KR100224153B1

KR100224153B1 - 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온및 이의 디말레산염의 개선된 합성 방법

Info

Publication number: KR100224153B1
Application number: KR1019960704105A
Authority: KR
Inventors: 실바노 스피넬리; 로베르토 디도메니코
Original assignee: 토그넬라 세르지오; 뵈링거 만하임 이탈리아 에스. 피. 에이.
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 1999-10-15
Also published as: CZ276796A3; JP3151462B2; HU223311B1; CN1130199C; MX9603994A; AU679627B2; CA2186485C; CZ285139B6; US5506232A; CN1282738A; PT752857E; HUT75654A; AU1958995A; CZ598A3; ES2159313T3; DK0752857T3; CA2186485A1; WO1995026189A1; NO307564B1; EP0752857A1

Abstract

본 발명은 안드로겐-의존성의, 특히 전립선암을 치료하는데에 유용한, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로서의 하기 일반식(3)의 화합물에 관한 것이다 :

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 수소 또는 C₁-C₄-알킬을 나타내고, A는 -O- 또는 -CR⁴R⁵를 나타내며, 여기에서 R⁴및 R⁴는 R²또는 R²에 대해 정의한 바와 같고, R³는 아다만틸기를 나타내며, Py는 3- 또는 4-피리딜기를 나타낸다.

Description

6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온및 이의 디말레산염의 개선된 합성 방법

1. 발명의 영역

본 발명은 3-또는 4-피리딜기를 함유하는 유도체, 즉 아다만탄카르복실산의 3-및 4-피리딜카르비놀 에스테르 및 아다만틸 2-(3- 및 4-피리딜)에틸케톤, 및 이들의 특정 유도체, 이들의 제조 방법, 및 전립선 암을 치료하는 데에 있어서의 이들의 사용방법에 관한 것이다.

2. 관계 기술의 설명

알. 맥케이지(R. McCague), 엠. 지. 로울란즈(M. G. Rowiands), 에스. 이. 배리(S. E. Barrie) 및 제이. 혹톤(J. Houghton)의 문헌 [J. Med. Chem. 33, 3050-3055 (1990)]에는, 하기 일반식(1) 및 일반식(2)의 4-피리딜아세트산의 특정 에스테르가 안드로겐의 생합성에 필수적인 17α-히드록실라아제 /C_17-20리아제 효소 복합체를 억제한다는 것이 보고되어 있다 :

상기 식에서, R^a는 특정화된 지방족 그룹(예 : 시클로헥실 또는 테르펜 잔기)이고, R^b는 수소 원자 또는 메틸기이다.

전립선 암을 포함하는 종양이 성장을 위해 안드로겐에 의존하기 때문에, 히드록실라아제/리아제 억제에 의한 안드로겐 생합성의 억제는, 맥케이지 등의 화합물이 전립선 암의 치료를 위해 유용할 수 있음을 제시한다.

멕케이지 등의 화합물은 또한 아로마타아제의 억제제이다. 아로마타아제는 에스트로겐의 생합성에 필요한 효소이다. 아로마타아제를 억제하는 능력은 유방암을 치료하기 위해 사용하려는 화합물에 있어서 바람직한 성질로 여겨진다. 그러나, 아로마타아제의 억제가 에스트로겐으로의 추가의 전환에 의해, 히드록실라아제/리아제의 차단을 피하는 히드록실라아제/리아제 효소 복합체의 모든 생성물의 제거를 방지하므로, 화합물이 아로마타아제 및 히드록실라아제/리아제 둘 모두의 강한 억제제인 것은 전립선 암의 치료에 바람직하지 않다. 결과적으로, 환자는 히드록실라아제/리아제 억제의 잇점의 일부를 손실할 수 있다. 따라서, 가능한 한 낮게 리아제 : 아로마타아제 억제비, 즉 리아제에 대한 IC₅₀/아로마타아제에 대한 IC₅₀을 유지시키는 것이 바람직하다(분자가 작으면 화합물이 리아제의 강한 억제제이며, 분모가크면 화합물이 아로마타아제의 약한 억제제임을 나타낸다). 단지 본 발명의 이해 후에 명백해지는 관련성을 갖는 종래 기술은 하기에의 별도의 단락에서 언급된다.

(발명의 요약)

본 발명은 하기 일반식(3)의 화합물이 낮은 IC₅₀리아제/아로마타아제 비로 유용한 히드록실라아제/리아제 억제 활성을 갖고, 따라서, 전립선 암과 같은 안드로겐 의존성 암의 치료에 잠재적 가치가 있다는 것을 발견하였다. 상기 화합물은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 특히 산부가염으로 하기 일반식(3)을 갖는다 :

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내고 ; A는 -O- 또는 -CR⁴R⁵이며 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소 또는 저급 알킬이고 ; R³는 아다만틸기를 나타내며 ; Py는 3- 또는 4-피리딜기를 나타낸다.

본원에서 용어 저급은 기가 C₁내지 C₄임을 의미한다. 본 발명은 각각의 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 포함한다.

(종래 기술의 부연 설명)

EP-A 253,681호(Farmatalia Carlo Erba)에는, 하기 일반식(4)의 화합물류가 기술되어 있다 :

상기 식에서, 4-Py는 4-피리딜기이고, R은 C₁-C₄의 알칼이고, -A-B-는 가역적 아미드결합 -NH-CO-이고, n은 1내지 5, 바람직하게는 4이다. 즉, 바람직한 고리기는 시클로헥실이다.

