JPH01213270A - 新規な３，５―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体 - Google Patents

新規な３，５―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体

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JPH01213270A
JPH01213270A JP64000586A JP58689A JPH01213270A JP H01213270 A JPH01213270 A JP H01213270A JP 64000586 A JP64000586 A JP 64000586A JP 58689 A JP58689 A JP 58689A JP H01213270 A JPH01213270 A JP H01213270A
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ベラ・ケレクヤルト
Gerhard Beck
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 醇素６−ヒトロキシー６−メテルグルタリルーコエンザ
イムＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素）は、６−ビ
トロキシ−６−メチルグルタリルーコエンザイムＡ　（
ＨＭＧ−ＣＯＡ　）　カラ（Ｚ）　）　ハｏン酸の形成
を接触する。この反応は、コレステロールの生合成にお
ける重要な役割を果す。３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタル酸（ＨＭＧ）およびメバロン酸の誘導体が、コレ
ステロール生合成の阻害剤として文献に記載されている
Ｃ　Ｍ−Ｒ，Ｂｏｏｔ、ｓ等：　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓ
ｃｉ、　６９巻５０６頁（１９８０年）、Ｆ、Ｍ　。
Ｓｉｎｇｅｒ等：　Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　Ｅｘｐｅｒ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　１０２巻３７０頁（１９５
９年）、Ｈ，Ｆｅｒｅｓ　：　Ｔｅｔ、ｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ。
２４巻３７６９頁（１９８３年）〕。〕３−ヒドロキシ
ー３−メチルグルタルそれ自体が、ラットおよびヒトに
対する試験において有意なコレステロール−低下作用を
示す（Ｚ、Ｈｅｇ　：　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔ、ｉａ　２
３巻３８０頁（１９６７年）、同２４巻１５頁（１９６
８年）、Ｐ、Ｊ　、　Ｌｕｐｉｅｎ等：　Ｌａｎｃｅｔ
　１９７８年１巻２８６頁〕。
−最大Ｉのジヒドロキシカルボン醐類ならびに式■の相
当するラクトンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤で
あるということが判った。
それ故に、本発明は一りキ■ の３，５−ゾヒＰロキシカル？ン酸およびその誘導体お
よび式■ の相当するラクトンに関するものである。
上記の一般式Ｉおよび■において、 ｘ−ｙ　＃ｉ、式−〇Ｈ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ
２−の基を示し、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、互に独立して、水素、６個ま
での炭素原子を有しそして場合によっては末端炭素上に
おいて６〜６個の炭素原子を有する飽和ｉたは不飽和の
環状炭化水素基により置換されていてもよい飽和または
不飽和の直鎖状または有枝鎖状炭化水素基を示すかまた
は５〜７個の炭素原子を有する環状の飽和または二重に
まで不飽和の炭化水素基、場合によっては核中に次の基
即ちハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれの場合に
