JPH03232888A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は水溶性で扱いやすい抗腫瘍剤として有用な新規
なカンプトテシン誘導体に関する。

〔背景技術〕

１０−ヒドロキシカンプトテシンはカンプトテシンの天
然由来の誘導体であり、それ自体強い抗腫瘍活性を有す
る化合物として報告されている。中国においては、この
ｌＯ−ヒドロキシカンプトテシンについては臨床試験も
行われている模様であるが、そのままでは水に溶けない
という性質が投与医薬として使用する上で解決すべき問
題として存在している。

本発明者らは、先に、さらに新規なｌＯ−ヒドロキシカ
ンプトテシン誘導体の合成につき、多くの研究を行い、
すでに、それらカンプトテシンの７位にアルキル基を導
入した化合物を提供することに成功し、それらの化合物
が、さらに優れた抗腫瘍効果を有することを見出しく特
開昭５８−３９６８３参照）またそれらの１０位の水酸
基を修飾して、化合物の水溶性化を図ることに成功した
（特開昭６０−１０７９０参照）。これら水溶性誘導体
は生体内で容易に加水分解を受け、その１０位の水酸基
は遊離形になるものと考えられる。

最近ＩＯ−ヒドロキシカンプトテシンに対し、ホルマリ
ンとジメチルアミンを作用させマンニッヒ反応を行い、
そのＡ環の９位にジメチルアミノメチル基を導入し、可
溶化誘導体に変換する方法が発表されている（特開平１
−１８６８９３参照）。

しかしながら、これまでにカンプトテシンの７位に置換
基を有し、立体障害のある１０−ヒドロキシカンプトテ
シン誘導体や、Ａ環の他の位置、１１位、１２位に置換
基を有するｌＯ−ヒドロキシカンプトテシン誘導体につ
いて水溶性化に成功したという報告は何らなされていな
い。

〔発明の開示〕

本発明者らは、ｌＯ−ヒドロキシカンプトテシンより、
より強い優れた活性を有する７−アルキル−１Ｏ−ヒド
ロキシカンプトテシン誘導体ならびに１１位にフッ素基
を有する誘導体に対し、マンニッヒ反応を行う条件につ
いて検討を行い、溶媒の選択等を行うことにより、９位
にジメチルアミノ基を有し、水に可溶なそれらの誘導体
を合成することに成功した。

すなわち、本発明は、−数式、 （式中　Ｒ１は、低級アルキル基、Ｒ２は、ジ低級アル
キルアミノメチル基　Ｒ３は、水素原子もしくはフッ素
原子を示す） で表される、カンプトテシン誘導体を提供するものであ
る。本発明に係る水溶性の新規なＩＯヒドロキシカンプ
トテシン誘導体は、従来のものとは異なり、１０位の水
酸基が遊離形のままで、水溶性化されたという興味深い
化合物である。

本発明に係る新規化合物の製造にあたり、原料化合物と
なる７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシンお
よび１１位にフッ素基を有する１０−ヒドロキシカンプ
トテシン誘導体は例えば特開昭５８−３９６８４号公報
および特開平０１−１８６８９２号公報に記載された方
法により製造することができる。

本発明に係る新規化合物は、マンニッヒ反応により、こ
れらの原料物質のｌＯ−ヒドロキシカンプトテシン誘導
体に対し、適当な溶媒を用いて、ホルムアルデヒドとジ
メチルアミンを作用させることにより製造することがで
きる。

この際の溶媒としては、種々検討の結果、ジオキサン等
のエーテル系のものが好ましいことが判明した。また、
ホルムアルデヒドとジメチルアミンの量は原料物質に対
し１〜１００倍の量で使用される。ｌＯ倍量程度は好ま
しい量である。

反応温度は、室温ないし還流条件下で反応を行わせ、原
料物質の消失または反応生成量の適当なところを反応の
終了点の目安とし、その後適当な後処理、精製行程を経
ることにより、目的物を得る。

本発明に係る新規な１０−ヒドロキシ−９−ジメチルア
ミノメチル誘導体は、強い抗腫瘍性活性を有していると
ともに、水に対する溶解度が高く、利用性に優れた化合
物群である。本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体
は、医薬上杵される適当な酸の塩に変換することにより
、水溶性化することができ、医薬として使用するのに好
都合である。これらの酸塩の例としては、塩酸塩、酢酸
塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、などが適当である。