상기 화합물은 특히 전립선 과형성의 치료에 유용한 아로마타아제로서 기술되어 있다. 그러나, 본 발명자들은, 시클로헥산카르복실산의 가역적 아미드가 히드록실라아제 및 리아제의 빈약한(poor) 억제제임을 발견하였다. 확실히, A가 -NH-인 일반식(3)의 화합물의 가역적 아미드 유사체가 일반식(3)의 화합물 보다 덜 우수한 억제제이다. 표에 나타낸 바와 같이, 실시에의 종료시에, 시클로헥산카르복실산 가역적 아미드는 리아제에 대해 10의 IC₅₀및 히드록실라아제에 대해 40의 IC₅₀이며, 이 값들은 덜 우수한 일반식(3)의 화합물보다 20배 더 큰 정도이어서, 일반식(3)의 화합물의 놀라운 장점을 명백히 나타낸다.

DE-OS 2,428,294호(Merck Co. Inc.)는 더 좁은 범위의 일반식(5), 즉 Py-CR¹R²-S-CO-R³(Py는 피리딘 고리임)의 1-아다만탄카르복실산의 피리딜 티오메틸 에스테르를 포함할 만큼 충분히 넓은 일반식을 갖는 화합물에 관한 85페이지의 방대한 특허 명세서이다. R¹및 R²는 수소 또는 C₁-C₃의 알킬이고, R³는 아다만틸이다. 그러나, 이러한 화합물은 예시되지 않았으며, 가장 유사한 실시예(번호 26)는 아다만틸-치환된 4-피리딜메틸 에테르에 관한 것이다. 이러한 참조 화합물이 류머티스 관절염의 치료에 유용한 것으로 설명되고 있다.

더블유. 코리트닉(W. Korytnik) 및 지. 프리케(G. Fricke)의 문헌 [J. Med. Chem. 11, 180-181 (1968)]에는, 1-아다만 탄카르복실산의 피리독솔 에스테르의 합성방법이 기술되어 있다. (4-메틸-5-히드록시-6-히드록시메틸)-3-피리딜메틸 및 (2-히드록시-3-메틸-6-히드록시메틸)-4-피리딜메틸 에스테르이고, 따라서, 아다만토일옥시메틸기 이외에 3개의 피리딘 고리 치환기를 갖는 상기 화합물이 효모종의 약한 성장 억제제인 것으로 기술되어 있다. 첫번째로 언급된 화합물은 또한, 더블유.코리트닉등의 문헌 [J. Med. Chem. 16 865-867 (1973)]에서 마우스에 있어서의 4-비닐피리딘의 강한 독성을 역전시키는 것으로 보고되었다.

(바람직한 구현의 설명)

아다만틸기는, 바람직하게는, 하기 일반식(6)에 나타낸 바와같이, 다리목(1-) 위치에서 일반식(3) 중의 카르보닐기에 결합된다 :

본 발명은 일반식(3)의 화합물의 광학 활성 형태를 포함한다. 4-피리딜 계열중의 키랄 모노메틸 화합물(R¹=Me, R=H)에 있어서, S-에난티오머는 R-에난티오머 보다 100배 더 강하지만, R-에난티오머와 S-에난티오머 사이의 중간체에 대해 활성을 갖는 것으로 기대되는 디메틸 화합물(R¹,R²=Me)은 활성 S-에난티오머와 거의 동등하다.

일반식(3)에서 A 그룹은 바람직하게는 -0-이지만, 이것이 -CH₂-인 경우, 잠재적으로 가수분해성 에스테르 결합이 존재하지 않으며, 이것이 또한 장점이다.

본원에서 모든 저급 알킬그룹은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

바람직하게는 R¹및 R²중 하나 이상은 알킬, 특히 메틸이고, 가장 바람직하게는 둘 모두 메틸이다.

케톤에 있어서, R⁴및 R⁵는 바람직하게는 수소이고, 하나는 메틸이고 나머지 하나는 수소이거나, 둘 모두 메틸이다.

본 발명의 화합물은 아다만탄카르복실산 또는 이것의 반응성 유도체로부터 출발하여 여러 방법으로 제조될 수 있다. 출발 화합물은 하기 일반식(7)을 갖는다 :

R³CO-X (7)

상기 식에서, X는 -OH, 또는 Cl 또는 Br과 같은 반응성 치환기, 또는 에스테르 잔기이고, R³은 일반식(3)에 대해 정의한 바와 같다. 하기 일반식(8)의 알코올 또는 이것의 알칼리 금속 알콕시드와의 반응으로, 일반식(3)의 에스테르가 유도된다 :

상기 식에서, Py, R¹및 R²는 일반식(3)에 대해 정의한 바와 같다.

A가 -CH₂-인 일반식(3)의 케톤을 제조하기에 적합한 방법은 아다만틸 메틸 케톤 엔올레이트와 일반식(8)의 알코올로부터 유도된 술폰산 피리딜메틸사이의 반응을 수반한다.