おいて６個までの炭素原子を有するアルキルまたはアル
ケニル、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシ、カル？キシルまたはアルコキシ部分に１〜６
個の炭素原子を有するカルブアルコキシからの１〜５個
の同一または異なる置換分を有していてもよいフェニル
、フリル、チエニルおよびピリジルから選択された芳香
族基を示し、Ｒ４は水素、８個までの炭素原子を有する
直鎖状また社有枝頌状の飽和または不飽和の炭化水素基
、１〜４個の炭素原子を有する七ノーまたはジヒドロキ
シアルキル、核がハロゲンまたは１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基によって一度または二度置換されてい
てもよいフェニルまたはベンジル基を示すかまたはアル
カリ金属またはアンモニウムイオンを示す。
好適な置換分Ｒ１およびＲ２Ｆｉ、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基、５〜６個
の炭素原子を有するシクロアルキル基、５〜６個の炭素
原子の環サイズを有するシクロアルキルメチルまたはシ
クロアルケニルメチル基、場合によっては次の基即ちハ
ロゲン、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、ヒＰロキシル、１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシまたはアルコキシ部分に１〜４個の炭素
原子を有するカル）ドアルコキシからの１〜３個の同一
または異なる置換分を有していてもよいフェニル基であ
る。
Ｒ３の好適な意義は、水素、６個までの炭素原子を有す
る直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたはアルケニル基
、それぞれ５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
またはシクロアルケニル基、フェニルまたはピリジル基
（芳香族基は場合によっては次の基即ちハロゲン、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル、ヒＰロキシル、１〜
４個の炭素原子を有するアルコキシまたはアルコキシ部
分中に１〜４個の炭素原子を有するカルボアルコキシか
らの１〜３個の同一または異表る置換分を有することが
できる）である。
好適な基Ｒ４Ｉｆｉ、水素、メチル、エチル、イソプロ
ピル、イソブチル、ベンジル、ナトリウム、カリウム、
アンモニウムＣＮＨａ）　またはメチルトリス（ヒＰロ
キシメチル）アンモニラムチアル。
特に好適な置換分Ｒ１は、メチル、イソゾロピｂｓｔ１
２ｆチル、第３ブチル、シクロヘキシル、フェニル、４
−１０ロフエニル、４−フルオロフェニル、４−メトキ
シフェニル、４−フルオロ−５−メチルフェニル、　　
３．５−ジメチルフェニル、シクロヘキシルメチルおよ
び４−トリフルオロメチルフェニルである。
特に好適な置換分Ｒ２は、メチル、イソプロピル、第’
ｉｆチル、第３ブチル、シクロヘキシル、フェニル、４
−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキ
シフェニル、４−フルオ０−３−）ｆルフェニル、３．
５−ジメチルフェニル、シクロヘキシルメチルおよび４
−トリフルオロメチルフェニルである。
特に好適な置換分Ｒ３は水素、メチル、インゾロビル、
第２ブチル、第３ブチル、シクロヘキシル、フェニル、
４−フルオロフェニル、２．５−ツメチルフェニル、３
．５−−／メチルフェニルおよび４−トリフルオロメチ
ルフェニルである。
特に好適な置換分Ｒ４／ｆｉ水素、メチル、エチル、ナ
トリウムおよびカリウムである。
本発明は、式Ｉの純粋な対掌体ならびにラセミ体および
その混合物、即ち、Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨに等しい場合に
対する３　Ｒ１５Ｓおよび３８１５ＲおよびＸ−ＹがＣ
）Ｔ２−ＣＨ２Ｋ等しい場合に対する３　Ｒ１５Ｒ訃よ
び３８１５　Ｂの絶対配置を有するラセミ体ならびＫ　
Ｘ−Ｙ　２＞Ｅ　ＨＣ−ＣＨに等しい場合に対する３Ｒ
１５３およびＸ−ＹがＣＨ２−ＣＨ２に等しい場合に対
