的制备方法 | |
CN107400099A (zh) | 一种噁二唑化合物的制备方法 | |
CN103254148B (zh) | 利奈唑胺中间体的制备方法 | |
CN108299333A (zh) | 一种3,5-二取代恶二唑化合物的制备方法 | |
CN109134395A (zh) | 帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法 | |
CN107698528A (zh) | 一种三氮唑化合物的制备方法 | |
CN107778258A (zh) | 一种含碘三唑化合物的制备方法 | |
CN108129415A (zh) | 一种氟苯取代恶二唑化合物的合成方法 | |
US20050272787A1 (en) | Process for preparing crystalline form A of valdecoxib | |
CN108069918B (zh) | 一锅法制备3-二氟甲基异噁唑化合物的方法 | |
CN105801538B (zh) | 一种制备2,3-二氢苯并呋喃衍生物的方法 | |
CN111153866A (zh) | 帕瑞昔布钠双取代杂质及其制备方法和应用 | |
CN108129434A (zh) | 一种5-氰基苯并二氢吡喃衍生物的制备方法 | |
CN107286076A (zh) | 一种哌啶类化合物的制备方法 | |
CN108218753A (zh) | 一种2-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170613 |