また、本発明に係る化合物を医薬として用いる場合は、
有効量の該化合物と医薬上許容される不活性な担体また
は希釈剤とからなる組成物を非経口または経口投与に適
した投与単位形に調製する。

以下に、本発明の実施例を掲げ、本発明を具体的に説明
する。

実施例　１ ７−エチル−９−ジメチルアミノメチル−１０ヒドロキ
シカンプトテシンの合成 ７−ニチルーｌＯ−ヒドロキシカンプトテシン（５００
ｍｇ、１．２７ｍ　ｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｆ
ｆ）に溶解し、これに３７％ホルムアルデヒド液（１，
０５ｍ１２゜１２．９ｍ　ｍｏｌ）と５０％ジメチルア
ミン水溶液（１，１５ｍＱ、１２．８ｍ　ｍｏｌ）を加
え、窒素ガス雰囲気下、２４時間撹拌しながら煮沸還流
する。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）に
付し、分離精製を行う。Ｒｆ＝０．２５（クロロホルム
：メタノールｌｏ：ｌ）のフラクションを集め減圧下に
乾固する。残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再沈
澱し、乾燥（６０℃、減圧下）して淡黄色粉末の標記化
合物１２６ｍｇ（２２，０％）が得られる。

ｍｐ　２１３〜２２３°Ｏ（ｄｅｃ、）ＩＲ（ＫＢｒ）
：　３３９０．１７４６．１６５４．１５９２．１５１
０゜ＮＭＲ（ＣＤＣＤ、ｓ）δｐｐｍ＝　１．０３（３
Ｈ，ｔ’ｌ　　Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｏ−ＣＨｚＣＨｘ）
、１．４８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　７−Ｃ
ＨｘＣＨｓ）、１．８０”１．９９　（２Ｈ，ｍ、　２
Ｏ−ＣＨＬＣｌ、）、２．４４（６Ｈ，ｓ。

９−ＣＨＪ（ＣＨｓ）＊）　、３．１６　（２Ｈ，Ｑ、
　　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　　７−ＣＨＬＣＨ，）、４．３
３　（２Ｈ，ｓ、　９−ＣＨＬＮ（ＣＨｓ）ｚ）　、５
．２２（２Ｈ，ｓ、　５−ＣＨｚ−）、５．５２　（２
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ−１６，１Ｈｚ。

１７−ＣＨｘ−）、７．３７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８−８
Ｈｚ、　１ｌ−Ｈ）、７．５４（ＩＨ，ｓ、　　１４−
Ｈ）、８．０５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ□８．８Ｈｚ、１２
−Ｈ）。

Ｍａｓｓ（ＳＩＭＳ）：　４５０（Ｍ＋　Ｈ）”。

（Ｅｌ）　　　：　３６２（Ｍ”−８７）、３４８（Ｍ
”−１０１）。

原料の７−ニチルーＩＯ−ヒドロキシカンプトテシン２
９５ｍ９が回収された（回収率５９．１％）。

実施例　２ ７−エチル−９−ジノチルアミノメチル−１０−ヒドロ
キシ−１１−フルオロカンプトテシンの合成 ７−ニチルーｌＯ−ヒドロキシー１１−フルオロカンプ
トテシン（８００ｍｇ、１．７５ｍ　ｍｏｌ）をジオキ
サン（１６０ｍｆｆ）に懸濁し、これに３７％ホルムア
ルデヒド液（１，４３ｍｆｆ１１７−５ｍ　ｍｏｌ）と
５０％ジメチルアミン水溶液（１，５７＋ｉＱ、　１７
−５ｍ−ｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、２４時間
撹拌しながら煮沸還流する。溶媒を減圧下に留去し、残
留物にクロロホルムを加え不溶物を濾取しくＮ料の１１
−フルオロ体３１０ｍｇを回収）、クロロホルム可溶部
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール）に付し、分離精製を行う。

Ｒｆす０．５８（クロロホルム：メタノールｌＯ：２）
−’ｔ− のフラクションを集め減圧下に乾固して、原料の１１−
フルオロ体２７０ｍ＋９を回収する。

Ｒｆ＝０．２６（りＣ７Ｃ７＊ルＡ　：　メタ／　−）
Ｌ、　１０：　２）の７ラクシヨンを集め減圧下に乾固
する。

回収した１１−フルオロ体を同様の反応系外（反応時間
＝３時間）で反応に付し、後処理し、Ｒｆ＝０．２６の
生成物を集める。

同様の操作を更に二度繰り返す。

Ｒｆ＝０．２６の生成物を合わせ、クロロホルム−ｎ−
ヘキサンから再沈澱し、乾燥（５０℃、減圧下）して黄
色粉末の標記化合物１９８ｍｇ（２４，２％）を得る。

ｍｐ　２２１〜２２５℃（ｄｅｃ、） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３４００．１？３７．１６５５
．１５８７．１４９６゜１４５２゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）　　δｐｐｍ：　１．０４（３
Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　２０ＣＨ，ＣＨＬ）、
１．４７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　７−ＣＨ
ｚＣＨｓ）、１．８０＝１−９９（２Ｈ，ｍ、　　２Ｏ
−ＣＨ２ＣＨ３）、２．４８（６Ｈ，ｓ。

９−ＣＨｚＮ（ＣＨｓ）ｚ）　、　３．１４　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　７−ＣＨ，ＣＨ，）、４−４
１　（２Ｈ，ｓ、　９−ＣＭＬＮ（ＣＨ，）ｚ）　、５
．２２８− （２Ｈ，ｓ、　　５−ＣＨｚ−）、５．５２（２Ｈ，ｄ
ｄ、　　Ｊ＝１６−ＩＨｚ、　　１７ＣＨ，−）、７．
５３（ＩＨ，ｓ、　　１４−Ｈ）、７．８０　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１２−Ｈ）。

Ｍａｓｓ（ＳＩＭＳ）＝　４６８（Ｍ＋　Ｈ）”。

（Ｅｌ）　　　：　３８０（Ｍ”−８７）、３６６（Ｍ
”−１０１）。

実施例　３ ７−メチル−９−ジメチルアミノメチル−１Ｏヒドロキ
シカンプトテシンの合成 ７−メチル−１Ｏ−ヒドロキシカンプトテシン（６００
＋ｎｇ、１．５９ｍ　ｍｏｌ）をジオキサン（２４０ｍ
＜２）に懸濁し、これに３７％ホルムアルデヒド液（１
、２９ｍｆｆ。

１５．９ｍ　ｍｏｌ）と５０％ジメチルアミン水溶液（
１，５７ｗｒ（ｔＳ１５．９ｍ　ｍｏｌ）を加え、窒素
ガース雰囲気下、６時間撹拌しながら煮沸還流する。溶
媒を減圧下に留去し、残留物にクロロホルム−メタノー
ル（１０：ｌ）を加え不溶物を濾取しくＪｌｊ（料１６
０ｍｇを回収）、クロロホルム−メタノール可溶部をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール）に付し、分離精製を行う。

Ｒｒ＝０．５３（クロロホルム：メタノール１０：２）
のフラクションを集め減圧下に乾固して、原料の７−メ
チル体１６０ｍｇを回収する。

Ｒｆ＝０−３５（クロロホルム：メタノールＩＯ：２）
のフラクションを集め減圧下に乾固する。

回収した７−メチル体を同様の反応条件（反応時間：３
時間）で反応に付し、後処理し、Ｒｆ＝０．３５の生成
物を集める。

Ｒｆ＝０．３５の生成物を合わせ、クロロホルムｎ−ヘ
キサンから再沈澱し、乾燥（４５°Ｃ１減圧下）して黄
色粉末の標記化合物３１３ｍｇ（４５，３％）を得る。

ｍｐ　２２０〜２２６°０（ｄｅｃ、）ＩＲ（ＫＢｒ）
　：　３４００．１７４３．１６５４．　ｔ５９２゜Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＬ）δｐｐｍ：　１．０３（３Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝７．３Ｈｚ、　２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）　、ｌ−８０
−１，９９（２Ｈ，ｍ、　２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）、２−
４３　（６Ｈ，ｓ、　　９−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）　
、２−８５　（３Ｈ，ｓ。

７−ＣＨｓ）、４−３７　（２Ｈ，ｓ、　　９−ＣＨ２
Ｎ（ＣＨ３）２）　、５．１７（２Ｈ，ｓ、　５−ＣＨ
２−）、５．５２（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．ＩＨｚ、
　１７−ｃｎｚ−）、７．３７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９
．２Ｈｚ、　　１ｌ−Ｈ）、７．５４（ＩＨ。

ｓ、　　１４−Ｈ）、８．０４（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝９
．２Ｈｚ、　　１２−Ｈ）。

Ｍａｓｓ（ＳＩＭＳ）：　　４３６（Ｍ十Ｈ）”。

（Ｅｌ）　　　：　３４８（Ｍ”−８７）、３３４（Ｍ
”−１０１）。

実施例　４ ７−メチル−９−ジメチルアミノメチル−１Ｏヒドロキ
シ−１１−フルオロカンプトテシンの合成 ７−メチル−１０−ヒドロキシ−１１−フルオロカンプ
トテシン（８００＋＋＋９．２．０２ｍ　ｍｏｌ）をジ
オキサン（１６０ｍＱ）に懸濁し、これに３７％ホルム
アルデヒド液（１，６５＋ｎＱ、　２０．２ｍ　ｍｏｌ
）と５０％ジメチルアミン水溶液（１，８１ｍ１２．２
０．２ｍ　ｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、３時間
撹拌しながら煮沸還流する。溶媒を減圧下に留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール）により、分離精製を行う。

Ｒｒ＝０．１２（クロロホルム：メタノール１０：１）
のフラクションを集め減圧下に乾固する。残留物をクロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンで洗い出し、乾燥（室温、減圧
下）して黄色粉末の標記化合物４００ｍｙＣ４３，７％
）を得る。

１ ｍｐ　２３３〜２３７°０（ｄｅｃ、）ＩＲ（ＫＢｒ）
：３３１０．１７４６．■６５４．１５８７．１５２２
．１５００゜１４５２．１２４５．１１５７゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：　０．８８　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｏ−ＣＨ，ＣＨ３）、１
．７６〜１．９４　（２Ｈ，ｍ、　２Ｏ−ＣＨｉＣＨｘ
）、２．４３（６Ｈ，ｓ、　９−ＣＨ，Ｎ（Ｃ肛斤）、
２．８６　（３Ｈ，ｓ、　７−ｃｎｓ）、４．４６（２
Ｈ，Ｓ、　９−ＣＨ，Ｎ（ＣＨｓ）ｚ）、５．１９　（
２Ｂ。

ｓ、　５−ＣＨｘ−）、５．３９（２Ｈ，ａｄ、　Ｊ＝
１６．ＩＨｚ、１７−ＣＨ２−）、６．２０〜６．６５
（ＬＨ，ｂｒ、　２Ｏ−ＯＨ’）、７．１９（ＩＨ，ｓ
、　１４Ｈ）、７．７２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ、　１２−Ｈ）。

Ｍａｓｓ（ＳＩＭＳ）　：　４５４（Ｍ＋　Ｈ）”本発
明に係る新規化合物について、その塩酸塩の生理食塩水
水溶液をマウスに投与した場合のＬ　１２１０腫瘍に対
する効果を判定した結果を以下に示す。

ＣＤＦ　ｒ系マウス１群５匹を用い、Ｌ　１２１０細胞
１０６個をその腹腔内に投与する。次に１日目、５日目
および９日目に被検体を投与する。対照群については、
Ｌ’　１２１０細胞移植後は、生理食塩水のみを投与し
た。結果は以下の表に示すとお２ りであった。

数値は、 対照群と投与群の平均生 存日数の比Ｔ／Ｃと して表わされている。

註：Ｔは、薬物投与群の平均生存日数

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、低級アルキル基、Ｒ＾２は、ジ低級
   アルキルアミノメチル基、Ｒ＾３は、水素原子もしくは
   フッ素原子を示す） で表される、カンプトテシン誘導体。