CN102417533A - 盐酸吉西他滨的合成方法 - Google Patents

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顾海成
马玉恒
王伟
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Abstract

本发明公开了一种盐酸吉西他滨的合成方法，通过该合成方法获得的盐酸吉西他滨分子式是C9H11F2N3O4?HCl，分子量是299.66，CAS登记号是122111-03-9。该合成方法的收率高，GH-7单一构型的获得简单，便于操作，构型保持相对恒定。

Description

盐酸吉西他滨的合成方法
技术领域
本发明涉及合成方法，具体涉及一种盐酸吉西他滨（（+）2‘-脱氧-2，2‘-二氟胞嘧啶盐酸盐）的合成方法。
背景技术
盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，是治疗晚期非小细胞肺癌的最新一线较为安全有效的化疗用药，还可以用于治疗胰腺癌。目前本产品的合成工艺存在收率低，纯化难度高以及构型易转化等问题，导致成本高，产量低，不利于批量生产，不能满足市场需求。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种盐酸吉西他滨（（+）2‘-脱氧-2，2‘-二氟胞嘧啶盐酸盐）的合成方法，采用该合成方法可获得较高的收率，GH-7单一构型的获得方法简单，便于操作，保持产品构型相对恒定。
本发明的技术解决方案是：该盐酸吉西他滨（（+）2‘-脱氧-2，2‘-二氟胞嘧啶盐酸盐）具有如下化学结构式：
Figure 116020DEST_PATH_IMAGE002
分子式： C9H11F2N3O4 • HCl 分子量：299.66 CAS登记号：122111-03-9。
其中，盐酸吉西他滨的合成步骤是：
Figure 2011103340196100002DEST_PATH_IMAGE003
。
其中，盐酸吉西他滨的具体合成步骤是：
第一步：GH-2的合成：将乙烷(10L)、丙烷(10L)、D-甘露醇(10KG,54.9mol)、无水二氯化锡(10g,0.05mol)加入到反应锅中；升温至回流，反应液1小时后澄清，继续反应0.5小时；冷却降温至25℃，加入吡啶(13ml)、醋酐(7ml)，搅拌10分钟；减压蒸除溶剂，内温控制在70℃以下；蒸干后在残留液中加入二氯甲烷，搅拌30分钟，放置过夜，得到GH-2溶液；第二天抽滤，滤液抽入GH-3反应锅；
Figure 932667DEST_PATH_IMAGE004
；
第二步：GH-3的合成：将GH-2(6kg，22.9mol)溶液加热升温至20℃，搅拌下加入高碘酸钠（12.5kg，58.6mol）；慢慢滴加水，滴加时间为半小时，温度控制在25-30℃；滴完，控制在30～32℃保温反应2小时；反应结束后，抽滤，滤液加入无水硫酸钠干燥过夜；第二天抽滤，滤液先常压蒸馏，当馏份温度达55℃时，改减压蒸馏，收集 65-75℃/20mmHg的馏份，得到GH-3；
；
第三步：GH-4的合成：将四氢呋喃/无水乙醚（1.4kg/1.13kg）、锌粉（0.5kg，7.7mol）加入到反应锅中，加热回流20分钟后，慢慢滴加四氢呋喃/无水乙醚（0.94kg，0.75kg）、GH-3(1kg，7.7mol)、溴氟乙酸酯（1.4kg，6.9mol）的混合溶液，滴加速度以保持回流为宜，滴加时间为3个小时；滴完，继续回流1小时；回流结束后冷却到0℃，搅拌下慢慢加入到冷的质量浓度5%盐酸溶液中，搅拌30分钟，分取上层有机相；下层水相再用乙酸乙酯提取，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜；第二天抽滤，滤液减压浓缩至干，得到GH-4；
Figure 731995DEST_PATH_IMAGE006
；
第四步：GH-5的合成：将乙腈（4L），GH-4(1kg，3.9mol)、冰醋酸（0.21kg）、水（0.4L）投入反应锅中，加热回流4小时；回流结束后，开始滴加甲苯，同时常压蒸馏脱水；当内温达到92℃为脱水结束，然后减压浓缩；浓缩至干后，加入乙酸乙酯（1 L）搅拌均匀，加活性炭脱色，无水硫酸钠干燥半小时，蒸干溶剂得到GH-5；
Figure 2011103340196100002DEST_PATH_IMAGE007
；
第五步：GH-6的合成：将化合物GH-5(500g，2.9mol)加入至700mlDCM中，室温搅拌，再加入吡啶（7.9g，0.1mol），最后缓慢滴加THP(336g，4mol)，反应10h，加入500ml水，分液萃取，无水硫酸钠干燥，得到GH-6；
Figure 317697DEST_PATH_IMAGE008
；
第六步：GH-7的合成：将化合物GH-6(840g，2.5mol)加入至1L的无水甲醇中，加入催化剂Pt(200mg)，室温搅拌，同时通入氢气，反应时间为20h，HPLC检测反应进度，反应基本完全；过滤蒸干甲醇，得到消旋固体产品；用200ml的乙酸乙酯溶解固体，滴加入2L的石油醚中，迅速降温至零下50至80摄氏度之间，重结晶两次，得到单一S构型的GH-7；
Figure 2011103340196100002DEST_PATH_IMAGE009
；
第七步：GH-8的合成：将化合物GH-7(211g，0.625mol)加入600mlDCM中，搅拌下加入三乙胺（94g，0.93mol），搅拌10min后滴加MsCl（78g，0.687mol）反应3h，停止反应，加水淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到GH-8；
Figure 311324DEST_PATH_IMAGE010
；
第八步：GH-9的合成： 将化合物GH-8(249g，0.6mol)加入300mlDMF中，室温搅拌下加入对甲苯磺酸（114g，0.6mol），缓慢滴加胞嘧啶（66.6g，0.6mol）的DMF溶液；搅拌0.5小时后，加热直至回流，反应4小时，直接蒸干DMF溶剂，得到对甲苯磺酸和产物形成的盐，即GH-9粗品；
Figure 2011103340196100002DEST_PATH_IMAGE011
；
第九步：GH-10的合成：将化合物GH-9粗品（429g）加入至1000ml的盐酸乙醚中，在零度下搅拌，GH-10缓慢析出，搅拌5小时后，过滤得到产品150g，再通过水丙酮重结晶，得到最终产品GH-10；
Figure 677583DEST_PATH_IMAGE012
。
本发明的优势在于：
1 该条合成路线总收率相对较高，从中间体GH-5生成最终产物，收率约为35%，高于目前的专利以及文献报道。
2 该条合成路线实现了GH-7单一构型的获得，二次重结晶就可以使单一构型纯度达到质量要求，方法简单，便于操作。
3 保护基选择了在酸性条件下不稳定的THP ，该保护基团的选择，避免了碱性条件下脱保护基构型转化等问题，使构型保持相对恒定。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
实施例：依以下步骤合成盐酸吉西他滨
第一步：GH-2的合成：将乙烷(10L)、丙烷(10L)、D-甘露醇(10KG,54.9mol)、无水二氯化锡(10g,0.05mol)加入到反应锅中；升温至回流，反应液1小时后澄清，继续反应0.5小时；冷却降温至25℃，加入吡啶(13ml)、醋酐(7ml)，搅拌10分钟；减压蒸除溶剂，内温控制在70℃以下；蒸干后在残留液中加入二氯甲烷，搅拌30分钟，放置过夜，得到GH-2溶液；第二天抽滤，滤液抽入GH-3反应锅；
；
第二步：GH-3的合成：将GH-2(6kg，22.9mol)溶液加热升温至20℃，搅拌下加入高碘酸钠（12.5kg，58.6mol）；慢慢滴加水，滴加时间为半小时，温度控制在25-30℃；滴完，控制在30～32℃保温反应2小时；反应结束后，抽滤，滤液加入无水硫酸钠干燥过夜；第二天抽滤，滤液先常压蒸馏，当馏份温度达55℃时，改减压蒸馏，收集 65-75℃/20mmHg的馏份，得到GH-3；
；
第三步：GH-4的合成：将四氢呋喃/无水乙醚（1.4kg/1.13kg）、锌粉（0.5kg，7.7mol）加入到反应锅中，加热回流20分钟后，慢慢滴加四氢呋喃/无水乙醚（0.94kg，0.75kg）、GH-3(1kg，7.7mol)、溴氟乙酸酯（1.4kg，6.9mol）的混合溶液，滴加速度以保持回流为宜，滴加时间为3个小时；滴完，继续回流1小时；回流结束后冷却到0℃，搅拌下慢慢加入到冷的质量浓度5%盐酸溶液中，搅拌30分钟，分取上层有机相；下层水相再用乙酸乙酯提取，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜；第二天抽滤，滤液减压浓缩至干，得到GH-4；
Figure 993661DEST_PATH_IMAGE006
；
第四步：GH-5的合成：将乙腈（4L），GH-4(1kg，3.9mol)、冰醋酸（0.21kg）、水（0.4L）投入反应锅中，加热回流4小时；回流结束后，开始滴加甲苯，同时常压蒸馏脱水；当内温达到92℃为脱水结束，然后减压浓缩；浓缩至干后，加入乙酸乙酯（1 L）搅拌均匀，加活性炭脱色，无水硫酸钠干燥半小时，蒸干溶剂得到GH-5（ 588g，3.5mol），收率为89%；
Figure 286364DEST_PATH_IMAGE007
；
第五步：GH-6的合成：将化合物GH-5(500g，2.9mol)加入至700mlDCM中，室温搅拌，再加入吡啶（7.9g，0.1mol），最后缓慢滴加THP(336g，4mol)，反应10h，加入500ml水，分液萃取，无水硫酸钠干燥，得到GH-6（840g，2.5mol），收率为86%；
Figure 427495DEST_PATH_IMAGE008
；
第六步：GH-7的合成：将化合物GH-6(840g，2.5mol)加入至1L的无水甲醇中，加入催化剂Pt(200mg)，室温搅拌，同时通入氢气，反应时间为20h，HPLC检测反应进度，反应基本完全；过滤蒸干甲醇，得到消旋固体产品；用200ml的乙酸乙酯溶解固体，滴加入2L的石油醚中，迅速降温至零下50至80摄氏度之间，重结晶两次，得到单一S构型的GH-7(211g，0.625mol)，收率为25%；
Figure 925473DEST_PATH_IMAGE009
；
第七步：GH-8的合成：将化合物GH-7(211g，0.625mol)加入600mlDCM中，搅拌下加入三乙胺（94g，0.93mol），搅拌10min后滴加MsCl（78g，0.687mol）反应3h，停止反应，加水淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到GH-8(249g，0.6mol)，收率为95%；
Figure 759436DEST_PATH_IMAGE010
；
第八步：GH-9的合成： 将化合物GH-8(249g，0.6mol)加入300mlDMF中，室温搅拌下加入对甲苯磺酸（114g，0.6mol），缓慢滴加胞嘧啶（66.6g，0.6mol）的DMF溶液；搅拌0.5小时后，加热直至回流，反应4小时，直接蒸干DMF溶剂，得到对甲苯磺酸和产物形成的盐，即GH-9粗品429g；
Figure 710075DEST_PATH_IMAGE011
；
第九步：GH-10的合成：将化合物GH-9粗品（429g）加入至1000ml的盐酸乙醚中，在零度下搅拌，GH-10缓慢析出，搅拌5小时后，过滤得到产品150g，再通过水丙酮重结晶，得到最终产品GH-10 130g，得率为72%；
Figure 654897DEST_PATH_IMAGE012
。

Claims (3)

1.盐酸吉西他滨的合成方法，其特征在于：该盐酸吉西他滨具有如下化学结构式：
Figure 399547DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨的合成方法，其特征在于盐酸吉西他滨的合成方法的步骤是：
Figure 2011103340196100001DEST_PATH_IMAGE003
。
3.根据权利要求2所述的盐酸吉西他滨的合成方法，其特征在于盐酸吉西他滨合成方法的具体步骤是：
第一步：GH-2的合成：将乙烷(10L)、丙烷(10L)、D-甘露醇(10KG,54.9mol)、无水二氯化锡(10g,0.05mol)加入到反应锅中；升温至回流，反应液1小时后澄清，继续反应0.5小时；冷却降温至25℃，加入吡啶(13ml)、醋酐(7ml)，搅拌10分钟；减压蒸除溶剂，内温控制在70℃以下；蒸干后在残留液中加入二氯甲烷，搅拌30分钟，放置过夜，得到GH-2溶液；第二天抽滤，滤液抽入GH-3反应锅；
Figure 466729DEST_PATH_IMAGE004
；
第二步：GH-3的合成：将GH-2(6kg，22.9mol)溶液加热升温至20℃，搅拌下加入高碘酸钠（12.5kg，58.6mol）；慢慢滴加水，滴加时间为半小时，温度控制在25-30℃；滴完，控制在30～32℃保温反应2小时；反应结束后，抽滤，滤液加入无水硫酸钠干燥过夜；第二天抽滤，滤液先常压蒸馏，当馏份温度达55℃时，改减压蒸馏，收集 65-75℃/20mmHg的馏份，得到GH-3；
Figure 2011103340196100001DEST_PATH_IMAGE005
；
第三步：GH-4的合成：将四氢呋喃/无水乙醚（1.4kg/1.13kg）、锌粉（0.5kg，7.7mol）加入到反应锅中，加热回流20分钟后，慢慢滴加四氢呋喃/无水乙醚（0.94kg，0.75kg）、GH-3(1kg，7.7mol)、溴氟乙酸酯（1.4kg，6.9mol）的混合溶液，滴加速度以保持回流为宜，滴加时间为3个小时；滴完，继续回流1小时；回流结束后冷却到0℃，搅拌下慢慢加入到冷的质量浓度5%盐酸溶液中，搅拌30分钟，分取上层有机相；下层水相再用乙酸乙酯提取，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜；第二天抽滤，滤液减压浓缩至干，得到GH-4；
Figure 468446DEST_PATH_IMAGE006
；
第四步：GH-5的合成：将乙腈（4L），GH-4(1kg，3.9mol)、冰醋酸（0.21kg）、水（0.4L）投入反应锅中，加热回流4小时；回流结束后，开始滴加甲苯，同时常压蒸馏脱水；当内温达到92℃为脱水结束，然后减压浓缩；浓缩至干后，加入乙酸乙酯（1 L）搅拌均匀，加活性炭脱色，无水硫酸钠干燥半小时，蒸干溶剂得到GH-5；
Figure 2011103340196100001DEST_PATH_IMAGE007
；
第五步：GH-6的合成：将化合物GH-5(500g，2.9mol)加入至700mlDCM中，室温搅拌，再加入吡啶（7.9g，0.1mol），最后缓慢滴加THP(336g，4mol)，反应10h，加入500ml水，分液萃取，无水硫酸钠干燥，得到GH-6；
Figure 951380DEST_PATH_IMAGE008
；
第六步：GH-7的合成：将化合物GH-6(840g，2.5mol)加入至1L的无水甲醇中，加入催化剂Pt(200mg)，室温搅拌，同时通入氢气，反应时间为20h，HPLC检测反应进度，反应基本完全；过滤蒸干甲醇，得到消旋固体产品；用200ml的乙酸乙酯溶解固体，滴加入2L的石油醚中，迅速降温至零下50至80摄氏度之间，重结晶两次，得到单一S构型的GH-7；
Figure 2011103340196100001DEST_PATH_IMAGE009
；
第七步：GH-8的合成：将化合物GH-7(211g，0.625mol)加入600mlDCM中，搅拌下加入三乙胺（94g，0.93mol），搅拌10min后滴加MsCl（78g，0.687mol）反应3h，停止反应，加水淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到GH-8；
Figure 548583DEST_PATH_IMAGE010
；
第八步：GH-9的合成： 将化合物GH-8(249g，0.6mol)加入300mlDMF中，室温搅拌下加入对甲苯磺酸（114g，0.6mol），缓慢滴加胞嘧啶（66.6g，0.6mol）的DMF溶液；搅拌0.5小时后，加热直至回流，反应4小时，直接蒸干DMF溶剂，得到对甲苯磺酸和产物形成的盐，即GH-9粗品；
Figure 2011103340196100001DEST_PATH_IMAGE011
；
第九步：GH-10的合成：将化合物GH-9粗品（429g）加入至1000ml的盐酸乙醚中，在零度下搅拌，GH-10缓慢析出，搅拌5小时后，过滤得到产品150g，再通过水丙酮重结晶，得到最终产品GH-10；
Figure 225814DEST_PATH_IMAGE012
。
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