대안적으로, 일반식(3)의 케톤은 아다만틸 알킬 케톤과 하기 일반식(9)의 3- 또는 4-피리딜케톤 또는 알데히드 사이의 알돌 축합 및 후속 탈수 반응에 의해 하기 일반식(10)의 에논이 수득함으로써 제조될 수 있다.

상기 식에서, R¹, R³및 R⁴및 Py는 일반식(3)에 의해 정의된 바와 같다. 구리산 알킬 또는 구리 하이드라이드 착물과 화합물(10)의 콘쥬게이트 첨가 반응으로, 일반식(3)의 케톤이 유도된다.

상기 화합물은 염, 예를들어 염산염으로서 제조되고, 유리 염기 형태로 전환된 후, 아세트산염, 시트르산염 및 락트산염과 같은 다른 통상적인 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 전환될 수 있다.

본 발명은 또한, 치료적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와 함께 치료적으로 유효량의 본 발명의 화합물로 이루어진 약제 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은, 예를들어, 비경구(예를들어, 정맥내, 근내 또는 강내), 경구, 국소 또는 직장 투여를 위해 적합 형태로 존재할 수 있다. 조성물의 특별한 형태는, 예를들어, 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 정제, 캡슐, 립솜(Lipsome) 또는 마이크로저장기, 특히 경구 섭취 또는 살균 주사 형태일 수 있다. 고려되는 조성물의 바람직한 형태는 건조 고체 형태이며, 캡슐, 과립, 정제, 알약, 거환 및 분말을 포함한다. 고형 담체는 하나 이상의 부형제, 예를들어 락토오스, 충전제, 붕해제, 결합제, 예를 들어, 셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스 또는 전분, 또는 정제가 타정 장치에 점착하는 것을 방지하기 위한 점착 방지제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘으로 이루어질 수 있다. 정제, 알약 및 거환은 빠르게 붕해시키거나 활성 성분의 느린방출을 가능하게 하도록 제형될 수 있다.

국내 특허법이 허용되는 경우, 본 발명은 또한, 치료하는 동안 1일 1회 또는 2회 치료학적 유효량, 예를들어 0.001 내지 0.04mmol/체중(㎏), 바람직하게는 0.001 내지 0.01mmol/체중(㎏)으로 본 발명의 화합물을 포유동물 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유동물 신체에서의 안드로겐 의존성 암, 특히 전립선 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 이것은 하루에 20 내지 800㎎/환자(사람에 대해)로 투여된다. 대안적으로, 본 발명은 상기 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 및 치료를 위한 약제의 제조에서의 이 화합물의 사용방법을 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 에테르는 디에틸 에테르를 의미한다. 석유는 경유(bp=60-80℃)를 언급하는 것이다. 광학 회전을 측정하는 용액에 대한 농도는 mol. d㎥의 단위를 갖는다. -B-는 붕소원자에 결합된 치환체를 나타낸다. 기호 ee는 하기 표현으로 주어지는 에난티오머 초과를 상징한다 :

상기 식에서, [R] 및 [S]는 R 및 S 이성질체의 상대적 비율이다.

따라서, 9 : 1의 R : S=80%의 ee이다.

1-아다만탄카르복실산 4-피리딜메틸

-18℃에서 THF(40㎖) 중의 4-피리딜카르비놀(1.2g, 11.0mmol)에, 헥산 중의 n-부틸리튬(2.5M, 4.2㎖, 10.5mmol)을 한 방울씩 첨가하면서, 교반시켰다. 10분 후에, THF(10㎖)중의 염화 1-아다만탄카르보닐의 용액을 첨가하고 실온에서 30분 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 모으고, 건조(Na₂CO₃)시키고 농축시켰다. 석유-에테르-트리에틸아민(100 : 50 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피 정제에 의해, 60-80 석유로부터 결정화되는 1-아다만탄카르복실산 4-피리딜메틸(0.95g, 35%)를 수득하였다 : m.p. 57-58℃, IR υmax 1730㎝^-1:¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.74 및 1.96 (12H, 2s, 아다민틸 CH₂), 2.05(3H, s, 아다만틸 CH), 5.12(2H, s, OCH₂), 7.24(2H, d, J 5.7 Hz, Py 3 및 6H), 8.60(2H, d, J 5.7 Hz, Py 2 및 6H). 원소분석 : 이론치 C, 75.24 ; H, 7.80 ; N, 5.16, 실측치 C, 75.34 ; H, 7.92 ; N, 5.04%.

[실시예 2]

1-아다만탄카르복실산 (+)-(R)-1-(4-피리딜)에틸

방법은 실시예 1에 기술된 방법에 따르지만, THF(12㎖) 중의 (+)-(R)-1-(4-피리딜)에탄올(369㎎, 3.0mmol), 헥산 중의 n-부티리튬(2.5M, 1.2㎖, 3.0mmol), 및 THF(3㎖) 중의 염화 1-아다만탄카르보닐(656㎎, 3.3mmol)을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(200 : 50 : 1)으로 용리시키는 크로마토그래피로 1-아다만탄카르복실산(+)-(R)-1-(4-피리딜) 에틸(754㎎, 88%)을 수득하였다 : [α]_D+25.8°(c 1, CHCl₃) ; IR vmax 1730 ㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.50 (3H, d, J 6.6 Hz, CHCl₃), 1.73 및 1.93(12H, 2s, 아다만틸 CH₂), 2.04(3H, s, 아다만틸 CH), 5.80(1H, q, J 6.6 Hz, OCH), 7.23(2H, d, J 6.1 Hz, Py 3 및 5H), 8.58(2H, d, J 6.1 Hz, Py 2 및 6H) ; MS m/z 285(M⁺). 에테르 중의 생성물의 용액에 염화수소 가스를 통과시킴으로써, 염산염을 수득하였다 : m.p. 164-166℃. 원소분석 : 이론치 C, 67.17 ; H, 7.52 ; N, 4.35. 실측치 C, 67.58 ; H, 7.51 ; N, 4.36%.

