JP2001089454A - ６，９−ビス〔（２−アミノメチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン及びそのジマレイン酸塩 - Google Patents
６，９−ビス〔（２−アミノメチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン及びそのジマレイン酸塩Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 99％より高純度の６，９−ビス〔（２−アミ
ノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオンのジマレイン酸塩を得ること。 【解決手段】 大過剰のエチレンジアミンへの６，９−
ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン
の添加により得られた、６，９−ビス〔（２−アミノエ
チル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジ
オン（Ａ）の二弗化水素塩の溶液にマレイン酸水溶液の
添加するか、または（Ａ）のトリフルオロ酢酸塩溶液を
マレイン酸の水溶液で処理する。
ノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオンのジマレイン酸塩を得ること。 【解決手段】 大過剰のエチレンジアミンへの６，９−
ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン
の添加により得られた、６，９−ビス〔（２−アミノエ
チル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジ
オン（Ａ）の二弗化水素塩の溶液にマレイン酸水溶液の
添加するか、または（Ａ）のトリフルオロ酢酸塩溶液を
マレイン酸の水溶液で処理する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】マイトキサントロン(Mitox)
、すなわち、抗腫瘍性１，４−ビス（アミノアルキル
アミノ）アントラセン−９，10−ジオンは、白血病及び
リンパ腫の臨床的管理並びに進行した乳がん及び卵巣が
んの併用治療に最近重要な位置を占めてきている。 Mit
oxはドキソルビシン（DX）及び他のアンスラサイクリン
に比較して改良された許容性（tolerability）プロフィ
ールを有しているけれども、この薬物は著るしい毒副作
用、特に骨髄抑止及び心臓毒性に関連するものを欠いて
はいない。特にうっ血性心不全は過去にアンスラサイク
リンで治療された患者にとって重大な臨床上の関心事で
ある（マイトキサントロンの治療及び毒物学のプロフィ
ールに関する最近の概説については下記参照：Faulds,
D.；Balfour, J.A. ; Chrisp, P ; Langtry, H.D. 『マ
イトキサントロン、その薬効学及び薬物動態学特性の概
説並びにがんの化学療法における治療上の可能性』、
「薬物(Drugs) 」 41, P.400〜449 (1991)) 。
、すなわち、抗腫瘍性１，４−ビス（アミノアルキル
アミノ）アントラセン−９，10−ジオンは、白血病及び
リンパ腫の臨床的管理並びに進行した乳がん及び卵巣が
んの併用治療に最近重要な位置を占めてきている。 Mit
oxはドキソルビシン（DX）及び他のアンスラサイクリン
に比較して改良された許容性（tolerability）プロフィ
ールを有しているけれども、この薬物は著るしい毒副作
用、特に骨髄抑止及び心臓毒性に関連するものを欠いて
はいない。特にうっ血性心不全は過去にアンスラサイク
リンで治療された患者にとって重大な臨床上の関心事で
ある（マイトキサントロンの治療及び毒物学のプロフィ
ールに関する最近の概説については下記参照：Faulds,
D.；Balfour, J.A. ; Chrisp, P ; Langtry, H.D. 『マ
イトキサントロン、その薬効学及び薬物動態学特性の概
説並びにがんの化学療法における治療上の可能性』、
「薬物(Drugs) 」 41, P.400〜449 (1991)) 。
【０００２】Mitoxの細胞破壊のメカニズムはたぶん本
質的に多様式である：多くの研究は主要な細胞の事件と
して DNAへの挿入を示唆する。核酸の圧縮及び DNA−ト
ポイソメラーゼII活性は、タンパク質会合 DNA鎖の切断
をもたらすものであるが、 Mitox誘発の細胞死をもたら
す決定的な事件としても提案された。 Mitoxを含む抗腫
瘍性アントラセン−９，10−ジオンによる細胞破壊は、
DNAのアルキル化及び／または DNAの切断を可能とする
フリーラジカルの生成をもたらす酸化的代謝にも貢献
し、非−タンパク質会合 DNA鎖の切断を生じた。しかし
ながら、キノン部分のレドックス−サイクルはその抗腫
瘍メカニズムよりも、 Mitoxの心臓毒性により関係しそ
うである。 Mitox及びDXの心臓毒性は隣接する水酸基及
びキノン基の金属とキレート化する能力とも関連した。
薬物−金属錯体の生成は金属触媒型反応により、酸化−
還元サイクルを促進することができた(Shipp, N.G.；Do
rr,R.T. ; Alberts, D.S. ; Dawson, B.V. ；Hendrix,
M. 『実験的なマイトキサントロンの心臓毒性及びその
部分的阻害の培養された新生児期のラットの心臓細胞に
おけるICRF-187による特徴づけ』「Canner Res. 」 53,
p.550〜556, 1993)。
質的に多様式である：多くの研究は主要な細胞の事件と
して DNAへの挿入を示唆する。核酸の圧縮及び DNA−ト
ポイソメラーゼII活性は、タンパク質会合 DNA鎖の切断
をもたらすものであるが、 Mitox誘発の細胞死をもたら
す決定的な事件としても提案された。 Mitoxを含む抗腫
瘍性アントラセン−９，10−ジオンによる細胞破壊は、
DNAのアルキル化及び／または DNAの切断を可能とする
フリーラジカルの生成をもたらす酸化的代謝にも貢献
し、非−タンパク質会合 DNA鎖の切断を生じた。しかし
ながら、キノン部分のレドックス−サイクルはその抗腫
瘍メカニズムよりも、 Mitoxの心臓毒性により関係しそ
うである。 Mitox及びDXの心臓毒性は隣接する水酸基及
びキノン基の金属とキレート化する能力とも関連した。
薬物−金属錯体の生成は金属触媒型反応により、酸化−
還元サイクルを促進することができた(Shipp, N.G.；Do
rr,R.T. ; Alberts, D.S. ; Dawson, B.V. ；Hendrix,
M. 『実験的なマイトキサントロンの心臓毒性及びその
部分的阻害の培養された新生児期のラットの心臓細胞に
おけるICRF-187による特徴づけ』「Canner Res. 」 53,
p.550〜556, 1993)。
【０００３】Mitoxの著るしい臨床的活性は第二世代の
アントラセンジオンの同種のものの開発を研究の魅力の
ある範囲にする。現在まで、多くの研究は側鎖が似てい
る変形物の研究及びヒドロキシ置換基及び／または側面
の側鎖の再配置に専念してきた。アントラキノン発色団
への異節原子の導入は比較的に研究されていないアプロ
ーチであるが、このような変化は生物学的標的を有する
分子の相互作用に著るしく影響を及ぼすことができた。
特にアントラキノンの複素環式類似体は、ａ）基本的に
DNA挿入のような宿主分子の認識について親薬物と同じ
空間及び平面を保持していなければならないし、ｂ）追
加の水素結合または塩基部位を導入してもよく、これら
のいずれかが該薬物の DNAについての親和性を増加さ
せ、及び／またはトポイソメラーゼIIとの相互作用に影
響を及ぼすことができるだろう。さらに複素環式類似体
は変更されたレドックス特性を有することができるだろ
う。
アントラセンジオンの同種のものの開発を研究の魅力の
ある範囲にする。現在まで、多くの研究は側鎖が似てい
る変形物の研究及びヒドロキシ置換基及び／または側面
の側鎖の再配置に専念してきた。アントラキノン発色団
への異節原子の導入は比較的に研究されていないアプロ
ーチであるが、このような変化は生物学的標的を有する
