CN100406460C

CN100406460C - 喜树碱的新衍生物、制备方法和用途

Info

Publication number: CN100406460C
Application number: CNB2003101085329A
Authority: CN
Inventors: 吕伟; 高河勇; 章雄文; 丁键
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2003-11-10
Filing date: 2003-11-10
Publication date: 2008-07-30
Anticipated expiration: 2023-11-10
Also published as: WO2005044821A1; CN1616460A

Abstract

本发明公开一种喜树碱新衍生物及制备方法和用途。本发明涉及如下结构的喜树碱衍生物10-羟基喜树碱和相应的取代烯丙基溴进行醚化反应得的醚化化合物，然后进行Claisen重排，得烯丙基取代化合物，氢化反应得9位取代的10-羟基喜树碱衍生物，经药理筛选具有抗肿瘤活性。

Description

喜树碱的新衍生物、制备方法和用途

技术领域

本发明涉及提高抗肿瘤活性的新型喜树碱衍生物，以及制备这些衍生物的中间体，和这些衍生物的制备方法。更具体的说，本发明涉及9-烷基-10-羟基取代的喜树碱衍生物，以及它们的制备方法，和这些化合物在抗肿瘤领域中的应用。

发明背景

恶性肿瘤是世界上人类第二大死因，肿瘤化疗是恶性肿瘤治疗的一个重要手段。其中拓朴异构酶抑制剂类抗肿瘤药物在临床上有广泛的应用，而在临床上应用的拓朴异构酶I的抑制剂药物均是喜树碱类药物。

喜树碱(CPT)是一种有毒的生物碱，1966年有美国科学家Wall由中国特有的植物喜树中分离得到的，喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱在结构上是一种含有吲哚结构的生物碱，具体的结构如下所示，化合物1：

在此结构中含有一个五环结构，在其结构中E环为一个六元环的内酯环，在内酯环上含有一个绝对构型为S的a羟基。在分离出喜树碱之后，由于其具有良好的抗白血病L1210活性，引起人们很大的兴趣。但喜树碱由于水溶性差而不能进入临床研究。在70年代，中国将内酯环用NaOH打开，制备成水溶性的钠盐进行临床研究，但效果不好，且具有很大的毒性而终止。

自1985年发现喜树碱是拓扑异构酶I的专一抑制剂后，对喜树碱进行了大量的衍生物研究，其目的为提高其水溶性和提高活性以及降低毒性，并取得了很大的成绩。例如10-羟基喜树碱(化合物2)相比于喜树碱具有较低的毒性和较高的抗肿瘤活性，在中国已广泛地应用于临床。

从羟基喜树碱出发，应用Manich反应在9位上引入胺甲基具有较好的水溶性和抗肿瘤活性，其中10-羟基-9-二甲胺基甲基喜树碱(化合物3，Topotecan)于1996年上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线冶疗药物。

在10-羟基喜树碱的7位上引入乙基得到的化合物4(SN-38)具有极好的抗肿瘤活性，其水溶性前药Irinotecan(化合物5)于1994年上市，用于结直肠癌的治疗。

另外，还有一些喜树碱类化合物正在临床研究，但现有的结果表明这些化合物疗效均不如Topotecan和Irinotecan。因此需要发明疗效更好的喜树碱新衍生物。

发明内容

本发明的目的是寻找一类新型的羟基喜树碱，使其具有毒副作用小、活性强的抗肿瘤药物。

本发明的另一目的是提供一种制备羟基喜树碱衍生物的方法。

本发明的再一目的是它在抗肿瘤药物中应用。

本发明关于喜树碱新衍生物，这些化合物为喜树碱10位羟基取代和9位烷基取代的化合物。它们具有更好的抗肿瘤活性。

本发明的具体结构式通式为：

其中R为C₁～C₆的直链、含有支链或羟基取代的烷基；

X为H，C₁至C₆的烷基；

M为H或C₁-C₆的烷基。

第一类化合物为10-羟基-9-烷基喜树碱的衍生物，具有如下结构(结构通式A)，以及这些化合物的制备方法。

其中R为H，C₁至C₆的直链或含有支链的烷基；烯基和炔基；其中R为羟基取代的烷基(如羟甲基，羟乙基)。或胺基取代的烷基(如胺基甲基，胺基乙基等)。X为H，C₁至C₆的烷基。

