CN109336884B - 一种合成曲美替尼关键中间体的方法 - Google Patents

一种合成曲美替尼关键中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109336884B
CN109336884B CN201811328651.8A CN201811328651A CN109336884B CN 109336884 B CN109336884 B CN 109336884B CN 201811328651 A CN201811328651 A CN 201811328651A CN 109336884 B CN109336884 B CN 109336884B
Authority
CN
China
Prior art keywords
trametinib
solution
key intermediate
malonic acid
synthesizing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811328651.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109336884A (zh
Inventor
吴学平
储贻结
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anqing Chico Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Anqing Chico Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anqing Chico Pharmaceutical Co ltd filed Critical Anqing Chico Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201811328651.8A priority Critical patent/CN109336884B/zh
Publication of CN109336884A publication Critical patent/CN109336884A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109336884B publication Critical patent/CN109336884B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种合成曲美替尼关键中间体的方法，采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物粗品；将得到的吡啶三酮化合物粗品直接与N‑(2‑氟‑4‑碘苯基)‑N’‑环丙基脲进行环合即得合成曲美替尼关键中间体。本发明采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物，不经纯化直接与脲化合物进行环合，得到合成曲美替尼关键中间体，该方法步骤较短，总产率达47.3％，且具有中试放大潜力，为曲美替尼合成提供了新的方案。

Description

一种合成曲美替尼关键中间体的方法
技术领域
本发明涉及曲美替尼的合成方法，具体是一种合成曲美替尼关键中间体的方法。
背景技术
曲美替尼(Trametinib)的中文化学名称:N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氢-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺，由葛兰素史克公司开发，于2013年5月29日美国FDA批准的曲美替尼(trametinib)在美国上市，商品名为Mekinist。用于治疗伴有BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因)V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
ACS Medicinal Chemistry Letters,2011,2(4),320-324报道了其合成方法，如图1所示：采用2-氟-4-碘苯异氰酸酯和环丙基胺制备得到脲1，再与丙二酸进行环合得嘧啶三酮化合物2，嘧啶三酮化合物2与POCl3进行选择性氯代得到氯代物3，其后与甲胺反应得到化合物4，化合物4与2-甲基丙二酸二乙酯缩合得到吡啶并嘧啶化合物5，将吡啶并嘧啶化合物5中OH进行三氟甲磺酰化得化合物6后，与3-氨基硝基苯发生取代反应得化合物7，碱性条件下发生酰胺交换反应得化合物8，于Na2S2O4下硝基还原得氨基化合物9，最后经过醋酐反应得到目标化合物曲美替尼。该方法步骤较多，且个别步骤产率较低，如选择性氯代产率仅8％，最后一步酰化产率也仅42％，导致总产率低，合成成本较高。
WO2005121142报道采用脲类化合物1与氰基乙酸进行反应得酰胺化合物10，碱性条件下进行环合得嘧啶二酮胺化合物11，缩合后得希夫氏碱12，希夫氏碱12经硼氢化钠还原得化合物4，化合物4再与甲基丙二酸在醋酐环境下缩合得到化合物5，采用上述类似的方法进行磺酸酯化，产物13直接与3-乙酰氨基苯胺进行缩合得到化合物14，最后在碱性条件下酰胺交换反应得目标物曲美替尼，见图2。然而，该方法仍然存在步骤较多，缩合得化合物5的一步产率较低。
其中化合物5是合成曲美替尼的关键中间体，然而文献报道的两种方法都存在步骤较多，且关键步骤产率过低的问题，因此，化合物5合成方法的改进对曲美替尼的制备至关重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种合成曲美替尼的关键中间体化合物3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮的新方法，以提高该关键中间体的产率。