分子の相互作用に著るしく影響を及ぼすことができた。
特にアントラキノンの複素環式類似体は、ａ）基本的に
DNA挿入のような宿主分子の認識について親薬物と同じ
空間及び平面を保持していなければならないし、ｂ）追
加の水素結合または塩基部位を導入してもよく、これら
のいずれかが該薬物の DNAについての親和性を増加さ
せ、及び／またはトポイソメラーゼIIとの相互作用に影
響を及ぼすことができるだろう。さらに複素環式類似体
は変更されたレドックス特性を有することができるだろ
う。
【０００４】いくつかの窒素を異節原子としてもつ複素
環式類似体を製造し、スクリーニングした（Krapcho,
A.P.,『６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソ
キノリン−５，10−ジオン』 PCT国際出願、WO92／1530
0 、1992年９月17日（引用により本明細書に組み入れら
れる）； A.P.Krapcho他『６，９−ビス〔（２−アミノ
アルキル）アミノベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−
ジオン．新規な類の発色団修飾−抗腫瘍性アントラセン
−９，10−ジオン：合成及び抗腫瘍性の評価』；「J.Me
d.Chem. 」（1994）印刷中（引用により本明細書に組み
入れられる))。
環式類似体を製造し、スクリーニングした（Krapcho,
A.P.,『６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソ
キノリン−５，10−ジオン』 PCT国際出願、WO92／1530
0 、1992年９月17日（引用により本明細書に組み入れら
れる）； A.P.Krapcho他『６，９−ビス〔（２−アミノ
アルキル）アミノベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−
ジオン．新規な類の発色団修飾−抗腫瘍性アントラセン
−９，10−ジオン：合成及び抗腫瘍性の評価』；「J.Me
d.Chem. 」（1994）印刷中（引用により本明細書に組み
入れられる))。
【０００５】これらの化合物の中で、６，９−ビス
〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノ
リン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩が抗腫瘍性実験
モデルで最も活性なものとして出現した。６，９−ビス
〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノ
リン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩は、それぞれ、
ラット及びマウスの一回及び多数回の治療の両方の後に
心臓組織にいかなる著るしい毒の影響も与えない。LD10
及びLD50′にほぼ等しい投与量でラットの一回治療後、
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩
化合物は、 Mitoxよりも赤血球減少症及び血小板減少症
を誘発しなかった。この好ましいプロフィールはネズミ
の白血病モデルに対する等活性の投与量でのマイトキサ
ントロンとの比較において、繰り返し治療後に、マウス
で確認された。
〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノ
リン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩が抗腫瘍性実験
モデルで最も活性なものとして出現した。６，９−ビス
〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノ
リン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩は、それぞれ、
ラット及びマウスの一回及び多数回の治療の両方の後に
心臓組織にいかなる著るしい毒の影響も与えない。LD10
及びLD50′にほぼ等しい投与量でラットの一回治療後、
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン ジマレイン酸塩
化合物は、 Mitoxよりも赤血球減少症及び血小板減少症
を誘発しなかった。この好ましいプロフィールはネズミ
の白血病モデルに対する等活性の投与量でのマイトキサ
ントロンとの比較において、繰り返し治療後に、マウス
で確認された。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】不幸にも、該化合物の
化学的開発は該化合物の低レベルの純度（純度96％）に
よる予期しない問題に直面した。該化合物の分析的な進
歩により、さらに、製造工程の最終段階の間に生成し、
いかなる最近の利用し得る精製方法によっても該化合物
から除去できない未知の不純物の存在が明らかになっ
た。該未知の不純物は２％より多くを占め、これらの未
知の不純物の一つだけで 1.3％を占めるので、これらの
後者がこのように意味のある量で存在すると、取り締り
当局は未知の不純物についての広範囲にわたる調査を要
求するから、該化合物の開発はひどく危うくなる。
化学的開発は該化合物の低レベルの純度（純度96％）に
よる予期しない問題に直面した。該化合物の分析的な進
歩により、さらに、製造工程の最終段階の間に生成し、
いかなる最近の利用し得る精製方法によっても該化合物
から除去できない未知の不純物の存在が明らかになっ
た。該未知の不純物は２％より多くを占め、これらの未
知の不純物の一つだけで 1.3％を占めるので、これらの
後者がこのように意味のある量で存在すると、取り締り
当局は未知の不純物についての広範囲にわたる調査を要
求するから、該化合物の開発はひどく危うくなる。
【０００７】出願人は６，９−ビス〔（２−アミノエチ
ル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオ
ン及びそのジマレイン酸塩の合成の新規な改良方法を発
見した。本発明の合成の新規な改良方法によって、この
化合物を99％よりも高純度で得ることができる。
ル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオ
ン及びそのジマレイン酸塩の合成の新規な改良方法を発
見した。本発明の合成の新規な改良方法によって、この
化合物を99％よりも高純度で得ることができる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物の合成 本発明の化合物、６，９−ビス〔（２−アミノエチル）
アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンま
たはそのジマレイン酸塩を、非常に高純度の該化合物の
生産をもたらす、２つの改良方法により製造する。
アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンま
たはそのジマレイン酸塩を、非常に高純度の該化合物の
生産をもたらす、２つの改良方法により製造する。
【０００９】遊離塩基としての６，９−ビス〔（２−ア
ミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，
10−ジオンは、溶液中で急速に環化して、化合物１ａ及
び１ｂ（HPLCで、いずれかの化合物による２つの異るピ
ークを生成する）を生じるので安定ではない（図１参
照）。
ミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，
10−ジオンは、溶液中で急速に環化して、化合物１ａ及
び１ｂ（HPLCで、いずれかの化合物による２つの異るピ
ークを生成する）を生じるので安定ではない（図１参
照）。
【００１０】
【化１】 さらに、遊離塩基は非常に水に溶ける；したがって、有
機溶媒ではほとんど有機溶媒に溶けず、取り扱い及び精
製が非常に難しい。さらに、６，９−ビス〔（２−アミ
ノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオンの他の塩、たとえば二塩酸塩は、本質的に過度
に酸性であるから、置いておくと分解する。実際に、
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン化合物は酸性pH
(2.5より小さい）で分解して、１方の側鎖を失った化合
物２ａ及び２ｂを生成する。化合物２ａ及び２ｂはHPLC
では区別ができず、一本のピークを生成する（図１参
照）。すべての上記に報告された分解生成物は、不純物
として６，９−ビス〔（２−アミノエチル）−アミノ〕
ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン中に存在す
る（図２、ピーク３，４及び５参照）。ジマレイン酸塩
は、それどころか、すぐれた本質的な安定性を有してい
る。
機溶媒ではほとんど有機溶媒に溶けず、取り扱い及び精
製が非常に難しい。さらに、６，９−ビス〔（２−アミ
ノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオンの他の塩、たとえば二塩酸塩は、本質的に過度
に酸性であるから、置いておくと分解する。実際に、
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン化合物は酸性pH
(2.5より小さい）で分解して、１方の側鎖を失った化合
物２ａ及び２ｂを生成する。化合物２ａ及び２ｂはHPLC
では区別ができず、一本のピークを生成する（図１参
照）。すべての上記に報告された分解生成物は、不純物
として６，９−ビス〔（２−アミノエチル）−アミノ〕
ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン中に存在す
る（図２、ピーク３，４及び５参照）。ジマレイン酸塩
は、それどころか、すぐれた本質的な安定性を有してい
る。
【００１１】６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミ
ノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそ
のジマレイン酸塩の合成に係る先行技術は、１） WO 92
／15300 及び２） A.P.Krapcho他『６，９−ビス〔（２
−アミノアルキル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン
−５，10−ジオン．新規な類の発色団の修飾された抗腫
瘍性アントラキノン−９，10−ジオン：合成及び抗腫瘍
性の評価』、「J.Med.Chem. 」（1994、印刷中）に記載
されている。
ノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそ
のジマレイン酸塩の合成に係る先行技術は、１） WO 92
／15300 及び２） A.P.Krapcho他『６，９−ビス〔（２
−アミノアルキル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン
−５，10−ジオン．新規な類の発色団の修飾された抗腫
瘍性アントラキノン−９，10−ジオン：合成及び抗腫瘍
性の評価』、「J.Med.Chem. 」（1994、印刷中）に記載
されている。
【００１２】その記載された手順は鍵中間体として、
６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオンを用いる。この化合物を、エチレンジアミンと
反応させて、所望の６，９−ビス〔（２−アミノエチ
ル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオ
ンを生成させる。６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソ
キノリン−５，10−ジオンとモノ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルエチレンジアミン(BOC−エチレンジアミン）との反
応及びそれに続く乾燥 HClでの保護基の除去により６，
９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕
イソキノリン−５，10−ジオン二塩酸塩を生成させるこ
とを含む他の方法が記載されている。 HCl塩の安定なジ
マレイン酸塩への転換は、HClがより酸性の弱いマレイ
ン酸と交換しないから、可能ではない。さらに HCl塩
は、一旦水に溶解すると分解する。
６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオンを用いる。この化合物を、エチレンジアミンと
反応させて、所望の６，９−ビス〔（２−アミノエチ
ル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオ
ンを生成させる。６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソ
キノリン−５，10−ジオンとモノ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルエチレンジアミン(BOC−エチレンジアミン）との反
応及びそれに続く乾燥 HClでの保護基の除去により６，
９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕
イソキノリン−５，10−ジオン二塩酸塩を生成させるこ
とを含む他の方法が記載されている。 HCl塩の安定なジ
マレイン酸塩への転換は、HClがより酸性の弱いマレイ
ン酸と交換しないから、可能ではない。さらに HCl塩
は、一旦水に溶解すると分解する。
【００１３】さらに、先行技術の合成方法は１）96％よ
り高純度の６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミ
ノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンまたは
そのジマレイン酸塩を生成しないし、２）工程の最終段
階の間に生成する特定できない不純物の存在を避けられ
ない。図２は、先行技術の手順により製造された６，９
−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキ
ノリン−５，10−ジオンの典型的なバッチのHPLC分析を
示す：すなわち、３つの未知の不純物が存在し（ピーク
７，８及び９）、それは２％よりも多く、それらの内の
１つ（すなわちピーク８）は約 1.3％である。
り高純度の６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミ
ノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンまたは
そのジマレイン酸塩を生成しないし、２）工程の最終段
階の間に生成する特定できない不純物の存在を避けられ
ない。図２は、先行技術の手順により製造された６，９
−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキ
ノリン−５，10−ジオンの典型的なバッチのHPLC分析を
示す：すなわち、３つの未知の不純物が存在し（ピーク
７，８及び９）、それは２％よりも多く、それらの内の
１つ（すなわちピーク８）は約 1.3％である。
【００１４】・未知の不純物の量は一定のままであるか
ら、異なる溶媒または溶媒の混合物中での繰り返しの懸
濁または結晶化、 ・カラムクロマトグラフィーまたは ・異なる溶媒中及び異なる温度での合成手順の最後の段
階の実施によっても、該化合物の純度は増加しないだろ
うし、未知の不純物の存在を避けられないだろう。
ら、異なる溶媒または溶媒の混合物中での繰り返しの懸
濁または結晶化、 ・カラムクロマトグラフィーまたは ・異なる溶媒中及び異なる温度での合成手順の最後の段
階の実施によっても、該化合物の純度は増加しないだろ
うし、未知の不純物の存在を避けられないだろう。
【００１５】さらに、先行技術の方法によると、最終段
