CN105367522A - 一种吉西他滨中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种吉西他滨中间体的制备方法。该方法以化合物1为原料，经酯化、氟代、水解、氧化、光延、还原六步反应制得化合物7。本发明的方法操作简单、产率较高，并且适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种吉西他滨中间体的制备方法。
背景技术
盐酸吉西他滨(2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷盐酸盐)是一种新的抗代谢性抗肿瘤药，对人白细胞和人肿瘤异种移植有较好的抑制作用。临床上吉西他滨尤其适用于不能手术的晚期或转移性胰腺癌及局部进展性或转移性非小细胞肺癌的治疗。
盐酸吉西他滨的合成的关键在于如下所示的2’-脱氧-2’,2’-二氟呋喃糖的合成，式中P代表保护基。
该中间体的合成主要有两大类方法，其中以用Reformatsky反应构筑新手性的方法为主。
US4526988、US4808614、US5223608和J.Org.Chem.1988,53(11),2406-2409中公开了如下所示的以二氟溴乙酸乙酯和丙酮叉甘油醛为原料、以Reformatsky反应为关键反应的制备方法。由于Reformatsky反应的温度比较高，所以其对映选择性比较差，一般需通过柱层析分离异构体，而内酯的还原又必须使用二异丁基铝氢，反应温度要求严格。Synthesis1992,1992(6):565-570中采用重结晶的方法在内酯阶段分离异构体，虽然避免柱层析，但重结晶时损失较大，得率只有20％多。
US6001994中公开了如下所示的以二氟醋酸硫代酯和丙酮叉甘油醛的羟醛反应为关键反应的制备方法。该反应需要用到丁基锂和低温反应，对设备要求较高。而且由甘油醛的手性来诱导产生新手性的选择性也并不令人满意。此方法还有一个缺点，就是在水解脱丙酮叉保护和环化这一步不可避免六员环吡喃糖内酯的生成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的吉西他滨中间体的制备方法中操作复杂、产率低等缺点而提供了一种吉西他滨中间体的制备方法，本方法操作简单、产率较高，并且适用于工业化生产。
本发明提供了一种吉西他滨中间体的制备方法，其包括以下步骤：
步骤一：在二氯甲烷中，三乙胺存在的条件下，将化合物1与醋酐进行酯化反应，生成化合物2即可；
步骤二：在二氯甲烷中，将化合物2与二乙胺基三氟化硫进行氟化反应，生成化合物3即可；
步骤三：在甲醇中，将化合物3与氢氧化钠及水进行水解反应，将所得溶液再与浓盐酸进行水解反应，生成化合物4即可；
步骤四：在四氢呋喃中，将化合物4与高碘酸钠及水进行氧化反应，生成化合物5即可；
步骤五：在四氢呋喃中，将化合物5与三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯进行光延反应，生成化合物6即可；
步骤六：在乙醇中，将化合物6与硼氢化钠进行还原反应，生成化合物7即可。
本发明中化合物7可用于制备盐酸吉西他滨。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中化合物1按照US4111958中所述方法制备，本发明所用其他试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：操作简单、产率较高，并且适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物2的制备
264克化合物1溶于二氯甲烷2500毫升，加入200毫升三乙胺，冰水浴下滴加醋酐120ml，20度搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，洗涤，干燥浓缩得300克化合物2。得率：98.0％。
实施例2化合物3的制备
300克化合物2溶于5000毫升二氯甲烷中，冰水浴下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)400g，加毕，搅拌至反应结束，倒入冰水中，分液，洗涤，干燥，浓缩后柱层析，乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：5，得到257克化合物3。得率80.0％。
实施例3化合物4的制备
257克化合物3溶于甲醇5000毫升中，冰水浴下滴加氢氧化钠溶液(80g氢氧化钠溶于1000毫升水)搅拌至原料消失，加入浓盐酸200ml，加热回流，反应结束，浓缩干。剩余物用热的甲醇提取，得150克化合物4。得率：94.7％。
实施例4化合物5的制备
150克化合物4溶于1000毫升四氢呋喃中，冰水浴下滴加高碘酸钠水溶液(150g高碘酸钠溶于1000毫升水)，搅拌至原料消失，反应结束，浓缩干。剩余物溶于水，乙酸乙酯萃取，干燥，洗涤，浓缩得115克化合物5。得率：91.4％。
实施例5化合物6的制备
115克化合物5和200克三苯基膦于1000毫升四氢呋喃中，冰水浴下滴加132克偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，搅拌至原料消失，反应结束，浓缩干。剩余物溶于水，乙酸乙酯萃取，干燥，洗涤，浓缩得110克化合物6。得率：95.6％。
实施例6化合物7的制备
110克化合物6溶于1000毫升乙醇中，冰水浴下分批加入硼氢化钠30g，搅拌至原料消失，反应结束，浓缩干。剩余物用热的甲醇提取得100克化合物7。得率：91.0％。
Claims (1)
1.一种吉西他滨中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：在二氯甲烷中，三乙胺存在的条件下，将化合物1与醋酐进行酯化反应，生成化合物2即可；
步骤二：在二氯甲烷中，将化合物2与二乙胺基三氟化硫进行氟化反应，生成化合物3即可；
步骤三：在甲醇中，将化合物3与氢氧化钠及水进行水解反应，将所得溶液再与浓盐酸进行水解反应，生成化合物4即可；
步骤四：在四氢呋喃中，将化合物4与高碘酸钠及水进行氧化反应，生成化合物5即可；
步骤五：在四氢呋喃中，将化合物5与三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯进行光延反应，生成化合物6即可；
步骤六：在乙醇中，将化合物6与硼氢化钠进行还原反应，生成化合物7即可；
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Citations (3)
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| CN1526711A (zh) * | 2003-09-24 | 2004-09-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 新型抗癌药吉西他宾重要中间体新合成工艺 |
| US20070191598A1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Chemagis Ltd. | Process for Preparing Gemcitabine and Associated Intermediates |
| CN102417533A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-04-18 | 江苏正大清江制药有限公司 | 盐酸吉西他滨的合成方法 |
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- 2014-08-08 CN CN201410388928.1A patent/CN105367522A/zh active Pending
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| 任新锋等: "Mitsunobu反应研究进展", 《有机化学》 * |
| 杨宝海等: "抗癌药盐酸吉西他滨的合成工艺研究", 《精细与专用化学品》 * |
| 杨少容等: "手性醇类化合物的构型反转", 《化学试剂》 * |
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