为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种合成曲美替尼关键中间体的方法，包括如下步骤：
S1：采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物粗品；
S2：将步骤S1得到的吡啶三酮化合物粗品直接与N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲进行环合即得合成曲美替尼关键中间体。
具体地，步骤S1具体包括如下步骤：
S1.1：室温下，将草酰氯慢慢滴加到甲基丙二酸及DMF的二氯甲烷悬浮液中，室温反应20～36h，得到均相溶液A；
S1.2：将步骤S1.1得到均相溶液A慢慢滴加至丙二酸单甲酰胺单乙酯的干燥甲苯溶液中，滴加完毕后，继续于35～50℃下反应20～36h得到溶液B；
S1.3：在步骤S1.2得到的溶液B中，加入NaOH水溶液，分液后取溶液层，有机层中继续加入NaOH水溶液，最后合并溶液层；
S1.4：将步骤S1.3合并得到的溶液层采用二氯甲烷洗涤，浓盐酸调节pH至1，然后用乙酸乙酯提取水层并合并乙酸乙酯相，最后将乙酸乙酯相干燥、过滤、浓缩，得到吡啶三酮化合物粗品。
步骤S2具体包括如下步骤：
S2.1：在N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲的THF溶液中，于0℃下，分批加入乙醇钠，然后升至室温，加入步骤S1得到的吡啶三酮化合物粗品溶于THF的溶液，于50～70℃反应7～10h，冷至室温；
S2.2：将步骤S2.1得到的溶液采用浓盐酸调节pH至2-3，浓缩，得粘稠状固体；
S2.3将步骤S2.2得到的粘稠状固体溶于二氯甲烷中，然后经水洗、干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶即得合成曲美替尼关键中间体。
优选地，步骤S1.1中，所述草酰氯与甲基丙二酸的摩尔比为2:1；所述二氯甲烷与甲基丙二酸的体积质量为50～60ml/g；所述DMF的用量为2滴/500mL二氯甲烷。
优选地，步骤S1.2中，所述丙二酸单甲酰胺单乙酯与步骤S1.1中甲基丙二酸摩尔比为1:1～1.4；所述干燥甲苯与丙二酸单甲酰胺单乙酯的体积质量为10～12ml/g。
优选地，步骤S1.3中，所述NaOH水溶液的浓度为0.8～1.2mol/L，每次用量与丙二酸单甲酰胺单乙酯的体积质量为10～12ml/g。
优选地，步骤S1.4中，所述二氯甲烷的用量与步骤S1.3中NaOH水溶液总体积相同。
优选地，步骤S2.1中，所述N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲与步骤S1.3中丙二酸单甲酰胺单乙酯的摩尔比为1～1.2:1；所述乙醇钠与N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲摩尔比为2.5～3:1；N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲与THF的混合质量体积比为6.5～7g/100ml。
有益效果：
本发明采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物，不经纯化直接与脲化合物进行环合，得到合成曲美替尼关键中间体，该方法步骤较短，总产率达47.3％，且具有中试放大潜力，为曲美替尼合成提供了新的方案。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为ACS Medicinal Chemistry Letters报道的合成曲美替尼的具体路线图；
图2为WO2005121142报道的合成曲美替尼的具体路线图；
图3为本发明合成曲美替尼关键中间体的具体路线图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
实施例1
按照图3所示路线图制备合成曲美替尼关键中间体：
S1：室温下，草酰氯(13.4mL，153mmol)慢慢滴加到甲基丙二酸(9.0g，76.2mmol)及DMF(2滴)的二氯甲烷(500mL)悬浮液中，室温反应24h，溶液呈均相，慢慢滴加至丙二酸单甲酰胺单乙酯(9.2g，63.4mmol)的干燥甲苯(100mL)溶液中，滴加完毕后，继续于40℃下反应24h，加入NaOH溶液(1mol/L，100mL)，分液，取溶液层，有机层中继续加入NaOH溶液(1mol/L，100mL)，合并溶液层，二氯甲烷(200mL)洗涤，浓盐酸调节pH至1，乙酸乙酯(50mL一次，共3次)提取水层，乙酸乙酯相合并，干燥，过滤，浓缩，得粗品，无需纯化，直接投入下一步；
S2：将N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲(20.8g，65.0mmol)的THF(300mL)溶液中，于0℃下，分批加入乙醇钠(12.2g，179.3mmol)，升至室温，加入步骤S1制备的1,5-二甲基-2,4,6-吡啶三酮-3-羧酸乙酯粗品溶于THF(200mL)的溶液，于60℃反应8h，冷至室温，浓盐酸调节pH至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷(300mL)，水洗(一次50mL，共三次)，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮(14.5g)，产率47.3％(以步骤S1原料丙二酸单甲酰胺单乙酯计算)，HRMS＝484.0112[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36(1H,d,J＝8.1Hz),7.16-7.20(2H,m),3.06(3H,s),2.66(1H,tt,J1＝6.9Hz,J2＝4.2Hz),2.35(3H,s),0.92-0.95(2H,m),0.67-0.70(2H,m)。