する３Ｖ５Ｒの純粋な対掌体に関するものである。
更ｋ、本発明は前述した一般式Ｉの立体異性開鎖ジヒド
ロキシアルキル酸から誘導された一りキ■の純粋な対掌
体ならびにラセミ体に関する本のである。特に、Ｘ−Ｙ
がＨＣ−ＣＨに等しい場合に対する３Ｒ１５８および３
　Ｓ１５　ＲおよびＸ−Ｙ　カＣＨ２−ＣＨ２に等しい
場合九対する３Ｒ１５Ｒおよび３　Ｓ１５　Ｓの絶対配
置を有するラセミ体ならびにＸ−ＹがＨＣ−Ｃ’Ｈに等
しい場合に対する３Ｂ７’５ＢおよびＸ−ＹがＣ！Ｈ２
−ＣＨ２に等しい場合に対する５Ｒ７５Ｈの純粋な対掌
体がある。
更に、本発明は （ａｔ　　式ｍ （式中、Ｘ−Ｙ％Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述した意義
を有す）の適当に置換されたアルデヒドを一りキ■ （式中、Ｘ−Ｙ％Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前述した意義
を有しそしてＲ４は１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ルを示す）の相当するヒドロキシケトエステルに変換し くｂｊ式■のヒドロキシケトエステルヲ式１（式中、Ｘ
−Ｙ％Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉに示した意義を有し
そしてＲ”／ｒｉ１〜８個の炭素原子を有スるアルキル
である）の相当する５、５−ジとドロキシ化合物に変換
しそして適当である場合は得られた化合物を加水分解し
てＲ４がアルカリ金属陽イオンを示す式Ｉの化合物を得
、適当である場合はそれから遊離酸（Ｒ４＝水素）を遊
離させそして適当である場合はこの遊離酸を式Ｉ（Ｒ４
ｔｄ水素を除いて式Ｉに対して示した意義を有す）の化
合物に変換し、そして （Ｃ）　　適当である場合は、式ｌの得られた化合物を
式■ Ｃ式中、Ｘ−Ｙ％Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述した意義
を有す）のラクトンに変換し、そして（ｄ）　　適当で
ある場合はＸ−ＹがＣＨ−ＣＩ−１基を示す得られた化
合物を水素添加してＸ−ＹがｃＨ２−ｃＨ２基である化
合物を得ることからなる一般式１および…の化合物の裏
法に関するものである。
状況および必要性によって、式■の化合物への式■の化
合物の変換は、例えば以下のような糧々な変換方法で実
施される。
１、−７８℃乃至室温でＴＨＦのような溶剤中でアセト
酢酸エステルのジアニオンを式ｍのアルデヒＰと反応さ
せて式■のラセミ化合物を得る。アセト酢酸エステルの
ソアニオンは、好適ＫＦｉ−４０℃乃至室温でＴＨＦ中
で種々の塩基好適には水素化ナトリウムおよびリチウム
ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を使用して製造するこ
とができる。
２、　−７８℃と０℃との間の温度で例えばＴＨＦのよ
うな溶剤中において、ＴＨＦ中で強塩基好適Ｋ　ＦｉＬ
ＤＡを使用して農道される例えばエチルまたはプロピル
エステルのようなアキラル酢酸エステルのエルレートを
、式■のアルデヒドと反応させて式Ｖ （式中Ｒ５は例えばエチルまたはプロピル基のようなア
キラル酸保ｆＩ鬼を示す）のラセミ化合物ヲ得る。−７
８℃〜室温での例えばＴＨＦのような溶剤中における別
の酢酸エステルエルレートとの反応は、式■のラセミ化
合物を与える。
３、−７８℃〜０℃でのＴＨＦのような溶剤中における
光学的に活性な酢酸エステルのリチウム、ナトリウム、
カリウムまたはマグネシウムエルレートと式■のアルデ
ヒドとの反応は、式■の光学的に活性な付加物を与える
。この場合において、Ｒ５はＣ−３における立体化学を
決定する適当な光学的に活性な酸保護基を示す。好適に
はこれに対して使用されるものは、基であり、このもの
は、Ｍ、ＢｒａｕｎおよびＲ，Ｄｅｖａｎｔ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２５巻５０５１貞（１９
８４年）〕Ｋよれば、５Ｒ配置を与えそしてＬ−（−リ
　−マンデル酸から製造される。しかしながら、他のキ
ラル光学活性基もまた適当である。光学的に活性である
式Ｖの化合物は、直接または予備的付加物を相当するア