第二类化合物为喜树碱10位烷氧基取代和9位烷基取代的衍生物，具有以下结构(结构通式B)，以及它们的制备方法。

其中R和X与结构通式(A)中所表示的相同；M为H或C₁至C₆的烷基。

本发明中所涉及的化合物很多含有羟基，酚羟基，可以将这些化合物转化为相应的酯化合物。本发明所示的化合物为脂肪酸酯，芳香酸酯，碳酸酯等。

本发明制备方法可通过下列反应制得：

10-羟基喜树碱中的较为活泼，例如可以发生Mannich反应引入胺甲基，其中抗肿瘤药物Topotecan即通过此种方法制备的。但Mannich反应只能引入一碳的甲基基团。本专利中我们提供通过Claisen重排反应在10-羟基喜树碱的9位引入烷基的方法。具体的反应通式如下：

10-羟基喜树碱和相应的取代烯丙基溴进行醚化反应得到具有结构通式(C)，然后进行Claisen重排，烷化反应发生在9位上，得到烯丙基取代的具有结构通式(D)的化合物，在进行氢化反应，得到9位烷基取代的10-羟基喜树碱类化合物。其中X代表和上述的相同，具体可为H，CH₃-，CH₃CH₂-，CH₃CH₂CH₂-，CH₃(CH₂)₂CH₂-，CH₃(CH₂)₃CH₂-，CH₃(CH₂)₄CH₂-，Ph-，PhCH₂-，CH₃OCH₂-，CH₃CH₂OCH₂-，CH₃OCH₂CH₂-，CH₃CH₂OCH₂CH₂-等等。而氢化反应的催化剂可为兰尼镍，钯碳，铂黑等其他常规氢化催化剂，氢源可为氢气，甲酸氨，环己二烯等其他的氢原子供予体。Claisen重排反应可按常规的反应条件进行，溶剂可采用沸点较高的溶剂，如DMF，DMA，DMSO，二甲基吡咯烷酮，N，N-二乙基苯胺，N，N-二甲基苯胺等。

例如，当X为H时，10-羟基喜树碱和烯丙基溴在碳酸钾存在的条件下反应得到烯丙基醚化合物(6)，化合物(6)在DMF溶液中加热，发生Claisen重排得到10-羟基-9-烯丙基喜树碱(7)，然后化合物(7)在钯碳存在下进行氢化得到化合物(8)。

具备结构(D)的化合物中和结构通式(E)的化合物可进一步在10位羟基进行反应，如进行醚化反应可得到具备结构通式(F)和结构通式(G)的化合物，如下所示：

其中X和上述代表的相同。M代表H或C₁-C₆的烷基，具体可为CH₃-，CH₃CH₂-，CH₃CH₂CH₂-，CH₃CH₂CH₂CH₂-，等等。Y代表可作为离去基团的Cl，Br，I，OTs，OMs，OTf等基团。其中Base代表可作为醚化反应的无机碱，如K₂CO₃，Na₂CO₃，NaOH，KOH等；有机碱如吡啶，三乙胺等等。

例如当M为CH3，X为H原子时，可得到相应的化合物(9)和化合物(10)，如下：

其中化合物(9)也可以通过Kumada反应得到，应用10-甲氧基-9-溴喜树碱按常规的的反应条件下，可得到化合物(9)，如(Bu)3SnCH2CHCH2-在钯催化下和10-甲氧基-9-溴喜树碱反应得到化合物(9)，而化合物(9)氢化也可得到化合物(10)。如下：

