CN104292231A - 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备枸橼酸托法替尼的方法,该方法以N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料,经氢化脱胺基保护基,酰胺化反应,成盐反应,最后干燥得枸橼酸托法替尼,期间不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体,只需要依次加入反应物。本发明所述的枸橼酸托法替尼的制备方法,具有操作简单,收率高,条件温和等优点,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机及药物合成技术领域,具体涉及一种枸橼酸托法替尼的制备方法。
背景技术
PCT申请WO 2001042246和WO 2002096909报道了一系列吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物,其中,枸橼酸托法替尼,化学名:3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐,其化学结构如式(I)所示:
枸橼酸托法替尼是由辉瑞公司开发的一种口服Janus激酶JAK-3和JAK-1抑制剂,在美国,该药用于对甲胺嘌呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者的治疗。临床上,托法替尼可单独使用或与甲胺嘌呤或其它慢作用风湿药联用,治疗类风湿关节炎。
Ruggeri等在其PCT申请WO 2007012953首次报道采用异丙醇与水(V/V)为5:1混合溶剂脱苄基,反应时间约需24h,后处理繁琐,第二步酰胺化反应采用三乙胺做碱,甲苯作溶剂,加热到100℃反应24h,收率60%左右,后经一系列处理后成盐得枸橼酸托法替尼,合成条件较为苛刻,不适合工业化生产,因此开发新的合成枸橼酸托法替尼的工艺具有重要应用价值。
发明内容
术语定义
术语“式(II)所示化合物”是指((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-呱啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺。
本发明上下文中所述“一锅法”反应是指在同一反应容器中进行,期间不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体,只需要依次加入反应物。
本发明上下文中“不需要进行后处理”指上一步反应完毕后,直接加入下一步反应需要的反应物,期间不需要进行本领域技术人员所熟知的有机化学反应常用的后处理方法如过滤、萃取、洗涤、蒸馏(水蒸汽蒸馏、分馏、精馏)、重结晶、酸处理、碱处理、目标中间体纯化处理或色谱法处理或其组合。
本发明上下文中“不需要分离目标中间体”指上一步反应完毕后,所得反应液可以进行简单的过滤去反应液中的固体如过滤除掉氢化催化剂,或进行减压蒸馏除去反应溶剂得到浓缩液,但不需要分离和纯化出目标中间体。
本发明上下文中“反应完毕”指所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料消耗大约大于80%,大于90%,大于95%,或经检测反应原料基本消失后。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法进行检测反应程度。本发明可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度,如采用HPLC监测,当峰面积小于0.5%时视反应完毕。
本发明上下文中“室温”指的是反应所处的环境温度,根据气候和地区变化而发生变化,通常是指20摄氏度至35摄氏度,优选约为30摄氏度。
在本发明的上文中,无论是否使用“大约”或“约”等字眼,所有在此公开了的数值均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。
发明概述
本发明第一方面提供一种“一锅法”制备枸橼酸托法替尼(I)的方法,
其包括:式(II)所示化合物在醇类溶剂或其与水的混合溶剂中进行催化氢化反应,反应完毕后,直接加入式(III)所示化合物氰乙酸乙酯和有机胺进行酰胺化反应,酰胺化反应完毕之后,不需要进行后处理,直接加入枸橼酸或枸橼酸的水溶液进行成盐反应,
本发明第二方面提供一种无定形的托法替尼枸橼酸盐。
本发明第三方面提供了一种托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法,其包括:用腈类溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂与任意固体形式的枸橼酸托法替尼混合,加热至溶解,降温析出晶体,收集晶体。
本发明第四方面提供一种高纯度高产率的托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法,
其包括以下步骤:
步骤1)式(II)所示化合物在醇类溶剂或醇类溶剂的水溶液中进行去苄基保护基反应,反应完毕后不需要进行后处理,直接加入式(III)所示化合物氰乙酸乙酯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行酰胺化反应,酰胺化反应完毕之后,不需要进行后处理,直接加入枸橼酸或枸橼酸的水溶液进行成盐反应,室温搅拌析晶,保温2h后过滤,
步骤2)用腈类溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂溶解步骤1制备得到的托法替尼枸橼酸盐,降温析出晶体,收集晶体。
发明详述
本发明提供了一种“一锅法”制备枸橼酸托法替尼(I)的方法,
其包括:式(II)所示化合物在醇类溶剂或其与水的混合溶剂中进行催化氢化反应,反应完毕后不需要进行后处理,直接加入式(III)所示化合物氰乙酸乙酯和有机胺进行酰胺化反应,酰胺化反应完毕之后,不需要进行后处理,直接加入枸橼酸或枸橼酸的水溶液进行成盐反应,
在一些实施例中,式(II)所示化合物在催化氢化下脱去苄基,所用的催化剂为氢氧化钯/碳、钯/碳、兰尼镍、铂、铑或均相催化剂或其组合,所述均相催化剂不限于是铑、钌和铱的带有各种配位基的络合物,如氯化三(三苯基膦)合铑[(Ph3P)3·RhCl]、氯氢化三(三苯基膦)合钌[(Ph3P)3·RuClH]、氢化三(三苯基膦)合铱[(Ph3P)3·IrH]等,上述分子式中Ph为苯基;在一些实施例中为氢氧化钯/碳;在一些实施例中,当所述催化剂为氢氧化钯/碳时,可以加入适量的酸,在一些实施例中,所述的酸为乙酸、三氟乙酸或盐酸或其组合,在某些实施例中为乙酸;在一些实施例中,相对于1摩尔当量的式(II)所示化合物,所述的酸 为大约0.5e.q至大约3.0e.q,在某些实施例中为1.0e.q。
所述催化氢化在常压下进行,所述催化氢化反应的反应时间约5小时至约11小时,优选7小时。
所述酰化反应所用的有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的一种或几种;在一些实施例中,所述有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或其组合;在另一些实施例中,所述有机胺为二环己基碳二亚胺(DCC);在一些实施例中,式(II)所示化合物与有机胺的摩尔比为大约0.5e.q至大约5.0e.q,在另一些实施例中为大约2.0e.q至大约4.0e.q,在某些实施例中为3.0e.q。所述酰化反应在室温下进行即可,所述酰化反应的反应时间在10小时以内。
式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的摩尔比为大约1.0至大约5.0,在某些实施例中为4.0。
所述醇类溶剂为C1-C6的醇,如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或其组合;在一些实施例中,所述的醇类溶剂为甲醇或正丁醇或其组合;在一些实施例中,所述水和醇类溶剂的混合溶剂的体积比(V/V)为大约20:1至大约1:1,在一些实施例中,醇类溶剂与水的体积比(V/V)为大约10:1至大约4:1,在某些实施例中为大约10:1;在某些实施例中,所述水和醇类溶剂的混合溶剂为正丁醇与水的混合溶剂。
本发明中所述的催化氢化反应在室温至溶剂的回流温度下进行,在某些实施例中为大约40℃至70℃,在某些实施例中为50℃;催化氢化反应完毕后将反应液降低温度至室温进行酰胺化反应和成盐反应。
在一些实施例中,式(II)所示化合物在醇类溶剂或水或其混合溶剂中,在氢氧化钯/碳,醋酸催化下,氢化脱除苄基,不需要进行后处理,直接加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和氰乙酸乙酯,在室温下反应结束后,直接加入枸橼酸水溶液,搅拌析晶,过滤,干燥得枸橼酸托法替尼。
本发明所述式(II)所示化合物可以按在本发明申请之日之前已经公开的任何现有技术制备,比如采用PCT申请WO 2007012953公开的方法制备。
本发明所述“一锅法”合成枸橼酸托法替尼,收率高,催化氢化反应、酰胺化反应和成盐反应总收率在85%以上,产品纯度高,经HPLC检测枸橼酸托法替尼的峰面积为99.5%以上或99.8%以上,单杂在0.10%以下。“一锅法”合成枸橼酸托法替尼其操作简单,期间不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体,直接进行下一步反应,反应条件温和,酰胺化反应和成盐反应在室温下进行即可,反应时间短,能耗低。
本发明第二方面提供一种无定形的托法替尼枸橼酸盐。所述无定形的托法替尼枸橼酸盐通过喷雾干燥法制备,其包括:将枸橼酸托法替尼溶解在溶剂中,进行喷雾干燥。
所述的溶剂可以是任何溶剂,即,所述的溶剂通过任何方式能把枸橼酸托法替尼溶解至澄清即可。在一些实施例中,所述的溶剂为醇类溶剂或水或其组合,所述溶剂的体积为5ml/g至30ml/g的枸橼酸托 法替尼;在一些实施例中,所述溶剂的体积为10ml/g至25ml/g。
在一些实施例中,10g枸橼酸托法替尼溶解在80ml乙醇及80ml水中,升温90℃时全部溶清,该溶液以2ml/min的流速,在90℃,600牛顿升/小时氮气流中进行喷雾干燥,从接收器中回收物质,所得固体60℃真空干燥得无定形枸橼酸托法替尼。
本发明所提供的托法替尼枸橼酸盐无定形,溶解度好,生物利用度高,制备无定形的方法操作简便,适合工业化生产。
本发明第三方面提供了一种托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法,其包括:用腈类溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂与任意固体形式的枸橼酸托法替尼混合,加热至溶解,降温析出晶体,收集晶体。
本发明所述托法替尼枸橼酸盐可以通过现有公开的任何技术制备,如中国专利CN 2002823587公开的方法制备,所述的托法替尼枸橼酸盐可以是任何固态形式,如现有技术或本发明第一方面所制备得到的枸橼酸托法替尼固体或本发明第二方面所制备得到的枸橼酸托法替尼无定形。
本发明所述的制备方法用溶剂溶解托法替尼枸橼酸盐时,可以采用搅拌、加热、回流并搅拌等溶解方式。
为了获得饱和溶液,可以把起初的混悬液加热至回流,形成热溶液之后降温至约10℃至约-10℃,在某些实施例中,将所形成的热溶液降温至约-5℃,降温之前可以对热溶液进行过滤。
所述腈类溶剂选自诸如乙腈、丙二腈或乙腈和丙二腈的混合溶剂,在一些实施例中为乙腈与水的混合溶剂;在一些实施例中,所述腈类溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂与托法替尼枸橼酸盐的体积质量比为10ml/g至70ml/g。
在一些实施例中,室温下,将枸橼酸托法替尼加入到体积比约为2:1的乙腈和水中,加热并在约80℃下搅拌至溶解,降温至-5℃,保温2h后,抽滤。
在一些实施例中,将枸橼酸托法替尼加入到乙腈中,在约80℃下搅拌溶解,降温至5℃,保温2h后,抽滤。
所述的托法替尼枸橼酸盐晶体A其X-射线粉末衍射图在大约5.7、17.3、18.7、20.2或20.5(度)2θ处有峰。
通过本发明方法制备得到的高纯度的托法替尼枸橼酸盐晶体A,收率在90%以上,高效液相(HPLC)纯度(峰面积)在99.0%以上,优选99.5%以上,更优选99.7%以上。
本发明第三方面提供一种高纯度高产率的托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法,
其包括以下步骤:
步骤1)式(II)所示化合物在醇类溶剂或醇类溶剂的水溶液中进行去苄基保护基反应,反应完毕后不需要进行后处理,直接加入式(III)所示化合物氰乙酸乙酯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行酰胺化反应,酰胺化反应完毕之后,不需要进行后处理,直接加入枸橼酸或枸橼酸的水溶液进行成盐反应,室温搅拌析晶,保温2h后过滤;
步骤2)用腈类溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂溶解步骤1制备得到的托法替尼枸橼酸盐,降温析出晶体,收集晶体。
本发明所述高纯度高产率的托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法,产率在80%以上,产品的HPLC在99.8%以上,单杂在0.10%以下,且所得托法替尼枸橼酸盐晶型A的晶体粒度均匀,流动性好,可以直接在制剂中使用。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种制备枸橼酸托法替尼(I)的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1:枸橼酸托法替尼的合成
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56g),甲醇(20ml),N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8g)及醋酸(0.5g),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),60℃反应约6小时,反应完毕后,直接投入DBU(3.8g),氰乙酸乙酯(3.7g),室温反应6小时后检测N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的紫外荧光点消失,处理直接投入枸 橼酸(3.5g),水(18ml)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(总收率85%),高效液相HPLC的峰面积为99.68%。
实施例2:枸橼酸托法替尼的合成
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56kg),乙醇(30.0L),N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8Kg)及醋酸(0.5Kg),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),50℃反应约5小时,反应完毕后,直接投入DBU(3.8Kg),氰乙酸乙酯(3.7Kg),室温反应至原料基本消失,不经处理直接投入枸橼酸(3.5Kg),水(2.0L)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(总收率83%)。
实施例3:枸橼酸托法替尼的合成
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56kg),异丙醇(16.8L),N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8Kg)及醋酸(0.5Kg),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),70℃反应约7小时,反应完毕后,直接投入DBU(3.8Kg),氰乙酸乙酯(3.7Kg),室温反应至原料基本消失,不经处理直接投入枸橼酸(3.5Kg),水(2.0L)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(总收率87%)。
实施例4:枸橼酸托法替尼的合成
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56kg),正丁醇(16.8L),N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8Kg)及醋酸(0.5Kg),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),60℃反应约8小时,反应完毕后,直接投入DBU(3.8Kg),氰乙酸乙酯(3.7Kg),室温反应至原料基本消失,不经处理直接投入枸橼酸(3.5Kg),水(2.0L)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(总收率86%)。
实施例5:枸橼酸托法替尼的合成
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56g)、甲醇(17ml)、水(2.0ml)、N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8g)及醋酸(0.5g),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),50℃反应约7小时,反应完毕后,直接投入DBU(3.8g),氰乙酸乙酯(3.7g),室温反应至原料基本消失,不经处理直接投入枸橼酸(3.5g),水(18ml)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(总收率87%)。
实施例6:枸橼酸托法替尼的合成
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56g)、甲醇(17ml)、水(2.0ml)、N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8g)及醋酸(0.5g),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),在大约50℃下反应,反应完毕后,旋干溶剂,加入DBU(3.8g),氰乙酸乙酯(3.7g),正丁醇(13ml),室温反应至原料基本消失,不经处理直接投入枸橼酸(3.5g),水(18ml)室温搅拌析晶,保 温2h后过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(总收率87%)。
实施例7:枸橼酸托法替尼的合成
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56g)、甲醇(17ml)、水(2.0ml)、N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8g)及醋酸(0.5g),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),在大约50℃下反应,反应完毕后,旋干溶剂,加入DBU(1.9g),氰乙酸乙酯(1.85g),正丁醇(13ml),室温反应至原料基本消失,不经处理直接投入枸橼酸(3.5g),水(18ml)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(总收率85%)。
实施例8:枸橼酸托法替尼的合成
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56g),甲醇(20ml),N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8g)及醋酸(0.5g),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),50℃反应约6小时,反应完毕后,直接投入DCC(3.8g),氰乙酸乙酯(3.7g),室温反应至原料基本消失,不经处理直接投入枸橼酸(3.5g),水(18ml)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(总收率81%)。
实施例9枸橼酸托法替尼的合成
室温下,将式(IV)所示化合物的乙酸盐(16.8mmol)、氰乙酸乙酯(67.20mmol)、DBU(50.40mmol)和n-BuOH(13.0ml)加入单口瓶中,反应6小时后,再加入n-BuOH/H2O(33.2mL/6.3mL),继续搅拌30min,然后加入柠檬酸(7.06g)搅拌2h,析出大量白色固体,过滤,烘干得枸橼酸托法替尼(收率86%)。
实施例10:枸橼酸托法替尼晶型A的制备
将1g的枸橼酸托法替尼(由实施例1-9制备)加入到45mL乙腈和25mL水中,在80℃下搅拌溶解,降至-5℃,保温2h。抽滤,55℃真空干燥过夜。XRPD检测结果显示干燥样品为晶型A,收率95.1%,纯度(HPLC)99.5%。
实施例11:枸橼酸托法替尼晶型A的制备
将1g的枸橼酸托法替尼加入到10ml乙腈中,在80℃下搅拌溶解,降至-5℃,保温2h。抽滤,55℃真空干燥过夜。XRPD检测结果显示干燥样品为晶型A,收率96.2%。
实施例11:枸橼酸托法替尼晶型A的制备
向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56kg),正丁醇(16.8L),N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8Kg)及醋酸(0.5Kg),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),60℃反应约7小时,反应完毕后,直接投入DBU(3.8Kg),氰乙酸乙酯(3.7Kg),室温(约30℃)下反应,反应约6小时后,不经处理直接投入枸橼酸(3.5Kg),水(2.0L)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,将滤 饼加入到45mL乙腈和25mL水中,在约80℃下搅拌溶解,降温至-5℃,保温2h后抽滤,55℃真空干燥过夜。XRPD检测结果显示干燥样品为晶型A,收率82.5%,纯度(HPLC)99.87%。
Claims (10)
1.一种制备枸橼酸托法替尼(I)的方法,
其包括:式(II)所示化合物在醇类溶剂或其与水的混合溶剂中进行催化氢化反应,反应完毕后,不需要进行后处理直接加入式(III)所示化合物氰乙酸乙酯和有机胺进行酰胺化反应,酰胺化反应完毕之后,不需要进行后处理,直接加入枸橼酸或枸橼酸的水溶液进行成盐反应,
2.如权利要求1所述的方法,所述有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、二环己基碳二亚胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯的一种或几种。
3.如权利要求1所述的方法,式(II)所示化合物与式(III)所示化合物与有机胺的摩尔比为1:4:3。
4.如权利要求1所述的方法,所述催化氢化反应在大约50℃至70℃下进行,催化氢化反应完毕后将反应液降低温度至约30℃进行酰胺化反应和成盐反应。
5.如权利要求1-4任一所述的方法,所述催化氢化反应的反应时间约5小时至约7小时,所述酰化反应的反应时间在10小时以内。
6.一种托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法,其包括:用腈类溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂与任意固体形式的枸橼酸托法替尼混合,加热至溶解,降温析出晶体,收集晶体。
7.如权利要求6所述的方法,加热至溶解之后,将形成的热溶液降温至约10℃至约-10℃进行析晶。
8.如权利要求6或7所述的方法,室温下,将枸橼酸托法替尼加入到体积比约为2:1的乙腈和水中,加热并在约80℃下搅拌至溶解,降温至-5℃,保温2h后,抽滤。
9.一种高纯度高产率的托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法,其包括以下步骤:
步骤1)式(II)所示化合物在醇类溶剂或醇类溶剂的水溶液中进行去苄基保护基反应,反应完毕后不需要进行后处理,直接加入式(III)所示化合物氰乙酸乙酯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行酰胺化反应,酰胺化反应完毕之后,不需要进行后处理,直接加入枸橼酸或枸橼酸的水溶液进行成盐反应,室温搅拌析晶,保温2h后过滤;
步骤2)用腈类溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂溶解步骤1制备得到的托法替尼枸橼酸盐,降温析出晶体,收集晶体。
10.如权利要求9所述的方法,其具体操作步骤为:向反应容器中加入10%氢氧化钯/碳(0.56kg),正丁醇(16.8L),N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.8Kg)及醋酸(0.5Kg),先通氮气置换,再通入氢气(1atm),60℃反应约7小时,反应完毕后,直接投入DBU(3.8Kg),氰乙酸乙酯(3.7Kg),室温(约30℃)下反应,反应约6小时后,不经处理直接投入枸橼酸(3.5Kg),水(2.0L)室温搅拌析晶,保温2h后过滤,将滤饼加入到45mL乙腈和25mL水中,在约80℃下搅拌溶解,降温至-5℃,保温2h后抽滤,55℃真空干燥过夜。
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