ルキルエステル好適にはメチルエステルに変換した後に
、変換方法２におけるようにアキラル酢酸エステルエル
レートを使用して光学的に活性である式■の化合物に変
換される。
式Ｉの化合物への式■の化合物の変換は、例えば、文献
から知られている方法（Ｋ、ＮａｒａｓａｋａおよびＨ
，Ｃ，Ｐａｉ　：　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔ、　
１９８０．１４１５）と同様な方法で実施される。反応
は、はじめに、室温でＴＨＦ中でトリアルキルｌラン好
適にはトリエチルゲランを使用して行い次いで適当であ
る場合はメタノールを添加して一７８℃〜０℃で硼水素
化ナトリウムで還元する。前記説明に記載した立体化学
関係が、この方法において得られる。
式Ｉお工び■のラセミ化合物に、既知のラセミ体分割方
法によって純粋な対掌体に分離することができる。−最
大１の化合物の塩および酸は、一般に知られている方法
によって得られる。
前述した方法は、Ｘ−ＹがＣＨ２−ＣＨ２およびＣ’Ｈ
＝ＣＨに等しい最終生成物および中間体の製造を包含す
る。存在する二重結合の水素添加は、適当である場合は
慣習的な方法によって中間体または最終生成物に対して
実施することができる。
Ｘ−ＹがＣＨ２−ＣＨ２に等しい式Ｉの化合物は、例え
ば、接触水素添加によってＸ−ＹがＣＨ＝ＣＨに等しい
式Ｉの化合物から得られる。水素添加は、大気圧または
上昇した圧力下でＰａ／Ｃのような触媒を使用してメタ
ノール、エタノールまたは酢酸エチルのような溶剤中で
実施される。
式■のラクトンは、同様に、それ自体既知の方法によっ
て、例えば、室温乃至還流温度でｐ−トルエンスルホン
酸を添加してベンゼン、ヘキサンまたはトルエン中でＲ
４がＨに等しい式■の開鎖ジヒドロキシカルシドン酸か
ら水を除去することによってまたはさもなければ室温乃
至還流温度で例えばトリフルオロ酢酸を添加してジクロ
ロメタン中で例えばＲ４がメチルまたはエチルニ等シい
式ｌの開鎖ジヒドロキシカルボン酸エステルから得られ
る。
式■のアルデヒドは、例えば、式■ のニトリルから得られる。−１０℃〜５０℃でのＴＨＦ
中におけるツインブチルアルミニウム水素化物（Ｄ　Ｉ
　ＢＡＨ）と式■（式中Ｘ−Ｙ、Ｒ’、Ｒ２オ！びＲ３
は式Ｉに対して示した意義を有す）のニトリルとの反応
は、加水分解後、直接式ｍのアルデヒドを与える。
式■のニトリルは、特にそして好適には、−２０℃と室
温との間の温度で塩基好適には水素化ナトリウムの存在
下においてＴＨＦのような溶剤中でシアノメタンホスホ
ネート特にジイソプロピルシアノメタンホスホネートと
反応させることによって、式■ Ｈコ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５Ｆｉ、前述した意義を有
す）のアルデヒドから得られる。Ｅ異性体が主な生成物
である。
式■のアルデヒドは、式■ 肥 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３け前述した意義を有す）の
アルコールの酸化によって得られる。酸化は、好適には
、室温でジクロロメタン中でピリジニウムクロロクロメ
ート（ｐｃｃ）を使用して実施される。
式■のアルコールは、式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ｈ１前述し、た意義を有
す）のエステルから還元によって生成される。
Ｒ６ｔｄ、適当な酸保誇基好適にＦｉ１〜５個の炭素原
子を有するアルキルを示す。式■の化合物への還元は、
好適には、−４０℃乃至室温でジクロロメタン中でＤＩ
ＢＡＨを使用してまたはエーテルまたはＴＨＦ中で水素
化アルミニウムリチウムを使用して実施される。
本発明の方法において出発物質として使用される一りキ
■（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は一りキＩＫ対して与え
た意義を有す）のピリダノンカルメン酸エステルは、例
えば、図式Ｉに示したようにして得られる。製造は、文
献に記載された方法またはこのような方法と同様な方法
によって実施される。
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄ
ｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　（有機
化学の方法）　ｙｏｌｕｍｅ　６／　１　ａ／２　。
ｐ　９２８（１９８０）に記載された方法と同様な方法
において、例えばグリニヤール試薬Ｒ２ＣＨ２ＭｇＨａ
ｌ（式中Ｒ２は前述した意義を有しそしてＷａｌｔｚ塩
素、臭素および沃素好適には塩素である）とアルデヒド
Ｒ１５−ＣＨＯ（式中ＲＡは前述した意義を有す）との
反応は、式Ｘの化合物を与える。
式Ｘ（式中、Ｒ２およびＲ５け前述した意義を有す）の
アルコールを、文献から知られている方法によって、好
適には室温でジクロロメタン中においてピリジニウムク
ロロクロメート（ＰＣＣ）で酸化して一りキＸのケトン
を得る（　Ｅ、Ｊ　、Ｃｏｒｅｙ　：Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９７５．２６４７　）。
式Ｘのケトンを、例えば、０℃と４０℃との間の温度で
四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンのよ５
な有機溶剤中において塩素、臭素または沃素のようなハ
ロゲンと反応させて一般式Ｘ１ｌ（式中Ｒ２およびＲ３
は前述した意義を有す）のハロゲノケトンを得る。反応
は、好適には、室温でジクロロメタン中で臭素を使用し
て実施される。
一りキ刈のハロゲノケトンは、例えば−最大ＸＩＶ（式
中Ｒ１およびＲ６＃ｉ前述した意義を有す）のβ−ケト
エステルを一りキ店の７１０グツケトンと反応させるこ
とによって一りキＸ［［Ｉ　（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５お
よびＲ６は前述した意義を有す）の１，４−ジケトンに
変換する。
一りキＷのβ−ケトエステルは、文献から知られている
方法〔例えば、　Ｍ、Ｊａｃｋｍａｎ　、　Ｍ、Ｋｌｅ
ｎｋ。
Ｂ、Ｆｉｓｈｂｕｒｎ　％Ｂ、Ｆ、　Ｔｕｌｌａｒおよ
びｓ、Ａｒｃｈｅｒ　：　Ｊ。
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７０巻２８８４頁（１
９４８年）ｋ記載されている方法と同様な方法〕によっ
て製造される。これらから、Ｒ１が前述した意義を有し
そしてＲ６が６個までの炭素原子を有する直鎖状または
有枝鎖状のアルキル基好適にはメチルまたはエチル基を
示す化合物が得られる。
−最大■の１，４−ジケトンを与える反応は、例えば、
ナトリウムエチレートまたは水素化ナトリウムのような
塩基を使用して一りキＷのβ−ケトエステルの塩を形成
しく反応系内で）次いで例えばジエチルエーテル、１，
２−ジメトキシエタン、１，２−ジェトキシエタン、テ
トラヒｒロアランまたはこれらの溶剤の混合物のような
溶剤好適にはテトラヒドロフラン中において０℃と４０
℃との間の温度好適には２０℃で一りキ刈のハロゲノケ
トンと反応させることによって実施される。
式ＸＶ（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’おｊびＲ６ａ前述した意
義を有す）の化合物は、好適には、文献（Ｔ。
Ｌ、Ｊａｃｏｂｓ　、　Ｈｅｔｓｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｅｄ、Ｒ。
Ｃ，Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）Ｖｏｌ、６　、Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ　、Ｊ、Ｗｉｌｅｙ＆８ｏｎｓ　１９５７、ｐｌ
ｏｌおよびその中に引用されている文献〕から知られて
いる方法により、ＯＬと溶剤の沸点との間の温度でメタ
ノールまたはエタノールのようなプロトン性溶剤好適に
はエタノール中において一りキＸＩの１．４−ジケトン
をヒドラジンまたはヒドラジｙ水和物と反応させること
によって製造される。
一りキ■（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６１ｄ前述し
た意義を有す）の化合物を４える脱水素化は好適には、
Ｅ、Ａ、Ｂｒａｕｄｅ　％Ｊ、Ｈａｎｎａｋ％Ｒ，Ｌｉ
ｎ５ｔｅａｄ：Ｊ　、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　１９６０
