CN108129434A - 一种5-氰基苯并二氢吡喃衍生物的制备方法 - Google Patents

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邓泽平
李书耘
陈芳军
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明公开了一种5‑氰基苯并吡喃衍生物5‑氰基‑7‑甲氨基苯并二氢吡喃的制备方法，以2‑(6‑氰基‑2‑羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料，经过醚化、关环、脱羧、氨化还原反应得到目标产物5，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

Description

一种5-氰基苯并二氢吡喃衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种5-氰基苯并二氢吡喃衍生物5-氰基-7-甲氨基苯并四氢吡喃的制备方法。
技术背景
化合物5-氰基-7-甲氨基苯并二氢吡喃，结构式为：
本化合物5-氰基-7-甲氨基苯并二氢吡喃及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-氰基-7-甲氨基苯并二氢吡喃的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种5-氰基苯并吡喃衍生物5-氰基-7-甲氨基苯并四氢吡喃的制备方法，以2-(6-氰基-2-羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料，经过醚化、关环、脱羧、氨化还原反应得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以2-(6-氰基-2-羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料，经过醚化反应得到2，
(2)把2进行关环反应，得到3，
(3)把3进行脱羧反应得到4，
(4)把4进行氨化还原反应得到5，
在一优选的实施方式中，所述的醚化反应制备化合物2所用的试剂选自溴乙酸乙酯；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙醇钠；所述的脱羧反应制备化合物4所用的还原剂选自氢氧化钠；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的还原剂选自甲胺盐酸盐。
在一优选的实施方式中，所述的醚化反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的脱羧反应制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的醚化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃至溶剂的回流温度；所述的脱羧反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种5-氰基苯并吡喃衍生物5-氰基-7-甲氨基苯并四氢吡喃的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-(6-氰基-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯的合成
把17g 2-(6-氰基-2-羟基苯基)乙酸甲酯加入到130ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入15g溴乙酸乙酯和12g碳酸钾，加热搅拌回流，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到10g 2-(6-氰基-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯。
(2)5-氰基-3-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯的合成
把10g 2-(5-氰基-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯加入到70ml乙醇中，降温至0℃，加入8g乙醇钠，加热搅拌回流反应3小时，冷却室温，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到7g 6-氰基-3-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯。
(3)5-氰基-2H-色烯-3(4H)-酮的合成
把7g 5-氰基-3-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到80mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入5g氢氧化钠，加热回流搅拌24小时，过滤，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得4g 5-氰基-2H-色烯-3(4H)-酮。
(4)5-氰基-7-甲氨基苯并二氢吡喃的合成
把4g 5-氰基-3-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到30ml甲醇中，加入3g甲胺盐酸盐，室温搅拌20小时，再加入4g硼氢化钠，室温搅拌3小时，过滤，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得2.1g 5-氰基-7-甲氨基苯并二氢吡喃。

Claims (5)

1.一种5-氰基苯并吡喃衍生物5-氰基-7-甲氨基苯并二氢吡喃的制备方法，以2-(6-氰基-2-羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料，经过醚化、关环、脱羧、氨化还原反应得到目标产物5，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以2-(6-氰基-2-羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料，经过醚化反应得到2，
(2)把2进行关环反应，得到3，
(3)把3进行脱羧反应得到4，
(4)把4进行氨化还原反应得到5，
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的醚化反应制备化合物2所用的试剂选自溴乙酸乙酯；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙醇钠；所述的脱羧反应制备化合物4所用的还原剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或几种的混合物；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的还原剂选自甲胺盐酸盐。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的醚化反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的脱羧反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的醚化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃至溶剂的回流温度；所述的脱羧反应制备化合物4所用的温度是室温至溶剂的回流温度；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的温度是室温。
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