階の進行の間にジマレイン酸塩としての該化合物の沈殿
は粗二弗化水素塩の懸濁液の存在下に得られる。完全な
溶液は決して得られない。この方法の大規模化では、こ
の懸濁液は、他の塩を取り込む及び／または所望しない
物質（すなわち不溶性物質、不純物）を含有する非均質
な生成物をもたらすかもしれない。最終生成物の、最終
段階の間の少くとも１回の、完全な溶解は、哺乳類の治
療に用いることを意図する化合物を得るための重要な必
要条件である。
階の進行の間にジマレイン酸塩としての該化合物の沈殿
は粗二弗化水素塩の懸濁液の存在下に得られる。完全な
溶液は決して得られない。この方法の大規模化では、こ
の懸濁液は、他の塩を取り込む及び／または所望しない
物質（すなわち不溶性物質、不純物）を含有する非均質
な生成物をもたらすかもしれない。最終生成物の、最終
段階の間の少くとも１回の、完全な溶解は、哺乳類の治
療に用いることを意図する化合物を得るための重要な必
要条件である。
【００１６】これらの先行技術の合成手順の典型的な欠
点は本発明の化合物の生産及び開発に重大な欠点を構成
する。取り締り当局は、純度が96％という低さで、特に
未知の不純物が２％よりも多くを占めるなら、そのよう
な活性主要成分を有する薬物のヒトの治療への導入を通
常認可しない。 0.5％よりも高い量で存在するいかなる
不純物の存在も避けることが非常に好ましい。
点は本発明の化合物の生産及び開発に重大な欠点を構成
する。取り締り当局は、純度が96％という低さで、特に
未知の不純物が２％よりも多くを占めるなら、そのよう
な活性主要成分を有する薬物のヒトの治療への導入を通
常認可しない。 0.5％よりも高い量で存在するいかなる
不純物の存在も避けることが非常に好ましい。
【００１７】我々はいまや驚くべきことに、97％を超
え、好ましくは99％よりも高い純度であって、含有され
る各不純物が 0.5％より低く、未知の各不純物が 0.2％
より少く、すなわち、分析方法の検出限界である、６，
９−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソ
キノリン−５，10−ジオンを得ることを可能とする新規
な方法を提供する。
え、好ましくは99％よりも高い純度であって、含有され
る各不純物が 0.5％より低く、未知の各不純物が 0.2％
より少く、すなわち、分析方法の検出限界である、６，
９−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソ
キノリン−５，10−ジオンを得ることを可能とする新規
な方法を提供する。
【００１８】６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミ
ノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそ
のマレイン酸塩の生成は、次のいずれかの方法を用いて
達成することができる：方法Ａ ：次の新規な特徴を含む： ・６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，
10−ジオンとエチレンジアミンとの反応を逆付加、すな
わち、大過剰の該ジアミンの THF溶液に固体の６，９−
ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン
をゆっくりと添加することにより実施する、 ・反応混合物から得られた粗６，９−ビス〔（２−アミ
ノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオンの二弗化水素塩をpH５で水及び酢酸に完全に溶
解させ、該溶液を次いでろ過し、マレイン酸の水溶液を
加えることにより、上記溶液からジマレイン酸塩を結晶
化させる。
ノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン及びそ
のマレイン酸塩の生成は、次のいずれかの方法を用いて
達成することができる：方法Ａ ：次の新規な特徴を含む： ・６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，
10−ジオンとエチレンジアミンとの反応を逆付加、すな
わち、大過剰の該ジアミンの THF溶液に固体の６，９−
ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン
をゆっくりと添加することにより実施する、 ・反応混合物から得られた粗６，９−ビス〔（２−アミ
ノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオンの二弗化水素塩をpH５で水及び酢酸に完全に溶
解させ、該溶液を次いでろ過し、マレイン酸の水溶液を
加えることにより、上記溶液からジマレイン酸塩を結晶
化させる。
【００１９】前記逆付加及び付加自体の速度は生成物の
高純度について臨界的であり、非常に高収率（92％）で
得ることを可能にする。溶媒の選択も非常に重要であっ
てピリジンの代りに THFを用いることは収率を改良す
る。粗二弗化水素塩の分離は最終生成物の高純度及び均
質性に重要である。さらに、分離を実施するpHは他の所
望しない不純物の生成を避けるために臨界的である。完
全な手順は下記例１に記載されている。
高純度について臨界的であり、非常に高収率（92％）で
得ることを可能にする。溶媒の選択も非常に重要であっ
てピリジンの代りに THFを用いることは収率を改良す
る。粗二弗化水素塩の分離は最終生成物の高純度及び均
質性に重要である。さらに、分離を実施するpHは他の所
望しない不純物の生成を避けるために臨界的である。完
全な手順は下記例１に記載されている。
【００２０】方法Ｂ：次の新規な特徴を含む： ・中間体６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン
−５，10ジオンをモノ−BOC−エチレンジアミンと反応
させ、生じる中間体６，９−ビス〔２〔〔Ｎ（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ〕エチル〕アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンをトリフルオロ酢
酸で処理し、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）ア
ミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのト
リフルオロ酢酸塩を生じさせ、該塩を次いで、水に完全
に溶解させ、NaOHでpHを 4.2に調節し、ろ過する、 ・上記粗トリフルオロ酢酸塩の溶液をマレイン酸の水溶
液で処理し、純粋な６，９−ビス〔（２−アミノエチ
ル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオ
ンのジマレイン酸塩の結晶化を生じさせる。
−５，10ジオンをモノ−BOC−エチレンジアミンと反応
させ、生じる中間体６，９−ビス〔２〔〔Ｎ（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ〕エチル〕アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンをトリフルオロ酢
酸で処理し、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）ア
ミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのト
リフルオロ酢酸塩を生じさせ、該塩を次いで、水に完全
に溶解させ、NaOHでpHを 4.2に調節し、ろ過する、 ・上記粗トリフルオロ酢酸塩の溶液をマレイン酸の水溶
液で処理し、純粋な６，９−ビス〔（２−アミノエチ
ル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオ
ンのジマレイン酸塩の結晶化を生じさせる。
【００２１】完全な手順は下記例４に記載されている。
我々は驚くべきことに、所望の６，９−ビス〔（２−ア
ミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，