[실시예 3]

1-아다만탄카르복실산 (-)-(S)-1-(4-피리딜)에틸

방법은 실시예 2에 기재된 방법과 같지만, (-)-(S)-1-(4-피리딜) 에탄올(369㎎, 3.0mmol)을 사용하였으며, 1-아다만탄카르복실산 (-)-(S)-1-(4-피리딜) 에틸(774㎎, 90%)을 수득하였다. [α]_D-24.4°(c 1, CHCl₃) ; IR, NMR 및 MS 데이타는 실시예 2에 주어진 바와 같았다. 염산염은 164 내지 166℃의 m.p.를 갖는다.

[실시예 4]

(a) 2-(4-피리딜)프로판-2-올

디에틸 에테르 중의 메틸리튬(1.4M ; 30㎖, 42mmol)의 용액을 -76℃에서 무수 THF(100㎖) 중의 4-아세틸피리딘(4.65㎖, 42mmol)의 교반 용액에 한방울씩 첨가하고, 진한 청색 용액을 주변 온도에 이르게 하였다. 24시간 후에, 혼합물을 에테르와 중탄산 나트륨 포화 수용액 사이에서 분배시키고, 에테르상을 농축시켰다. 아세트산 에틸-디클로로메탄-트리에틸아민(60 : 40 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피로 2-(4-피리딜) 프로판-2-온을 오일로서 수득하였다 :¹H-NMR (CDCl₃) δ1.58(6H, s, CMe₂), 7.40(2H, d, J 6.2 Hz, Py 3 및 5-H), 8.55 (2H, d, J 6.2 Hz, Py 2 및 6-H) ; MS m/z 137(M⁺).

(b) 1-아다만탄카르복실산 2-(4-피리딜) 프로판-2-일

방법은 실시예 1에 기술된 방법을 따르지만, THF(20㎖)중의 2-(4-피리딜) 프로판-2-올(0.69g, 5.0mmol), 헥산중의 n-부틸리튬(2.5M ; 2.0㎖, 5.0mmol), 및 THF(6㎖) 중의 염화 1-아다만탄카르보닐(1.09g, 5.5mmol)을 사용하였다. 에테르-석유-트리에틸아민(150 : 50 : 1)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 오일로서 1-아다만탄카르복실산 2-(4-피리딜)프로판-2-일(1.06g, 71%)를 수득하였다 : IR υmax 1730 ㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ1.71(6H, s, CMe₂), 1.71 및 1.90(12H, 2s, 아다만틸 CH₂), 2.02(3H, s, 아다만틸 CH), 7.23(2H, d, J 6.1 Hz, Py 3 및 5-H), 8.56(2H, d, J 6.1 Hz, Py 2 및 6-H). 원소분석 : 이론치 C, 76.22 ; H, 8.42 ; N, 4.68. 실측치 C, 76.17 ; H, 8.47 ; N, 4.64%.

[실시예 5]

1-아다만탄카르복실산 3-피리딜메틸

방법은 실시예 1에 기술된 방법을 따르지만, THF(10㎖)중의 3-피리딜카르비놀(240㎎, 2.2mmol), 헥산중의 n-부틸리튬(2.5M ; 0.84㎖, 2.1mmol), 및 THF(2㎖) 중의 염화 1-아다만탄카르보닐(397㎎, 2.0mmol)을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(200 : 50 : 1)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 오일로서 1-아다만탄카르복실산 3-피리딜메틸(422㎎, 78%)을 수득하였다. IR υmax 1728 ㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.71 및 1.91(12H, 2s, 아다만틸 CH₂), 2.02(3H, s, 아다만틸 CH), 5.11(2H, s, OCH₂) 7.30(1H, m, Py 5-H), 7.66(1H, m, Py 4-H). 8.56(1H, m. Py 6-H), 8.61(1H, m, Py 2-H). 원소분석 : 이론치 C, 75.24 ; H, 7.80 ; N, 5.16. 실측치 C, 75.09 ; H, 7.84 ; N, 5.03%.

[실시예 6]

1-아다마탄카르복실산 (+)-(R)-1-(3-피리딜)에틸

방법은 실시예 1에 기술된 방법에 따르지만, THF(20㎖) 중의 (+)-(R)-1-(3-피리딜)에탄올 [87% ee : 3-아세틸피리딘과 (+)-B-클로로디이소피노캄페일 보란의 비대칭 환원에 의해 제조됨(참고 문헌 ; J. Chandrasekharan, P.V. Ranachandran and H.C. Brown, J. Org. Chem., 50, 5446-5448 (1985))] (0.62g, 5.0mmol), 헥산중의 n-부틸리튬(2.5M ; 2.0㎖, 5.0mmol) 및 THF(5㎖) 중의 염화 1-아다만탄카르보닐(1.09g, 5.5mmol)을 사용하였다. 에테르-석유-트리에틸아민(100 : 50 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 오일로서 1-아다만탄카르복실산 (+)-(R)-1-(3-피리딜)에틸(1.16g, 81%)를 수득하였다 : ([α]_D+29.9°(C 2, MeOH, 87% ee). 아세트산 에틸로부터 (-)-(1R)-10-캄포르술폰산염을 재결정하고, 유리 염기를 재유리시켜, 98% ee를 갖는 1-아다만탄카르복실산 (+)-(R)-1-(3-피리딜)에틸을 수득하였다 : ([α]D+33.7°(C 2, MeOH)). IR υmax 1728 ㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.54(3H, d, J 6.5 Hz, CHCH₃), 1.72 및 1.90(12H, 2s, 아다만틸 CH₂), 2.03(3H, s, 아다만틸 CH), 5.88(1H, q, J 6.5 Hz, CHCH₃), 7.30(1H, m, Py 5-H), 7.65(1H, m, Py 4-H), 8.56(1H, m, Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 285(M⁺). 원소분석 : 이론치 C, 75.76 ; H, 8.12 ; N, 4.91. 실측치 C, 75.30 ; H, 8.18 ; N, 4.46%.

[실시예 7]

1-아다만탄카르복실산 (-)-(S)-1-(3-피리딜)에틸

방법은 실시예 1에 기술된 방법을 따르지만, THF(16㎖)중의 (-)-(S)-1-(3-피리딜) 에탄올 [80% ee ; 3-아세틸피리딘과 (-)-B-클로로디이소피노캄페일 보란의 비대칭 환원에 의해 제조됨] (0.49g, 4.0mmol), 헥산 중의 n-부틸리튬(2.5M ; 1.6㎖, 4.0mmol), 및 THF(4㎖) 중의 염화 1-아다만탄카르보닐(0.87g, 4.4mmol)을 사용하였다. 실시예 6에 기술된 바와 같은 후처리하고 크로마토그래피하여, 오일로서 1-아다만탄카르복실산 (-)-(S)-1-(3-피리딜)에틸(0.92g, 81%)을 수득하였다. ([α]_D-27.6°(c 2, MeOH), 80% ee). (+)-(1S)-10-캄포르술폰산염을 재결정하고, 유리 염기를 재유리시켜, 95% ee, [α]_D-32.7°(c 2, MeOH)를 갖는 1-아다만탄카르복실산 (-)-(S)-1-(3-피리딜)에틸을 수득하였다. IR, NMR 및 MS 데이타는 실시예 6에 기재된 바와 같았다.

[실시예 8]

(a) 2-(3-피리딜)프로판-2-올

방법은 실시예 4a의 방법에 따르지만, 디에틸에테르중의 메틸리튬(1.4M ; 14㎖, 20mmol) 및 무수 THF(40㎖) 중의 3-아세틸피리딘(2.2㎖, 20mmol)을 사용하였다. 후처리하고, 에테르-석유-트리에틸아민으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 오일로서 2-(3-피리딜) 프로판-2-올(1.26g, 46%)을 수득하였다.¹H-NMR (CDCl₃) δ1.58(6H, s, CMe₂), 7.22(1H, m, Py 5-H), 7.85(1H, m, Py 4-H), 8.32(1H, m, Py 6-H), 8.65(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 137(M⁺).

(b) 1-아다만탄카르복실산 2-(3-피리딜)프로판-2-일

방법은 실시예 4b의 방법에 따르지만, 2-(3-피리딜)프로판-2-올(0.69g, 5.0mmol)을 사용하며, 오일로서 1-아다만탄카르복실산 2-(3-피리딜)프로판-2-일(1.06g, 71%)을 수득하였다. IR υmax 1730 ㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ1.71(6H, s, CMe₂), 1.77 및 1.94(12H, 2s, 아다만틸 CH₂), 2.02(3H, s, 아다만틸 CH), 7.25(1H, m, Py 5-H), 7.65(1H, m, Py 4-H), 8.48(1H, m, Py 6-H), 8.63(1H, m, Py 2-H). 원소분석 : 이론치 C, 76.22 ; H, 8.42 ; N, 4.68. 실측치 C, 75.87 ; H, 8.52 ; N, 4.34%.

[실시예 9]

1-(1-이다만틸)-3-(3-피리딜)프로판-1-온

0℃에서 무수 THF(20㎖) 중의 3-피리딜메탄올(0.29㎖, 3.0mmol)의 교반 용액에, 헥산중의 부틸리튬(1.6M ; 1.87㎖, 3.0mmol)을 첨가한 후, 5분 후에, 염화 P-톨루엔술포닐(0.57g, 3.0mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반시켰다. 별도의 플라스크에서 헥산중의 부틸리튬(1.6M ; 5.63㎖, 9.0mmol)을 0℃에서 무수 THF(40㎖) 중의 디이소프로필아민(1.26㎖, 9.0mmol)의 교반용액에 첨가한 후, 5분 후에, 1-아다만틸 메틸 케톤(1.60g, 9.0mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 1-아다만틸 메틸 케톤의 리튬 에놀산염의 생성 용액을 P-톨루엔술폰산 3-피리딜메틸의 용액에 첨가하고, 맑은 용액을 실온에 이르게 하였다. 18시간 후에, 혼합물을 디에틸 에테르와 물사이에서 분배시키고, 에테르 층을 농축시켰다. 에테르-석유-트리에틸아민(150 : 100 : 1)로의 용리시키는 크로마토그래피에 의해 오일로서 1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)프로판-1-온(0.52g, 65%)을 수득하였고, 이것을 225℃ 및 0.2mmHg에서 단거리(Kugelrohr) 증류에 의해 더 정제하였다. IR υmax 1697(㎝^-1)¹H-NMR (CDCl₃) δ1.68-1.77(12H, m, 아다만틸 CH₂), 2.02(3H, s, 아다만틸 CH), 2.74-2.91(4H, m, COCH₂CH₂), 7.21(1H, m, Py 5-H), 7.51(1H, m, Py 4-H), 8.43(1H, m, Py 6-H), 8.46(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 269(M⁺). 원소분석 : 이론치 C, 80.26 ; H, 8.61 ; N, 5.20. 실측치 C, 80.04 ; H, 8.71 ; N, 5.07%.

[실시예 10]

(±)-1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)부탄-1-온

방법은 근본적으로 실시예 9에 기술된 방법을 따르지만, (±)-1-(3-피리딜)에탄올(0.37g, 3.0mmol)을 사용하였다. 에테르-석유-트리에틸아민(125 : 50 : 1)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 오일로서 (±)-1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)부탄-1-온(0.35g, 41%)를 수득하였다. IR υmax 1698㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ1.25(3H, d, J 6.9 Hz, CHCH₃), 1.71-1.81 (12H, m, 아다만틸 CH₂), 2.02(3H, s, 아다만틸 CH), 2.74-2.77(2H, m, COCH₂), 7.51(1H, m, Py 4-H), 8.43(1H, m, Py 6-H), 8.50(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 283(M⁺). 원소분석 : 이론치 C, 80.52 ; H, 8.89 ; N, 4.94. 실측치 C, 80.38 ; H, 8.87 ; N, 4.74%.

[실시예 11]

(±)-1-(1-아다만틸)-2-메틸-3-(3-피리딜)프로탄-1-온

0℃에서 THF(10㎖) 중의 디이소프로필아민(0.42㎖, 3.0mmol)의 교반 용액에, 헥산 중의 부틸리튬(1.6M ; 1.87㎖, 3.0㎖)를 첨가한 후, 5분 후에 THF(8㎖) 중의 1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)프로판-1-온의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 더 교반시킨 후, 요오드화 메틸(0.19㎖, 3.0mmol)을 한방울씩 첨가하고 용액을 실온에 이르게 하였다. 1시간 후에, 혼합물을 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 에테르 추출물을 건조(Na₂CO₃)시키고 농축시켰다. 석유-에테르-트리에틸아민(100 : 50 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 펜탄으로부터 결정화되는 (±)-1-(1-아다만틸)-2-메틸-3-(3-피리딜)프로판-1-온(0.62g, 73%)(m.p. 69-70℃)을 수득하였다. IR υmax 1696㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ1.06(3H, d, J 6.7 Hz, CHCH₃), 1.51-1.72 (12H, m, 아다만틸 CH₂), 1.96(3H, s, 아다만틸 CH), 2.57 및 2.92(2H, m, COCH₂), 3.28(1H, m, CHCH₃), 7.18(1H, m, Py 5-H), 7.43(1H, m, Py 4-H), 8.43(2H, m, Py 6-H 및 2-H) ; MS m/z 283(M⁺). 원소분석 : 이론치 C, 80.52 ; H, 8.89 ; N, 4.94. 실측치 C, 80.56 ; H, 8.95 ; N, 4.91%.

[실시예 12]

(+)-(S)-1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)부탄-1-온

방법은 근본적으로 실시예 9에 설명된 방법을 따르지만, (-)-(S)-1-(3-피리딜)에탄올(0.37g, 3.0mmol) [91% ee ; 3-아세틸피리딘과 (+)-B-클로로디이소피노캄페일보란의 비대칭 환원에 의해 제조됨]을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(125 : 50 : 1)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 오일로서 (+)-(S)-1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)부탄-1-온(0.35g, 41%)을 수득하였다. [81% ee, [α] D+12.50°(c 0.8, MeOH). IR, NMR 및 MS 데이타는 실시예 10에 주어진 바와 같았다.

[실시예 13]

(-)-(R)-1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)부탄-1-온

방법은 근본적으로 실시예 9의 방법에 따르지만, (+)-(R)-1-(3-피리딜)에탄올(91%, ee ; 0.37g, 3.0mmol)을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(125 : 50 : 1)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 오일로서 (-)-(R)-1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)부탄-1-온(0.33g, 39%)을 수득하였다. [83% ee, [α] D-12.8°(c 0.8, MeOH)]. IR, NMR 및 MS 데이타는 실시예 10에 주어진 바와 같았다.

[실시예 14]

(±)-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)부탄-1-온

방법은 실시예 9에 기술된 방법에 따르지만, (±)-1-(4-피리딜)에탄올(0.37g, 3.0mmol)을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(100 : 50 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 헥산으로부터 결정화되는 (±)-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)부탄-1-온(153㎎, 185)(m.p. 100-101℃)을 수득하였다. IR υmax 1698㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ1.22(3H, d, J CHCH₃), 1.62-1.81 (12H, m, 아다만틸 CH₂), 2.02(3H, s, 아다만틸 CH), 2.72(2H, m, COCH₂), 3.37(1H, m, CHCH₃), 7.15(2H, d, J 6.1 Hz, Py 3-H 및 5-H), 8.49(2H, d, J 6.1 Hz, Py 2-H 및 6-H); MS m/z 283(M⁺). 원소분석 : 이론치 C, 80.52 ; H, 8.89 ; N, 4.94. 실측치 C, 80.38 ; H, 8.99 ; N, 4.87%.

[실시예 15]

(+)-(S)-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)부탄-1-온

방법은 실시예 9에 기술된 방법에 따르지만, THF(80㎖) 중의 (-)-(S)-1-(4-피리딜)에탄올(1.84g, 15.0mmol), 헥산 중의 부틸리튬(1.6M ; 9.4㎖, 15.0mmol), 염화 p-톨루엔술포닐(2.86g, 15.0mmol), THF(120㎖) 중의 디이소프로필아민(6.31㎖, 45.0mmol), 헥산 중의 부틸리튬(1.6M ; 28.12㎖, 45.0mmol) 및 1-아다만틸 메틸 케톤(8.0g, 45mmol)을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(100 : 50 : 1)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 헥산으로부터 결정화되는 (+)-(S)-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)부탄-1-온(765㎎, 18%)(m.p. 46-48℃) ; [α] D+6.8°(c 1.0, MeOH)]을 수득하였다. IR, NMR 및 MS 데이타는 실시예 14에 주어진 바와 같았다.

[실시예 16]

(-)-(R)-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)부탄-1-온

방법은 실시예 9에 기술된 방법에 따르지만, THF(80㎖) 중의 (+)-(R)-1-(4-피리딜)에탄올(1.84g, 15.0mmol), 헥산 중의 부틸리튬(1.6M ; 9.4㎖, 15.0mmol), 염화 p-톨루엔술포닐(2.86g, 15.0mmol), THF(120㎖) 중의 디이소프로필아민(6.31㎖, 45.0mmol), 헥산 중의 부틸리튬(1.6M ; 28.12㎖, 45.0mmol) 및 1-아다만틸 메틸 케톤(8.0g, 45mmol)을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(100 : 50 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 헥산으로부터 결정화되는 (-)-(R)-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)부탄-1-온(722㎎, 17%)을 수득하였다. (m.p. 48-49℃) ; [α] D+6.6°(c 1.0, MeOH)). IR, NMR 및 MS 데이타는 실시예 14에 주어진 바와 같았다.

[실시예 17]

본 실시예는 10에서 이미 제조한 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법을 예시한다.

(a) 트랜스-1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온

0℃에서 THF(40㎖) 중의 디이소프로필아민(1.54㎖, 11mmol)의 교반용액에, 헥산 중의 부틸리튬(1.6M ; 6.25㎖, 10.0mmol)을 첨가한 후, 5분 후에, 1-아다만틸메틸 케톤(1.96g, 11.0mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반시킨 후, 1-아다만틸메틸 게톤의 리튬 에놀산염의 생성 용액을 실온에서 THF(12㎖) 중의 3-피리딘카르복시알데히드(0.94㎖, 10.0mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 3시간 후에, 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배시키고 에테르층을 농축시켰다. 석유-에테르-트리에틸아민(100 : 50 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 고체로서 헥산으로부터 결정화되는 생성물(1.87g, 70%)(m.p. 98-101℃)을 수득하였다 : IR υmax 1679㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ1.65-1.84(12H, m, 아다만틸 CH₂), 2.10(3H, s, 아다만틸 CH), 7.27(1H, d, J 15.8 Hz, COCHCH), 7.38(1H, m, Py 5-H), 7.68(1H, d, J 15.8 Hz, COCHCH), 7.93(1H, m, Py 4-H), 8.55(1H, m, Py 6-H), 8.81(1H, m, Py 2-H) ; MS m/z 267(M⁺).

(b) (±)-1-(1-아다만틸)3-(3-피리딜)부탄-1-온(콘쥬게이트 첨가를 통해)

-18℃로 냉각시킨 THF(20㎖) 중의 브롬화 제 1 구리-디메틸술피드(1.28g, 6.25mmol)의 현탁액에, 에테르 중의 메틸리튬(1.4M ; 8.93㎖, 12.5mmol)을 한방울씩 첨가하였다. -18℃에서 THF(8㎖) 중의 1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온(1.34g, 5.0mmol)의 용액을 첨가하기 전에, 생성된 맑은 용액을 45분 동안 더 계속 교반시켰다. 0℃에서 4시간 후에, 반응 혼합물을 수산화 암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 모으고, 건조(Na₂CO₃)시키고, 농축시켰다. 석유-에테르-트리에틸아민(125 : 50 : 1)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 오일로서 (±)-1-(1-아다만틸)-3-(3-피리딜)부탄-1-온(1.16g, 82%)을 수득하였다. 분석 데이타는 실시예 10에 주어진 것과 같았다.

[실시예 18]

본 실시예는 실시예 14에서 이미 제조한 화합물을 제조하기 위해 대안적 방법을 예시한 것이다.

(a) 트랜스-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온

방법은 근본적으로 실시예 17a에 기술된 방법에 따르지만, THF(6㎖) 중의 4-피리딘카르복시알데히드(0.48㎖, 5.0mmol), THF(20ml)중의 디이소프로필아민, 브틸리튬(3,13g, 5.0mmol) 및 1-아다만틸 메틸 케톤 (0.48㎖, 5.0mmol)을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(100 : 100 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 헥산으로부터 결정화되는 트랜스-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온(m.p. 128-129℃)(881㎎, 66%)을 수득하였다. IR υmax 1690㎝^-1;¹H-NMR (CDCl₃) δ1.72-1.89(12H, 아다만틸 CH₂), 2.12(3H, s, 아다만틸 CH), 7.36(1H, d, J 15.6 Hz, COCHCH), 7.56(1H, d, J 15.6 Hz, COOHCH), 7.71(2H, d, J 5.5 Hz, Py 3-H 및 5-H), 8.71(2H, d, J 5.5 Hz, Py 2-H 및 6-H) ; MS m/z 267(M⁺). 원소분석 : 이론치 C, 80.86 ; H, 7.92 ; N, 5.24. 실측치 C, 80.96 ; H, 8.13 ; N, 5.04%.

(b) (±)-1-(1-아다만틸)3-(4-피리딜)부탄-1-온 (콘쥬게이트 첨가를 통해).

방법은 근본적으로 실시예 17b에 따르지만, 1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온(1.34g, 5.0mmol)을 사용하였다. 석유-에테르-트리에틸아민(100 : 50 : 1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해, 헥산으로부터 결정화되는 (±)-1-(1-아다만틸)-3-(4-피리딜)부탄-1-온(m.p. 100-101℃)(1.0g, 71%)을 수득하였다. 분석 데이터는 실시예 14에 주어진 바와 같았다.

하기의 표는 아로마타아제, 리아제 및 히드록실라아제의 억제제로서 실시예 1 내지 10에서 제조한 화합물의 활성을 나타내는 것이다. 또한, 비교를 위해, EP-A-253,681호에 따르는 일반식(3)의 가역적 아미드 유사체 및 시클로헥산카르복실산 가역적 아미드 화합물이 포함되어 있다.

상기 표와 관련하여 사용되는 검정 방법은, 사람 효소원을 사용하는 GB-A 2,253,851호의 화합물의 대부분에 대해 기술된 바와 같다. 히드록실라아제 측성을 위해, 50㎜ 인산 나트륨 완충액(pH 7.4)중의, 문헌 [S.E.Barrie et al., J. Steroid Biochem. 33, 1191-195(1979) which refers back to F.I. Chasalow , J. Biol. Chem. 254, 3000-3005(1979)]에 따라 제조한 미립 제제를 반응 혼합물의 나머지 성분에 첨가하였다. 혼합물은 250μM NADPH, 10mM D-글루코오스 6-포스페이트, 3U/㎖ D-글루코오스 6-포스페이트 탈수 효소, 1mM MgCl₂0.1mM 디티오트레이톨, 0.2mM EDTA, 3μM³H-프로게스테론(1mCi/μmol), 50mM 인산 나트륨 완충액(pH 7.4), 50% DMSO 중에 용해된 시험화합물, 1% DMSO(최종 농도), 1% 에탄올, 및 완충액으로 희석된 미립 제제로서 전체 부피 100㎕로 이루어진다.

GB-A 2,253,851호로 부터의 변형은 다음과 같다 :

히드록실리아제 검정에 있어서, 스테로이드의 분리를 위한 누클레오실 플리컬럼은 또한 C18이다. 리아제 검정에 있어서, 반응은 30분 후에 중단된다. HPLC에 있어서, PELL 컬럼에 대해 주어진 직경에 개의치 않고, Ecoscint A는 5% 메탄올 및 5% 아세토니트릴(10% 메탄올이 아님)을 함유한다. 효소 활성은 3개(4개가 아님)의 화합물의 농도로부터 측정된다.

가수 분해성 분해에 대한 실시예 1 내지 8의 에스테르의 내성은 알.맥케이지(1990)의 방법에 의해 측정되었다. R¹=R²=메틸인 실시예 4 및 8의 화합물 나머지 에스테르 보다 분해에 대해 상당히 더 내성임을 발견하였다.

상기 화합물은 또한 낮은 리아제 : 아로마티아제 억제비를 갖는다.

Claims

유리 염기 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로서의 하기 일반식(3)의 화합물 :

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 수소 또는 C₁내지 C₄의 알킬을 나타내고, A는 -O- 또는 -CR⁴R⁵를 나타내며, R⁴및 R⁵는 각각 수소 또는 C₁내지C₄의 알킬을 나타내고, R³는 아다만틸기를 나타내며, Py는 3- 또는 4-피리딜기를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, A가 -O- 또는 -CH₂-임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, R³이 1-아다만틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, C₁내지 C₄의 알킬기가 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹및 R²중 어느 하나 이상이 C₁내지 C₄의 알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, R¹및 R²가 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항의 화합물과 치료학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 안드로겐 의존성 암 치료용 약제학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 안드로겐 의존성 암이 전립선암임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.