实施例2
S1：室温下，草酰氯(13.4mL，153mmol)慢慢滴加到甲基丙二酸(9.0g，76.2mmol)及DMF(2滴)的二氯甲烷(450mL)悬浮液中，室温反应20h，溶液呈均相，慢慢滴加至丙二酸单甲酰胺单乙酯(8.13g，56mmol)的干燥甲苯(82mL)溶液中，滴加完毕后，继续于35℃下反应36h，加入NaOH溶液(0.8mol/L，82mL)，分液，取溶液层，有机层中继续加入NaOH溶液(0.8mol/L，82mL)，合并溶液层，二氯甲烷(164mL)洗涤，浓盐酸调节pH至1，乙酸乙酯(50mL一次，共3次)提取水层，乙酸乙酯相合并，干燥，过滤，浓缩，得粗品，无需纯化，直接投入下一步；
S2：将N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲(17.9g，56mmol)的THF(280mL)溶液中，于0℃下，分批加入乙醇钠(11.4g，168mmol)，升至室温，加入步骤S1制备的1,5-二甲基-2,4,6-吡啶三酮-3-羧酸乙酯粗品溶于THF(200mL)的溶液，于60℃反应8h，冷至室温，浓盐酸调节pH至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷(300mL)，水洗(一次50mL，共三次)，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮(14.3g)，产率46.8％(以步骤S1原料丙二酸单甲酰胺单乙酯计算)。
实施例3
S1：室温下，草酰氯(13.4mL，153mmol)慢慢滴加到甲基丙二酸(9.0g，76.2mmol)及DMF(2滴)的二氯甲烷(540mL)悬浮液中，室温反应36h，溶液呈均相，慢慢滴加至丙二酸单甲酰胺单乙酯(11.05g，76.2mmol)的干燥甲苯(132mL)溶液中，滴加完毕后，继续于50℃下反应20h，加入NaOH溶液(1.2mol/L，132mL)，分液，取溶液层，有机层中继续加入NaOH溶液(0.8mol/L，82mL)，合并溶液层，二氯甲烷(264mL)洗涤，浓盐酸调节pH至1，乙酸乙酯(50mL一次，共3次)提取水层，乙酸乙酯相合并，干燥，过滤，浓缩，得粗品，无需纯化，直接投入下一步；
S2：将N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲(29.2g，91.4mmol)的THF(420mL)溶液中，于0℃下，分批加入乙醇钠(15.5g，228.5mmol)，升至室温，加入步骤S1制备的1,5-二甲基-2,4,6-吡啶三酮-3-羧酸乙酯粗品溶于THF(200mL)的溶液，于60℃反应8h，冷至室温，浓盐酸调节pH至2-3，浓缩，得粘稠状固体，加入二氯甲烷(300mL)，水洗(一次50mL，共三次)，干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮(14.2g)，产率46.2％(以步骤S1原料丙二酸单甲酰胺单乙酯计算)。
本发明提供了一种合成曲美替尼关键中间体的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (8)

1.一种合成曲美替尼关键中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物粗品；
S2：将步骤S1得到的吡啶三酮化合物粗品直接与N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲进行环合即得合成曲美替尼关键中间体；
具体的合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的合成曲美替尼关键中间体的方法，其特征在于，步骤S1具体包括如下步骤：
S1.1：室温下，将草酰氯慢慢滴加到甲基丙二酸及DMF的二氯甲烷悬浮液中，室温反应20~36h，得到均相溶液A；
S1.2：将步骤S1.1得到的均相溶液A慢慢滴加至丙二酸单甲酰胺单乙酯的干燥甲苯溶液中，滴加完毕后，继续于35~50℃下反应20~36h得到溶液B；
S1.3：在步骤S1.2得到的溶液B中，加入NaOH水溶液，分液后取溶液层，有机层中继续加入NaOH水溶液，最后合并溶液层；
S1.4：将步骤S1.3合并得到的溶液层采用二氯甲烷洗涤，浓盐酸调节pH至1，然后用乙酸乙酯提取水层并合并乙酸乙酯相，最后将乙酸乙酯相干燥、过滤、浓缩，得到吡啶三酮化合物粗品。
3.根据权利要求2所述的合成曲美替尼关键中间体的方法，其特征在于，步骤S2具体包括如下步骤：
S2.1：在N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲的THF溶液中，于0℃下，分批加入乙醇钠，然后升至室温，加入步骤S1得到的吡啶三酮化合物粗品溶于THF的溶液，于50~70℃反应7~10h，冷至室温；
S2.2：将步骤S2.1得到的溶液采用浓盐酸调节pH至2-3，浓缩，得粘稠状固体；
S2.3将步骤S2.2得到的粘稠状固体溶于二氯甲烷中，然后经水洗、干燥，浓缩，残留物用丙酮重结晶即得合成曲美替尼关键中间体。
4.根据权利要求2所述的合成曲美替尼关键中间体的方法，其特征在于，步骤S1.1中，所述草酰氯与甲基丙二酸的摩尔比为2:1；所述二氯甲烷与甲基丙二酸的体积质量为50~60ml/g；所述DMF的用量为2滴/500 mL二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的合成曲美替尼关键中间体的方法，其特征在于，步骤S1.2中，所述丙二酸单甲酰胺单乙酯与步骤S1.1中甲基丙二酸摩尔比为1:1~1.4；所述干燥甲苯与丙二酸单甲酰胺单乙酯的体积质量为10~12 ml/g。
6.根据权利要求2所述的合成曲美替尼关键中间体的方法，其特征在于，步骤S1.3中，所述NaOH水溶液的浓度为0.8~1.2 mol/L，每次用量与丙二酸单甲酰胺单乙酯的体积质量为10~12 ml/g。