10−ジオンのジマレイン酸塩を、 BOC−保護基のトリフ
ルオロ酢酸による除去により得られる対応する粗トリフ
ルオロ酢酸の塩の置換により得ることができることを発
見した。
我々は驚くべきことに、所望の６，９−ビス〔（２−ア
ミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，
10−ジオンのジマレイン酸塩を、 BOC−保護基のトリフ
ルオロ酢酸による除去により得られる対応する粗トリフ
ルオロ酢酸の塩の置換により得ることができることを発
見した。
【００２２】鍵中間体６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕
イソキノリン−５，10−ジオンの製造は、多段階改良手
順により達成できる。改良は収率を増加するため及び
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの医薬の開発に必
須である大規模化を可能とするために導入された。４−
（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び
３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチ
ン酸の混合物をもたらす、１，４−ジフルオロベンゼン
とピリジン−３，４−ジカルボン酸との塩化アルミニウ
ムの存在下の反応を、過剰の１，４−ジフルオロベンゼ
ンの回収後、反応混合物をニトロベンゼンで希釈し、次
いで水中にゆっくりと注ぐという変更とともに記載され
たように行う。先行技術の手順は、過剰の１，４−ジフ
ルオロベンゼンの回収後、全半固体の反応混合物の水へ
の添加を必要とした：この反応は極めて危険で、塩化ア
ルミニウムと水との高度の発熱反応のため大規模で再生
産するには適当でない。この新しい進展は、残留するア
ルミニウム錯体及び過剰の塩化物の溶液を大過剰の水に
ゆっくりと添加することを可能にする。
イソキノリン−５，10−ジオンの製造は、多段階改良手
順により達成できる。改良は収率を増加するため及び
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンの医薬の開発に必
須である大規模化を可能とするために導入された。４−
（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸及び
３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニコチ
ン酸の混合物をもたらす、１，４−ジフルオロベンゼン
とピリジン−３，４−ジカルボン酸との塩化アルミニウ
ムの存在下の反応を、過剰の１，４−ジフルオロベンゼ
ンの回収後、反応混合物をニトロベンゼンで希釈し、次
いで水中にゆっくりと注ぐという変更とともに記載され
たように行う。先行技術の手順は、過剰の１，４−ジフ
ルオロベンゼンの回収後、全半固体の反応混合物の水へ
の添加を必要とした：この反応は極めて危険で、塩化ア
ルミニウムと水との高度の発熱反応のため大規模で再生
産するには適当でない。この新しい進展は、残留するア
ルミニウム錯体及び過剰の塩化物の溶液を大過剰の水に
ゆっくりと添加することを可能にする。
【００２３】生じる４−（２′，５′−ジフルオロベン
ゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロ
ベンゾイル）イソニコチン酸を次いで20％発煙硫酸中
で、さらに20％発煙硫酸の少量ずつの添加が収率を81％
まで増加することを可能とする改良を用いて、環化反応
にかける。製造例１： ３，４−ピリジンジカルボン酸無水物の製造 窒素雰囲気のもとで、酢酸無水物(450ml）中の純度97％
の３，４−ピリジンジカルボン酸(152ｇ、0.88モル）の
懸濁液を加熱して還流させ、完全な溶液を得た。一旦還
流温度に達すると、常圧で１時間以上蒸留し、溶媒を除
去した（約 400ml収集した）。蒸気温度の約 132℃から
140℃への上昇が認められ、内部の温度が 150〜155 ℃
に達した時に蒸留を停止した。反応混合物を70℃に冷却
し、t-BuOMe (450ml) を撹拌下滴加した。40℃で暗灰色
の固体が沈殿したと同時に温度を20〜25℃にした。懸濁
液をさらに０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。窒素で
一面に覆い、暗灰色の沈殿をろ過によって収集し、t-Bu
OMe (100ml) で洗浄し、真空で乾燥させ（20トル、30
℃、２時間）、３，４−ピリジンジカルボン酸無水物(1
00ｇ、収率76％）を得、この無水物を直接に次の段階で
用いた。
ゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロ
ベンゾイル）イソニコチン酸を次いで20％発煙硫酸中
で、さらに20％発煙硫酸の少量ずつの添加が収率を81％
まで増加することを可能とする改良を用いて、環化反応
にかける。製造例１： ３，４−ピリジンジカルボン酸無水物の製造 窒素雰囲気のもとで、酢酸無水物(450ml）中の純度97％
の３，４−ピリジンジカルボン酸(152ｇ、0.88モル）の
懸濁液を加熱して還流させ、完全な溶液を得た。一旦還
流温度に達すると、常圧で１時間以上蒸留し、溶媒を除
去した（約 400ml収集した）。蒸気温度の約 132℃から
140℃への上昇が認められ、内部の温度が 150〜155 ℃
に達した時に蒸留を停止した。反応混合物を70℃に冷却
し、t-BuOMe (450ml) を撹拌下滴加した。40℃で暗灰色
の固体が沈殿したと同時に温度を20〜25℃にした。懸濁
液をさらに０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。窒素で
一面に覆い、暗灰色の沈殿をろ過によって収集し、t-Bu
OMe (100ml) で洗浄し、真空で乾燥させ（20トル、30
℃、２時間）、３，４−ピリジンジカルボン酸無水物(1
00ｇ、収率76％）を得、この無水物を直接に次の段階で
用いた。
【００２４】３，４−ピリジンジカルボン酸無水物は、
空気中の水分に非常に敏感であるので、窒素の存在下で
取り扱い、P2O5の上で貯蔵しなければならない。 融点：72〜74℃製造例２： ４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸
及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニ
コチン酸 ３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（95.7ｇ、0.67モ
ル）及びAlCl3 (367.3ｇ、2.67モル）を沸とう１，４−
ジフルオロベンゼン(650ml、90℃）に、同時にしかしな
がら別々に５回に分けて添加した（15分ごとに１回）。
最後の添加の約１時間後、常圧蒸留によって大部分の
１，４−ジフルオロベンゼンを除去し、厚い塊を得た。
温度を80℃に下げ、残留塊を溶解するためにニトロベン
ゼン(150ml）を加えた。まだ熱い内に、生成溶液を氷冷
撹拌水で（1000ｇの氷及び 530ｇの脱イオン水）注意深
く冷却した（すなわち、氷水中に溶液をゆっくりと落下
させた）。次いで、０〜５℃の注がれた混合物に濃HCl
(37％、 160ml）を加え、約３時間、撹拌を継続した。
油じみたベージュ色の沈殿（約 150ｇ、湿）をろ過によ
り収集し、液相をニトロベンゼンから分離し、酢酸エチ
ルで抽出した(500mlで６回）。ニトロベンゼン層を石油
エーテル(400ml) で希釈し、生じた小量の沈殿をろ過に
より収集した（約２ｇ）。抽出物をいっしょにして真空
で濃縮し、残留粗固体（約45ｇ）と前に収集した沈殿と
を酢酸エチル及び石油エーテル（１：１)(600ml)の混合
物に懸濁させた。室温で約２時間後、懸濁液をろ過し、
真空中で乾燥させ、４−（２′，５′−ジフルオロベン
ゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロ
ベンゾイル）イソニコチン酸の混合物(147.3ｇ、収率84
％）を青白いベージュ色の固体として得た。 融点： 214〜216 ℃製造例３： ６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオン ４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸
及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニ
コチン酸(120ｇ、 0.456モル）の20％発煙H2SO 4 (180m
l) 溶液を 140℃に加熱した。約30分後、熱反応混合物
に、さらに発煙硫酸を各30mlずつ、４回に分けて20分毎
に加えた。最後の添加から20分後に、反応混合物を約80
℃に冷却し、次いで、氷冷脱イオン水（3000ｇの氷及び
3000mlの水）上に注いだ。冷却された反応混合物のpHを
40％ NaOH (850ml) で１に調節し、黄褐色の沈殿の生成
を認めた。０〜５℃で約１時間後、粗沈殿をろ過し、真
空中で乾燥させ、粗６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イ
ソキノリン−５，10−ジオン（98.5ｇ）を得た。粗反応
物を沸とうTHF(1000ml) に溶解させ、熱溶液を活性炭
（９ｇ）で脱色し、ろ過し、約 300mlの容積に濃縮し
た。０〜５℃で約２時間の冷却後、ろ過により黄色固体
を収集し、分析的に純粋な６，９−ジフルオロベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（90.6ｇ、収率81
％）を得た。 融点： 197〜199 ℃例 １ ６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩 エチレンジアミン(154.4ml、2.29モル）のTHF(1400ml)
の温溶液（55℃）に、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕
イソキノリン−５，10−ジオン（70.1ｇ、0.29モル）を
2.5時間かけて、少量ずつ加えた（10分毎に 4.6ｇ）。
混合物を同じ温度で３時間撹拌し、徐々に青い沈殿を生
成させた。25℃で１晩撹拌後、懸濁液を窒素で覆ってろ
過し、THF (200ml) で洗浄し、真空で乾燥させ（15ト
ル、60℃、３時間）、粗６，９−ビス〔（２−アミノエ
チル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジ
オンを二弗化水素塩として生成させた(117ｇ) 。
空気中の水分に非常に敏感であるので、窒素の存在下で
取り扱い、P2O5の上で貯蔵しなければならない。 融点：72〜74℃製造例２： ４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸
及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニ
コチン酸 ３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（95.7ｇ、0.67モ
ル）及びAlCl3 (367.3ｇ、2.67モル）を沸とう１，４−
ジフルオロベンゼン(650ml、90℃）に、同時にしかしな
がら別々に５回に分けて添加した（15分ごとに１回）。
最後の添加の約１時間後、常圧蒸留によって大部分の
１，４−ジフルオロベンゼンを除去し、厚い塊を得た。
温度を80℃に下げ、残留塊を溶解するためにニトロベン
ゼン(150ml）を加えた。まだ熱い内に、生成溶液を氷冷
撹拌水で（1000ｇの氷及び 530ｇの脱イオン水）注意深
く冷却した（すなわち、氷水中に溶液をゆっくりと落下
させた）。次いで、０〜５℃の注がれた混合物に濃HCl
(37％、 160ml）を加え、約３時間、撹拌を継続した。
油じみたベージュ色の沈殿（約 150ｇ、湿）をろ過によ
り収集し、液相をニトロベンゼンから分離し、酢酸エチ
ルで抽出した(500mlで６回）。ニトロベンゼン層を石油
エーテル(400ml) で希釈し、生じた小量の沈殿をろ過に
より収集した（約２ｇ）。抽出物をいっしょにして真空
で濃縮し、残留粗固体（約45ｇ）と前に収集した沈殿と
を酢酸エチル及び石油エーテル（１：１)(600ml)の混合
物に懸濁させた。室温で約２時間後、懸濁液をろ過し、
真空中で乾燥させ、４−（２′，５′−ジフルオロベン
ゾイル）ニコチン酸及び３−（２′，５′−ジフルオロ
ベンゾイル）イソニコチン酸の混合物(147.3ｇ、収率84
％）を青白いベージュ色の固体として得た。 融点： 214〜216 ℃製造例３： ６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10
−ジオン ４−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸
及び３−（２′，５′−ジフルオロベンゾイル）イソニ
コチン酸(120ｇ、 0.456モル）の20％発煙H2SO 4 (180m
l) 溶液を 140℃に加熱した。約30分後、熱反応混合物
に、さらに発煙硫酸を各30mlずつ、４回に分けて20分毎
に加えた。最後の添加から20分後に、反応混合物を約80
℃に冷却し、次いで、氷冷脱イオン水（3000ｇの氷及び
3000mlの水）上に注いだ。冷却された反応混合物のpHを
40％ NaOH (850ml) で１に調節し、黄褐色の沈殿の生成
を認めた。０〜５℃で約１時間後、粗沈殿をろ過し、真
空中で乾燥させ、粗６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イ
ソキノリン−５，10−ジオン（98.5ｇ）を得た。粗反応
物を沸とうTHF(1000ml) に溶解させ、熱溶液を活性炭
（９ｇ）で脱色し、ろ過し、約 300mlの容積に濃縮し
た。０〜５℃で約２時間の冷却後、ろ過により黄色固体
を収集し、分析的に純粋な６，９−ジフルオロベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（90.6ｇ、収率81
％）を得た。 融点： 197〜199 ℃例 １ ６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩 エチレンジアミン(154.4ml、2.29モル）のTHF(1400ml)
の温溶液（55℃）に、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕
イソキノリン−５，10−ジオン（70.1ｇ、0.29モル）を
2.5時間かけて、少量ずつ加えた（10分毎に 4.6ｇ）。
混合物を同じ温度で３時間撹拌し、徐々に青い沈殿を生
成させた。25℃で１晩撹拌後、懸濁液を窒素で覆ってろ
過し、THF (200ml) で洗浄し、真空で乾燥させ（15ト
ル、60℃、３時間）、粗６，９−ビス〔（２−アミノエ
チル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジ
オンを二弗化水素塩として生成させた(117ｇ) 。
【００２５】粗生成物を水（2340ml）及び酢酸（40ml）
の混合物中に直接溶解して暗青色の溶液を得、その溶液
のpHは約５であって、その溶液をグラスファイバーのフ
ィルターでろ過した。このpH値は反応生成物のいかなる
分解をも防ぐために非常に重要である。ろ液を室温で、
ろ過されたマレイン酸の３Ｍ水溶液(585ml) を用いて徐
々に処理するとpH 3.5に達した。40℃で30分後、該懸濁
液を室温で１晩撹拌した。青い沈殿をろ過し、さらに水
（80mlで３回）及びエタノール(100mlで３回）を用いて
洗浄し、次いで真空で乾燥させ（15トル、60℃、４時
間）、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕
ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイ
ン酸塩(168ｇ）を得た。
の混合物中に直接溶解して暗青色の溶液を得、その溶液
のpHは約５であって、その溶液をグラスファイバーのフ
ィルターでろ過した。このpH値は反応生成物のいかなる
分解をも防ぐために非常に重要である。ろ液を室温で、
ろ過されたマレイン酸の３Ｍ水溶液(585ml) を用いて徐
々に処理するとpH 3.5に達した。40℃で30分後、該懸濁
液を室温で１晩撹拌した。青い沈殿をろ過し、さらに水
（80mlで３回）及びエタノール(100mlで３回）を用いて
洗浄し、次いで真空で乾燥させ（15トル、60℃、４時
間）、粗６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕
ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイ
ン酸塩(168ｇ）を得た。
【００２６】粗ジマレイン酸塩を水（3180ml）に懸濁さ
せ、30分間50℃に加熱した。25℃で１晩撹拌後、懸濁液
を再度ろ過し、青色沈殿をさらに水(100mlで３回）で洗
浄し、この湿った物質を水（2400ml）に再懸濁させ、撹
拌しながら約40時間室温に保つ。ジマレイン酸塩をろ過
し、さらに水(100mlで３回）及びエタノール(100mlで３
回）で洗浄し、次いで真空で乾燥させ（15トル、60℃、
４時間、次いで40℃で１晩）、６，９−ビス〔（２−ア
ミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，
10−ジオンのジマレイン酸塩(146.7ｇ、収率92％）を得
た。
せ、30分間50℃に加熱した。25℃で１晩撹拌後、懸濁液
を再度ろ過し、青色沈殿をさらに水(100mlで３回）で洗
浄し、この湿った物質を水（2400ml）に再懸濁させ、撹
拌しながら約40時間室温に保つ。ジマレイン酸塩をろ過
し、さらに水(100mlで３回）及びエタノール(100mlで３
回）で洗浄し、次いで真空で乾燥させ（15トル、60℃、
４時間、次いで40℃で１晩）、６，９−ビス〔（２−ア
ミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，
10−ジオンのジマレイン酸塩(146.7ｇ、収率92％）を得
た。
【００２７】 HPLC分析（水、UV／Vis 検出器 486、Pump 510) ： カラム：Lichrospher C18(５μｍ）t.a. 溶離液： H2O／ CH3CN／ジオキサン75／20／５ヘプタン
スルホン酸ナトリウム（20mMol）pH 3.0 H3PO4で 流 速：１ml／分 検出器：UV (245nm) 保持時間：12分 HPLC純度（面積％）＝99.586％；図３参照、ピークｎ°
４1 H-NMR分析（Brucker 200MHz分光計、化学的シフト
（δ）は内部標準 Me4Siからの下流の ppmで報告されて
いる。） （δ；D2O)：3.30 (m, 4H)；3.70 (m, 4H)；6.05 (s, 4
H)；7.05 (s, 2H)；7.70 (d, 1H)；8.70 (d, 1H)；8.95
(s, 1H).例 ２ 窒素雰囲気下、ジ炭酸−ジｔ−ブチル(290.8ｇ、1.32モ
ル）の乾燥THF(1200ml) 溶液を、冷却され、撹拌下の
１，２−エチレンジアミン(268ml、４モル）のTHF(3600
ml) 溶液に約３時間かけてゆっくりと加えた。10℃で３
時間及び室温で16時間後、溶媒を真空で除去した。残留
黄色油状物（約 230ｇ）をイソプロピルエーテル(460m
l) に溶解させ、塩水（50ml）で洗浄した。硫酸ナトリ
ウム（50ｇ）上での乾燥後、有機溶液を小容積に濃縮
し、減圧下（８トル、 119〜121 ℃）で蒸留し、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン(161
ｇ、ジ炭酸ジｔ−ブチルに関して収率76％）を得た。
スルホン酸ナトリウム（20mMol）pH 3.0 H3PO4で 流 速：１ml／分 検出器：UV (245nm) 保持時間：12分 HPLC純度（面積％）＝99.586％；図３参照、ピークｎ°
４1 H-NMR分析（Brucker 200MHz分光計、化学的シフト
（δ）は内部標準 Me4Siからの下流の ppmで報告されて
いる。） （δ；D2O)：3.30 (m, 4H)；3.70 (m, 4H)；6.05 (s, 4
H)；7.05 (s, 2H)；7.70 (d, 1H)；8.70 (d, 1H)；8.95
(s, 1H).例 ２ 窒素雰囲気下、ジ炭酸−ジｔ−ブチル(290.8ｇ、1.32モ
ル）の乾燥THF(1200ml) 溶液を、冷却され、撹拌下の
１，２−エチレンジアミン(268ml、４モル）のTHF(3600
ml) 溶液に約３時間かけてゆっくりと加えた。10℃で３
時間及び室温で16時間後、溶媒を真空で除去した。残留
黄色油状物（約 230ｇ）をイソプロピルエーテル(460m
l) に溶解させ、塩水（50ml）で洗浄した。硫酸ナトリ
ウム（50ｇ）上での乾燥後、有機溶液を小容積に濃縮
し、減圧下（８トル、 119〜121 ℃）で蒸留し、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン(161
ｇ、ジ炭酸ジｔ−ブチルに関して収率76％）を得た。
【００２８】NMR (CDCL3, δ) 1.3 (s, 2H、 D2Oで交換), 1.4 (s, 9H), 2.7 (bt, 2
H), 3.1 (d d, 2H), 5.4 (bs, 1H)例 ３ 窒素のもとで、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキ
ノリン−５，10−ジオン（15ｇ、 0.061モル）及びＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
（49ｇ、 0.305モル）の無水Ｎ−メチルピロリドン(300
ml) 溶液を60℃に加熱した。約 4.5時間後、反応混合物
を少々冷却し（50℃）、撹拌されている脱イオン水（15
00ml）に注いだ。室温で２時間撹拌を継続し、暗青色の
沈殿固体をろ過により収集し、水で洗浄した。粗ろ過沈
殿を水（1500ml）に再懸濁させ、ろ過し、真空で乾燥さ
せた。粗反応物を塩化メチレンとメタノールの熱混合物
（１／１、 500ml）に溶解させ、温溶液をグラスファイ
バーのフィルターでろ過し、10〜15℃に２時間冷却し
た。さらに室温で16時間後、ろ過により暗青色の結晶化
生成物を収集し、乾燥させ、27ｇの６，９−ビス−
〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ア
ミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（収
率84％）を得た。
H), 3.1 (d d, 2H), 5.4 (bs, 1H)例 ３ 窒素のもとで、６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕イソキ
ノリン−５，10−ジオン（15ｇ、 0.061モル）及びＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン
（49ｇ、 0.305モル）の無水Ｎ−メチルピロリドン(300
ml) 溶液を60℃に加熱した。約 4.5時間後、反応混合物
を少々冷却し（50℃）、撹拌されている脱イオン水（15
00ml）に注いだ。室温で２時間撹拌を継続し、暗青色の
沈殿固体をろ過により収集し、水で洗浄した。粗ろ過沈
殿を水（1500ml）に再懸濁させ、ろ過し、真空で乾燥さ
せた。粗反応物を塩化メチレンとメタノールの熱混合物
（１／１、 500ml）に溶解させ、温溶液をグラスファイ
バーのフィルターでろ過し、10〜15℃に２時間冷却し
た。さらに室温で16時間後、ろ過により暗青色の結晶化
生成物を収集し、乾燥させ、27ｇの６，９−ビス−
〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ア
ミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（収
率84％）を得た。
【００２９】NMR (CDCl3, δ) ：1.4 (s, 18H), 3.4-3.
7 (m, 8H), 5.4 (m, 2H), 7.3 (s,2H), 8 (d, J＝6Hz,
1H), 8.85 (d, J＝6Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 11 (m, 2H)例 ４ トリフルオロ酢酸（32ml、0.42モル）を、６，９−ビス
〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ア
ミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（22
ｇ、 0.042モル）の塩化メチレン(330ml) 懸濁液に加え
た。室温で16時間撹拌後、反応混合物をエタノール(100
ml) で希釈し、真空で濃縮した。残留油状物を新たにエ
タノール(300ml) を用いて希釈し、再度小容積に濃縮し
た。油状残留物に脱イオン水(220ml) を加え、20％ KOH
水溶液（45ml）でpHを 4.2に調節した。得られた暗青色
溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過し、マレイ
ン酸の３Ｍ水溶液（45ml、 0.135モル）と混合した。溶
液のpHを20％ KOH（24ml）で 3.4に再調節し、混合物を
室温で約40時間撹拌した。粗マレイン酸塩をろ過により
収集し、脱イオン水(200ml) に再懸濁し、50℃に１時間
加熱し、撹拌しながら、さらに室温で16時間保持した。
暗青色の固体をろ過し、水（50mlで２回）及びエタノー
ル（50mlで２回）で洗浄し、真空で乾燥して、18.6ｇの
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩
（収率80％）を得た。
7 (m, 8H), 5.4 (m, 2H), 7.3 (s,2H), 8 (d, J＝6Hz,
1H), 8.85 (d, J＝6Hz, 1H), 9.5 (s, 1H), 11 (m, 2H)例 ４ トリフルオロ酢酸（32ml、0.42モル）を、６，９−ビス
〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ア
ミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオン（22
ｇ、 0.042モル）の塩化メチレン(330ml) 懸濁液に加え
た。室温で16時間撹拌後、反応混合物をエタノール(100
ml) で希釈し、真空で濃縮した。残留油状物を新たにエ
タノール(300ml) を用いて希釈し、再度小容積に濃縮し
た。油状残留物に脱イオン水(220ml) を加え、20％ KOH
水溶液（45ml）でpHを 4.2に調節した。得られた暗青色
溶液をグラスファイバーのフィルターでろ過し、マレイ
ン酸の３Ｍ水溶液（45ml、 0.135モル）と混合した。溶
液のpHを20％ KOH（24ml）で 3.4に再調節し、混合物を
室温で約40時間撹拌した。粗マレイン酸塩をろ過により
収集し、脱イオン水(200ml) に再懸濁し、50℃に１時間
加熱し、撹拌しながら、さらに室温で16時間保持した。
暗青色の固体をろ過し、水（50mlで２回）及びエタノー
ル（50mlで２回）で洗浄し、真空で乾燥して、18.6ｇの
６，９−ビス〔（２−アミノエチル）アミノ〕ベンゾ
〔ｇ〕イソキノリン−５，10−ジオンのジマレイン酸塩
（収率80％）を得た。
【００３０】 HPLC分析（水、UV／Vis 検出器 486、Pump 510) ： カラム：Lichrospher C18(５μｍ）t.a. 溶離液： H2O／ CH3CN／ジオキサン75／20／５ヘプタン
スルホン酸ナトリウム（20mMol）pH 3.0 H3PO4で 流 速：１ml／分 検出器：UV (245nm) 保持時間：12分 HPLC純度（面積％）＝99.285％；図４参照、ピークｎ°
３1 H-NMR分析（Brucker 200MHz分光計、化学シフト（δ）
は内部標準 Me4Siからの下流の ppmで報告されてい
る。） （δ；D2O)：3.30 (m, 4H)；3.70 (m, 4H)；6.05 (s, 4
H)；7.05 (s, 2H)；7.70 (d, 1H)；8.70 (d, 1H)；8.95
(s, 1H).治 療 本発明の化合物を、体重kg当り約１mg〜約 0.4ｇの範囲
の量で投与したときに、哺乳類のがんの抑制及び／また
は緩和を引き起こす治療組成物の活性成分として用い得
る。好ましい投与養生法は１日当り体重kg当り約１〜約
50mgであろう。単位投与量は、約70kgの体重の患者に24
時間に約70mg〜 3.5ｇの活性化合物が投与されるように
用いられる。投与量は他の養生法、たとえば放射線治療
と適合するように調節し得る。
スルホン酸ナトリウム（20mMol）pH 3.0 H3PO4で 流 速：１ml／分 検出器：UV (245nm) 保持時間：12分 HPLC純度（面積％）＝99.285％；図４参照、ピークｎ°
３1 H-NMR分析（Brucker 200MHz分光計、化学シフト（δ）
は内部標準 Me4Siからの下流の ppmで報告されてい
る。） （δ；D2O)：3.30 (m, 4H)；3.70 (m, 4H)；6.05 (s, 4
H)；7.05 (s, 2H)；7.70 (d, 1H)；8.70 (d, 1H)；8.95
(s, 1H).治 療 本発明の化合物を、体重kg当り約１mg〜約 0.4ｇの範囲
の量で投与したときに、哺乳類のがんの抑制及び／また
は緩和を引き起こす治療組成物の活性成分として用い得
る。好ましい投与養生法は１日当り体重kg当り約１〜約
50mgであろう。単位投与量は、約70kgの体重の患者に24
時間に約70mg〜 3.5ｇの活性化合物が投与されるように
用いられる。投与量は他の養生法、たとえば放射線治療
と適合するように調節し得る。
【００３１】医薬組成物は錠剤、カプセル、ゲルカプセ
ル、坐薬、凍結乾燥粉末、静脈投与用溶液の形であり得
る。
ル、坐薬、凍結乾燥粉末、静脈投与用溶液の形であり得
る。
【図１】本発明の化合物、ピーク６、及び同定された不
純物の混合物を報告するHPLC分析。
純物の混合物を報告するHPLC分析。
【図２】ビスマレイン酸塩についての先行技術「J.Med.
Chem. 」または WO 92／15300号方法によって作られ
た、本発明の化合物の実際の試料のHPLC分析。長い保持
時間でのピーク、すなわち、ピーク７，８及び９は未知
の不純物である。
Chem. 」または WO 92／15300号方法によって作られ
た、本発明の化合物の実際の試料のHPLC分析。長い保持
時間でのピーク、すなわち、ピーク７，８及び９は未知
の不純物である。
【図３】本発明の方法Ａにより製造された本発明の化合
物のHPLC分析。
物のHPLC分析。
【図４】本発明の方法Ｂにより製造された本発明の化合
物のHPLC分析。
物のHPLC分析。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (74)上記０名の代理人 100092624 弁理士 鶴田 準一 （外１名） (72)発明者 スピネリ，シルバーノ イタリア国，ミラン イ−20052，ビア グリンガ ナンバー 10 (72)発明者 ディドメニコ，ロベルト イタリア国，ミラン 20100，ビア エッ セ．エンメ．バレー １
Claims (5)
- 【請求項１】 97％より高純度の６，９−ビス〔（２−
アミノエチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−
５，10−ジオン化合物のジマレイン酸塩。 - 【請求項２】 99％より高純度の請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 含有された不純物のいずれもが 0.5％を
超えない、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 未知の含有された不純物のいずれもが
0.2％を超えない請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物及び生理的に許
容し得る賦形剤を含んでなる医薬組成物。
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|---|---|---|---|
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| US08/220,007 US5506232A (en) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
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| NZ286951A (en) * | 1995-07-13 | 1998-02-26 | Anormed Inc Substituted Under | N-n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate |
| IT1315253B1 (it) * | 1999-10-22 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
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| WO2008042611A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Centocor, Inc. | Method of using il6 antagonists with mitoxantrone for prostate cancer |
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| CN104557704B (zh) * | 2013-10-28 | 2017-05-10 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| IE920754A1 (en) * | 1991-03-08 | 1992-09-09 | Univ Vermont | 6,9 BIS(SUBSTITUTED-AMINO) BENZO[g]-ISOQUINOLINE-5,10-DIONES |
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