利用化合物(9)可进行一系列的反应得到新的喜树碱衍生物。例如利用经典的硼氢化氧化反应，可将9位的烯丙基转化为羟丙基化合物(11)。化合物(11)可利用经典的脱甲基的方法脱去甲基得到化合物(12)，其中脱甲基试剂可为Me₃SiI，HBr，AlCl₃等等。

具有结构通式(F)的化合物可以将双键断裂，得到结构通式为(H)的醛基化合物，然后将醛基还原的具有结构通式(I)的羟基化合物，脱去M基团，得到10-羟基喜树碱衍生物(J)。其中X和M和结构通式(F)中所表示的相同。

例如当X为H，M为CH₃时，化合物(9)将双健断裂，得到醛基化合物(13)，将双键断裂的可采用有机合成中经典的方法，如：OsO₄/NaIO₄体系，KMnO₄/NaIO₄等体系。接着可以将醛基还原成醇(14)，还原方法可以为硼氢化物(如NaBH₄，LiBH₄，KBH₄)，异丙醇铝等常用化还原剂。按上述同样的方法，可将甲氧基上甲基脱去得化合物(15)。

在酸催化的方法，在氢气还原的方法可将化合物(14)中羟乙基转化为乙基，得乙基化合物(16)，采用的酸可为硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等，氢化的催化剂可为钯黑，钯碳，铂黑等，常用可采用钯碳。按上述脱甲基的方法可得10-羟基-9-乙基喜树碱(17)。

由化合物(11)和化合物(14)出发可进行一系列的衍生化得到一系列化合物。首先化合物(11)和化合物(14)上伯羟基进行醚化，得到具有结构通式(K)的化合物，进而将酚羟基上的甲基按制备化合物(12)的方法进行脱甲基得到具有结构通式(M)的化合物。

其中n为1或2。R为烷基，芳香基，或含有胺基或羟基的烷基，具体可为CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，Ph，Bn等。

将化合物(11)和化合物(14)上的伯羟基转化为活泼的离去基，然后和相应的胺类化合物反应，可得具有结构通式(O)的化合物。按照上述脱甲基的方法脱去甲基可得具备结构通式为(P)的化合物。

其中n为1或2。R为Cl，Br，I，对-甲苯磺酸酯(OTs)，甲磺酸酯(OMs)，三氟甲磺酸(OTf)等离去基。R1和R2为H，C₁-C₆的烷基，C₃-C₈的环烷基，含氧的烷基，芳香基，具体可为H，CH₃，CH₃CH₂ CH₃CH₂CH₂CH₂，CH₂CH₂OCH₂CH₂，CH₂CH₂NCH₂CH₂，CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂，Ph，Bn等等。

上述化合物也可转化为9位和10位闭环的化合物，例如含有9位羟烷基的化合物可以和10位酚羟基在酸作用下可形成呋喃环或吡喃环，生成具有结构通式(Q)和结构通式(S)的化合物，其中所指的酸为无机酸或有机酸，如硫酸，盐酸，乙酸和三氟醋酸等。

其中X和上述结构通式(A)中所表示的相同。R为H，CH₃，CH₂OH。

本发明所涉及的化合物具有良好的抗肿瘤活性，在临床上可进行口服，静脉注射，肌肉注射等方式应用。下表是化合物(7)的抗肿瘤活性。

表1：化合物(7)对肿瘤细胞的抑制率

本发明的衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。

实例1

9-烯丙基-10-羟基喜树碱

1)10-烯丙氧基喜树碱的制备

将5g(13.7mmol)10-羟基喜树碱、3.31g(27.4mmol)烯丙基溴溶于80mL DMF中，加入5.7g(41.1mmol)碳酸钾，加热回流2h，冷却，回收部分溶剂，残留液加入冰水，析出大量黄色固体，用氯仿(50mL*3)提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去氯仿，残留液硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝3/1)，得到黄色10-烯丙氧基喜树碱4.48g，收率81％。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.04(3H，t)，1.95(2H，m)，3.78(1H，s)，4.71(2H，m)，5.27(2H，s)，5.31(1H，d)，5.38(1H，dd)，5.52(1H，dd)，5.74(1H，d)，6.13(1H，m)，7.16(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，8.14(1H，d)，8.25(1H，s)。

2)9-烯丙基-10-羟基喜树碱的制备

将4.5g(11.2mmol)10-烯丙氧基喜树碱溶于80mL DMF中，加热回流48h，过滤，蒸去DMF，残留液硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝2/1)，得到黄色9-烯丙基-10-羟基喜树碱2.93，收率65％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.87(2H，m)，3.22(2H，d)，4.22(2H，s)，4.75(2H，s)，4.93(1H，m)，4.96(1H，s)，6.30(1H，m)，7.13(1H，s)，7.25(1H，d)，7.96(1H，d)，8.59(1H，s)。

实例2

9-烯丙基-10-甲氧基喜树碱

将实例1得到的1.5g(3.7mmol)9-烯丙基-10-羟基喜树碱溶于30mL DMF中，加入1.0g(7.4mmol)碘甲烷、1.5g(11.1mmol)碳酸钾，加热回流2h，过滤，蒸去DMF，残留液硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝3/1)，得到黄色9-烯丙基-10-甲氧基喜树碱1.4g，收率90％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.86(2H，m)，3.18(2H，d)，3.73(3H，s)，4.20(2H，s)，4.65(2H，s)，4.91(1H，s)，4.97(1H，s)，6.05(1H，m)，7.01(1H，s)，7.16(1H，d)，7.68(1H，d)，8.12(1H，s)，10.5(1H，s)。

实例3

9-丙基-10-羟基喜树碱

将75mg(0.185mmol)9-烯丙基-10-羟基喜树碱溶于2mL 1，4-二氧六环，加入10mg Pd/C，常压通入氢气，常温反应0.5h，反应完毕，过滤，回收1，4-二氧六环，残留液析出黄色固体，抽滤，即得9-丙基-10-羟基喜树碱53mg，收率70.3％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.99(3H，t)，1.08(3H，t)，1.66(2H，m)，1.98(2H，m)，2.55(2H，t)，3.95(1H，s)，4.22(2H，s)，4.75(2H，s)，7.01(1H，s)，7.12(1H，d)，7.61(1H，d)，7.85(1H，s)，10.12(1H，s)。

实例4

9-丙基-10-甲氧基喜树碱

操作方法同实例3一样，由75mg(0.179mmol)9-烯丙基-10-甲氧基喜树碱得到9-丙基-10-甲氧基喜树碱57mg，收率75.6％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.02(3H，t)，1.58(2H，m)，1.87(2H，m)，2.45(2H，t)，3.73(3H，s)，4.18(2H，s)，4.86(2H，s)，7.00(1H，s)，7.12(1H，d)，7.59(1H，d)，7.78(1H，s)。

实例5

9-羟乙基-10-甲氧基喜树碱

1)9-乙醛基-10-甲氧基喜树碱的制备

将1.2g(2.87mmol)9-烯丙基-10-甲氧基喜树碱溶于15mL 1，4-二氧六环中，加入11mg四氧化锇，搅拌顷刻，分批加入0.614g(2.9mmol)高碘酸钠，加毕，继续搅拌2h，加入50mL氯仿，搅拌，加入40mL水，分出有机层，水层再提取2次，合并氯仿，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，回收率仿，残留物硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝2/1)，得到黄色固体，9-乙醛基-10-甲氧基喜树碱0.99g，收率82％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：1.03(3H，t)，1.96(2H，m)，3.66(2H，d)，3.76(3H，s)4.32(2H，s)，4.85(2H，s)，7.11(1H，s)，7.16(1H，d)，7.67(1H，d)，7.99(1H，s)，9.72(1H，t)。

2)9-羟乙基-10-甲氧基喜树碱的制备

将0.99g(2.36mmol)9-乙醛基-10-甲氧基喜树碱，溶于20mL 1，4-二氧六环中，加入0.13g(2.36mmol)硼氢化钾，室温搅拌4h，用稀盐酸调节反应液至酸性，氯仿提取(100mL*3)，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，析出黄色固体，即得9-羟乙基-10-甲氧基喜树碱0.95g，收率95％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.87(2H，m)，2.34(1H，s)，2.74(2H，t)，3.65(3H，s)，3.86(2H，t)，4.32(2H，s)，4.83(2H，s)，7.03(1H，s)，7.14(1H，d)，7.68(1H，d)，7.85(1H，s)，9.99(1H，s)。

实例6

9-羟乙基-10-羟基喜树碱

将80mg(0.189mmol)9-羟乙基-10-甲氧基喜树碱溶于15mL 20％的氢溴酸中，加热回流5.5h，水解完毕，用10％的羟氧化钠的水溶液调节反应液pH至5～6，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去氯仿，残留液硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝2/1)，得到黄色9-羟乙基-10-羟基喜树碱45mg，收率58％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.97(3H，t)，1.91(2H，m)，2.74(2H，t)，3.88(2H，t)，4.26(2H，s)，4.53(1H，s)，4.75(2H，s)，7.03(1H，s)，7.21(1H，d)，7.71(1H，d)，7.89(1H，s)，10.11(1H，s)。

实例7

9-乙基-10-甲氧基喜树碱

将200mg(0.474mmol)9-羟乙基-10-甲氧基喜树碱溶于冰醋酸，加入40mg10％的Pd/C，加热升温至45℃左右，通入氢气，反应2.5h，反应完毕蒸去冰醋酸，往残留液中加入冰水，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去氯仿，残留液硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝5/1)，得到黄色的9-乙基-10-甲氧基喜树碱131mg，收率68％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.24(3H，t)，1.87(2H，m)，2.59(2H，t)，3.73(3H，s)，4.26(2H，s)，4.75(2H，s)，7.04(1H，s)，7.16(1H，d)，7.71(1H，d)，7.83(1H，s)。

实例8

9-乙基-10-羟基喜树碱

水解方法同实例6一样，由84mg(0.207mmol)9-乙基-10-甲氧基喜树碱得到52mg，收率64％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.98(3H，t)，1.25(3H，t)，1.91(2H，m)，2.53(2H，q)，4.23(2H，s)，4.78(2H，s)，7.11(1H，s)，7.17(1H，d)，7.76(1H，d)，7.85(1H，s)，10.07(1H，s)。

实例9

9-(N，N-二甲基氨基)乙基-10-甲氧基喜树碱

将500mg(1.19mmol)9-乙醛基-10-甲氧基喜树碱、45mL DMF、2mL甲酸加入到园底瓶中，加热回流3.5h，蒸去多余的DMF和甲酸，残留液加入冰水，用10％的氢氧化钠小心地调节pH至6，析出黄色固体，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去氯仿，硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝4/1)，得到9-(N，N-二甲基氨基)乙基-10-甲氧基喜树碱203mg，收率38％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.97(2H，m)，2.27(6H，s)，2.65(2H，t)，2.69(2H，t)，3.73(3H，s)，4.26(2H，s)，4.79(2H，s)，7.06(1H，s)，7.18(1H，d)，7.71(1H，d)，7.98(1H，s)。

实例10

9-(N，N-二甲基氨基)乙基-10-羟基喜树碱

方法同实例6一样，投入150mg(0.334mmol)9-(N，N-二甲基氨基)乙基-10-甲氧基喜树碱，经过硅胶柱层析，得到9-(N，N-二甲基氨基)乙基-10-羟基喜树碱52mg，收率36％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.99(3H，t)，1.89(2H，m)，2.27(6H，s)，2.64(2H，t)，2.71(2H，t)，4.25(2H，s)，4.82(2H，s)，7.08(1H，s)，7.16(1H，d)，7.77(1H，d)，7.98(1H，s)，10.12(1H，s)。

实例11

9-(2’-(吗啉-4-)乙基))-10-甲氧基喜树碱

将500mg(1.19mmol)9-乙醛基-10-甲氧基喜树碱、45mL吗啉-4-甲醛、2mL甲酸，加入园底瓶，加热到150℃左右，保持温度反应3h，蒸去多余的吗啉-4-甲醛和甲酸，残留液加入冰水，用10％的氢氧化钠小心地调节pH至6，析出黄色固体，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去氯仿，硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝4/1)，得到9-(2’-(吗啉-4-)乙基))-10-甲氧基喜树碱180mg，收率31％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.99(3H，t)，1.87(2H，m)，2.37(4H，m)，2.65(2H，t)，2.71(2H，t)，3.67(4H，m)，3.76(3H，s)，4.26(2H，s)，4.78(2H，s)，7.06(1H，s)，7.15(1H，d)，7.90(1H，d)，8.01(1H，s)，。

实例12

9-(2’-(吗啉-4-)乙基))-10-羟基喜树碱

方法同实例6一样，投入150mg(0.305)9-(2’-(吗啉-4-)乙基))-10-甲氧基喜树碱，经过硅胶柱层析，得到9-(2’-(吗啉-4-)乙基))-10-羟基喜树碱46mg，收率32％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.89(2H，m)，2.35(4H，m)，2.61(2H，t)，2.69(2H，t)，3.68(4H，m)，4.27(2H，s)，4.81(2H，s)，7.05(1H，s)，7.14(1H，d)，7.68(1H，d)，7.89(1H，s)，10.02(1H，s)。

实例13

9-羟丙基-10-羟基喜树碱

将350mg(0.866mmol)9-烯丙基-10-羟基喜树碱溶于25mL 1，4-二氧六环，滴加1mL(1.04mmol)1M的硼烷1，4-二氧六环溶液，室温搅拌3h，冰浴冷却，滴加30％的双氧水124.8mg，滴毕，室温搅拌5h，用1M的盐酸调节反应液至酸性，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去氯仿，残留液硅胶柱层析(氯仿/丙酮＝2/1)。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.81(2H，m)，1.89(2H，m)，2.55(2H，t)，3.53(2H，t)，3.76(3H，s)，4.25(2H，s)，4.77(2H，s)，7.04(1H，s)，7.16(1H，d)，7.77(1H，d)，7.89(1H，s)。

实例14

9-羟丙基-10-甲氧基喜树碱

方法与实例2一样，投入75mg(0.178mmol)9-羟丙基-10-羟基喜树碱，10位羟甲基化，经柱层析，得到42mg，收率54％。¹HNMR(DMSO-d₆)(ppm)：0.96(3H，t)，1.80(2H，m)，1,90(2H，m)，2.54(2H，t)，3.53(2H，t)，4.26(2H，s)，4.75(2H，s)，7.08(1H，s)，7.18(1H，d)，7.78(1H，d)，7.98(1H，s)，10.03(1H)。

Claims

1.具有以下结构的9-烷基喜树碱类衍生物：

其中R为C₁～C₆的直链、含有支链或羟基取代的烷基，；

X为H；

M为H或C₁-C₆的烷基。

2.根据权利要求1所述的9-烷基喜树碱类衍生物，其特征在于，

X为H，

M为H、CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-或CH₃CH₂CH₂CH₂-。

3.根据权利要求1所述9-烷基喜树碱类衍生物，

其特征在于，

R为CH₃CH₂-，

X为H，

M为H或C₁-C₆的烷基。

4.根据权利要求1所述9-烷基喜树碱类衍生物，

其特征在于，

R为CH₂CH₂OH或-CH₂OH，

X为H，

M为H或C₁-C₆的烷基。

5.如权利要求1所述的9-烷基喜树碱类衍生物在制备肿瘤治疗药物中的应用。