7.根据权利要求2所述的合成曲美替尼关键中间体的方法，其特征在于，步骤S1.4中，所述二氯甲烷的用量与步骤S1.3中NaOH水溶液总体积相同。
8.根据权利要求3所述的合成曲美替尼关键中间体的方法，其特征在于，步骤S2.1中，所述N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲与步骤S1.2中丙二酸单甲酰胺单乙酯的摩尔比为1~1.2:1；所述乙醇钠与N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲摩尔比为2.5~3:1；N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-环丙基脲与THF的混合质量体积比为6.5~7g/100 ml。
CN201811328651.8A 2018-11-09 2018-11-09 一种合成曲美替尼关键中间体的方法 Active CN109336884B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811328651.8A CN109336884B (zh) 2018-11-09 2018-11-09 一种合成曲美替尼关键中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811328651.8A CN109336884B (zh) 2018-11-09 2018-11-09 一种合成曲美替尼关键中间体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109336884A CN109336884A (zh) 2019-02-15
CN109336884B true CN109336884B (zh) 2021-02-05

Family

ID=65312585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811328651.8A Active CN109336884B (zh) 2018-11-09 2018-11-09 一种合成曲美替尼关键中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109336884B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5356692A (en) * 1976-10-30 1978-05-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridopyrimidine derivatives and their preparation
US4808618A (en) * 1986-04-16 1989-02-28 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
CN101891739A (zh) * 2010-07-12 2010-11-24 中国科学院化学研究所 吡啶并尿嘧啶类肽核酸单体及其中间体与它们的制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN109336884A (zh) 2019-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
CN106117148B (zh) 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN104292231A (zh) 一种枸橼酸托法替尼的制备方法
CN112851646A (zh) 特戈拉赞的制备方法
CN103435557A (zh) 5-氟胞嘧啶的制备方法
CN102417533A (zh) 盐酸吉西他滨的合成方法
CN108373468B (zh) 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法
CN107805256B (zh) 维帕他韦中间体及制备方法和应用
CN104311485B (zh) 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
CN109336884B (zh) 一种合成曲美替尼关键中间体的方法
CN102659629B (zh) 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途
CN110790764B (zh) 一种一锅法制备他达拉非的方法
CN101381387B (zh) 制备2'-脱氧-2',2'-二氟-β-胞苷盐酸盐的方法
CN109761914B (zh) 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法
CN109320513B (zh) 一种合成曲美替尼的方法
CN112694468B (zh) 一种培唑帕尼有关物质的制备方法
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
CN115477653B (zh) 一种曲拉西利关键中间体及曲拉西利的制备方法
TW202019885A (zh) 亞托敏的製備方法
CN104496885B (zh) 一种n‑甲基‑4‑氨基‑5‑硝基靛红的制备方法
CN106831681A (zh) 一种5‑硝基吡喃衍生物的制备方法
CN111574540B (zh) 一种德高替尼的制备方法
TWI719620B (zh) 6-氨基吡唑並[3,4-d]嘧啶及製備方法
CN101555225B (zh) 一种多取代喹啉化合物的制备方法
CN113292556B (zh) 一种含炔基的化合物的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant