CN101880285B

CN101880285B - 一种烯丙基取代喜树碱化合物的合成方法

Info

Publication number: CN101880285B
Application number: CN2010102082900A
Authority: CN
Inventors: 吕伟; 黄颖; 梅铁文; 余善宝; 罗宇
Original assignee: East China Normal University
Current assignee: East China Normal University
Priority date: 2010-06-24
Filing date: 2010-06-24
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-06-24
Also published as: CN101880285A

Abstract

本发明公开了一种制备高纯度9-喜丙基-10-羟基喜树碱(化合物1)的方法，

Description

一种烯丙基取代喜树碱化合物的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及烯丙基取代的喜树碱类化合物的合成方法，具体为9-烯丙基-10-羟基喜树碱(1)的合成方法。

背景技术

喜树碱(2)是一种生物碱，1966年有美国科学家Wall由中国特有的植物喜树中分离得到的，喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱类化合物是重要的抗肿瘤药物。

研究发现9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物1)在体内外均具有十分优异的抗癌活性，是正在开发的抗肿瘤新药。

目前，化合物有两种合成方法：一种是以10-羟基喜树碱(3)为原料，经过两步反应而得到，其路线为：

虽然该条合成路线非常简洁，但却会产生一个难以分离的11位异构体5，即使通过柱层析纯化，产品中该杂质的含量依然大于0.5％，难于达到临床试验的要求。

另一种方法是利用Stille偶联反应得到，如下所示：

这种方法虽然可以获得高纯度的化合物1，但需要用到高毒性的锡试剂。

因此需要一种高效的合成化合物1的方法。

发明内容

本发明提供一种选择性好、纯度高的9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物1)的合成方法，该方法所得产物具有纯度高特点，可以满足临床需要。

本发明是以10-羟基喜树碱(化合物3)为起始原料，经过卤代、羟基的保护、铃木(suzuki)反应、脱保护等多步反应合成出高纯度的目标化合物1。

本发明的目的是采用以下技术方案实现的：

本发明的具体合成路线如下：

其中式中：X为溴或碘，R为保护基，具体为甲氧基甲基(CH₃OCH₂-)，乙酰基，乙氧羰基(CH₃CH₂OCO)等。

第一反应为10-羟基喜树碱(化合物3)与卤代试剂进行反应得到9-溴-10-羟基喜树碱和9-碘-10-羟基喜树碱，其中卤代试剂可以为溴，碘，氯化碘，N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺等。

第二步反应为保护10位羟基，保护基可以为：甲氧基甲基(CH₃OCH₂-)，乙酰基，乙氧羰基(CH₃CH₂OCO)等。

第三步反应为Suzuki反应，向分子中引入烯丙基，Suzuki反应所采用的试剂为烯丙基硼酸频哪醇酯；在Suzuki反应中，本发明采用了一系列反应条件方法。(a)醋酸钯、三苯基磷体、乙腈、碳酸钾体系；(b)醋酸钯、三苯基磷体、乙腈、三乙胺体系；(c)氯化钯、三苯基磷、乙腈、碳酸钾体系；(d)四(三苯基磷)钯、乙腈、碳酸钾体系；(e)四(三苯基磷)钯、乙腈、三乙胺体系；(f)四(三苯基磷)钯、DMF、三乙胺体系；(g)醋酸钯、三苯基磷体、DMF、三乙胺体系；(h)四(三苯基磷)钯、甲苯、三乙胺体系；(k)四(三苯基磷)钯、乙腈、氟化铯体系。

最后一步脱去保护基，得到目标化合物。

利用本发明方法，可以很好的得到高纯度的目标化合物9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物1)。

具体实施方式

本发明在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。

实施例

9-碘-10-羟基喜树碱：

10-羟基喜树碱(2.0g，5.5mmol)溶于DMF(50ml)中，冰水浴至0℃后，加入N-碘代丁二酰亚胺(1.24g，5.5mmol)，室温下反应2h，反应完毕后倒入200ml冰水中，用1NHCl调PH值3-4。充分搅拌后抽滤，水洗，干燥得黄色固体2.5g，产率95％。¹HNMR(DMSO-d⁶)(ppm)11.2(1H，s)，8.72(1H，s)，8.07(1H，d)，7.63(1H，d)，7.28(1H，s)，6.50(1H，s)，5.42(2H，s)，5.29(2H，s)，1.83-1.90(2H，m)，0.88(3H，t)。

9-碘-10-甲氧基甲基喜树碱：

2.0g 9-碘-10-羟基喜树碱分散于200ml无水二氯甲烷中，加入1.4ml二异丙基乙基胺，室温下向体系中慢慢滴加入0.4ml氯甲醚，加完后室温下继续反应2h，反应完毕后倒入100ml饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取，合并有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得淡黄色固体2.0g，产率90％。¹HNMR(DMSO-d⁶)(ppm)8.76(1H，s)，8.20(1H，d)，7.80(1H，d)，7.31(1H，s)，6.51(1H，s)，5.50(2H，s)，5.43(2H，s)，5.32(2H，s)，3.48(3H，s)，1.83-1.90(2H，m)，0.88(3H，t)。

9-烯丙基-10-甲氧基甲基喜树碱：

0.4g 9-碘-10-甲氧基甲基喜树碱、95mg四三苯基磷钯、0.27g氟化铯分散于50ml乙腈中，氮气保护下先室温下搅拌30min后，加入0.28ml烯丙基硼酸频哪醇酯，然后升温回流反应3-4h，反应完毕后旋干溶液，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝90∶1)得淡黄色固体0.32g，产率：72％。¹HNMR(DMSO-d⁶)(ppm)8.74(1H，s)，8.10(1H，d)，7.82(1H，d)，7.30(1H，s)，6.50(1H，s)，5.42(4H，s)，5.25(2H，s)，5.00(2H，dd)，3.88(2H，d)，3.32(3H，s)，1.83-1.99(2H，m)，0.86(3H，t)。

化合物1的合成：

0.15g 9-烯丙基-10-甲氧基甲基喜树碱分散于12ml甲醇中，加入2ml浓盐酸，室温下反应2h，反应完毕后旋干溶液，柱层析(三氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得淡黄色固体90mg，产率65％。¹HNMR(DMSO-d⁶)(ppm)10.1(1H，s)，8.61(1H，s)，7.94(2H，d)，7.52(2H，d)，7.26(1H，s)，6.41(1H，s)，5.94-6.04(1H，m)，5.41(2H，s)，5.24(2H，s)，5.21(2H，s)，4.99(1H，s)，4.96(1H，m)，3.80(2H，d)，1.83-1.99(2H，m)，0.82(3H，t)。

Claims

1.制备高纯度9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物1)的方法，合成路线如下：

其中式中：X为溴或碘，R为保护基，其特征在于：

(1)10-羟基喜树碱与卤代试剂进行反应得到9-溴-10-羟基喜树碱和9-碘-10-羟基喜树碱；

(2)对10位羟基进行保护；

(3)铃木(Suzuki)反应引入烯丙基；

(4)脱除保护基得到化合物1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述10-羟基喜树碱(化合物3)与卤代试剂进行反应得到9-溴-10-羟基喜树碱和9-碘-10-羟基喜树碱，其中卤代试剂为溴、碘、氯化碘、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述对10位羟基进行保护的保护基为：甲氧基甲基(CH₃OCH₂-)、乙酰基或乙氧羰基(CH₃CH₂OCO)。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于铃木(Suzuki)反应所采用的试剂为烯丙基硼酸频哪醇酯；在铃木(Suzuki)反应中，采用以下反应体系中的其中一种：

(a)醋酸钯、三苯基磷体、乙腈、碳酸钾体系；

(b)醋酸钯、三苯基磷体、乙腈、三乙胺体系；

(c)氯化钯、三苯基磷、乙腈、碳酸钾体系；

(d)四(三苯基磷)钯、乙腈、碳酸钾体系；

(e)四(三苯基磷)钯、乙腈、三乙胺体系；

(f)四(三苯基磷)钯、DMF、三乙胺体系；

(g)醋酸钯、三苯基磷体、DMF、三乙胺体系；

(h)四(三苯基磷)钯、甲苯、三乙胺体系；

(k)四(三苯基磷)钯、乙腈、氟化铯体系。