．３２５７によって記載されているように例えば２．３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
またはクロラニルのような脱水素化剤を使用して実施さ
れる。
もし必要ならば、中間体は、魚油、結晶化、フラッシュ
クロマトグラフィーまたｔ’ｉ　ＨＰＬＣによつて精製
される。
生物学的試験系 １、　酵素標品におけるＨＭＧ−ＣｏＡ　Ｒ元酵素活性
度ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素活性度を、日中／真夜中周期
を変えた後コレスチラミン（Ｃｕｅｍｉｄ［Ｆ］）で誘
導したラットの肝ミクロソームからの可溶化酵素標品に
ついて測定した。
使用した基質は、（８、Ｒ）　”Ｃ−）？ＭＯ−Ｃ”ｏ
ＡでありそしてＮＡＤＰＨの濃度は、再生系によって培
養中維持した。１４Ｃ−メパロネートをカラム溶離によ
って基質および他の生成物（例えば１”Ｃ−ＨＭ（）　
）から除去し、それぞれの個々の試料の溶離プロフィル
を測定する。測定は相対的な阻害作用なので　ＡＨ−メ
パロネートはすべての試験に包含させない。それぞれの
試験系即ち酵素を含有していないコントロール、酵素を
含有している正常な混合物（＝１００１）および添加し
た生成物を含有するものにおいて、最終濃［１０−５〜
１０−９　Ｍを一緒に処理した。それぞれの個々の値は
、３つの平行試料の平均として形成した。生成物を含有
していない試料と生成物を含有している試料との間の相
異の有意性を、Ｔ試験によって評価した。
上述した方法を使用して、本発明の化合物によるＨＭ（
）−ＣｏＡ還元酵素の阻害に対する数値を測定した（　
ＩＣ５０１モル／ｌｔ′ｉ、５０係阻害に対して必要な
化合物のモル濃度を意味する〕。
実施例１３ｂ　−ｋに対してはｌＸ−１０−９と１×１
０−８との間のＩＣｓｏ値そして特に実施例１３ａに対
しては１．７Ｘ１０″″９のＩＣ５ｏ値が見出さ゛れた
。化合物は２セミ形態である。実施例１９ａからの化合
物のＩＣＡＯ値は１．３　Ｘ　１０−９である。
２、　　ＨＩＰ−０２細胞の細胞培養におけるＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素の抑制または阻害 リポ蛋白質を含有していない栄養培地中のＨＩＰ−０２
細胞の単層を、一定の時間（例えば１時間）試験物質の
適当な濃度を使用して予備培養しそして標識したプレカ
ーサー例えばナトリウム１４Ｃ−アセテートの添加後に
培養を続ける（例えば３時間）。内部俤準（３Ｈ−コレ
ステロール）の添加後、細胞の一部をアルカリで加水分
解する。加水分解した細胞からの脂質をクロロホルム／
メタノールで抽出する。
この脂質混合物を担体コレステロールの添加後、分取用
薄層クロマトグラフィーに付し、コレステロール帯を沃
素蒸気で明視化しそして次に単離しセして１４Ｑ−プレ
カーサーから形成した１４Ｃ−コレステロールの量をシ
ンチグラフィーによって測定する。細胞蛋白質１１１１
ｖにつき単位時間当シ形成される１４Ｃ−コレステロー
ルの量を計算することができるように細胞の一部におい
て細胞蛋白質を測定する。この数値を試験物質を含有し
ていない以外は同じ方法で処理された培養物中の細胞蛋
白質１ｗＩおよび単位時間当り形成された１４Ｃ−コレ
ステロールのｔと比較して、　ＨＥＰ−０２細胞培養の
コレステロール生合成九対する特定の試験化合物の阻害
作用を得る。
ＨＥＰ−０２細胞の物質融合性細胞培養（単層）におけ
るコレステロール生合成の阻害試験２、試験生成物を含
有する培養　　： ：１ｈ ８、結　果 溶剤コントロールと比較した細胞蛋白質１１１ｇ当〕の
ＩＪＣ−コレステロールｎモル 上述した方法を使用して、本発明の化合物によるコレス
テロール生合成（ＨＥＰ−（）２細胞における）の阻害
に対する数値を測定する（　ＩＣ５０１モル／ｌは、コ
レステロール生合成の約ｓ　ｏ　＊ｉ止を与える化合物
の濃度である〕。
実施例Ｌ５ｂ　−ｋの化合物のこの阻害の数値は１を当
シ１０−７〜１０″″９モルであシそして特に実施例１
３ａについては１を当、９５Ｘ１０−８モルであシそし
て実施例１９ａについては１を当１２．５８１０−８モ
ルである。
一般式Ｉｔたは■の化合物は、コレステロール生合成の
律速酵素であるＨＭＥ−ＣｏＡ還元酵素を強力に阻害す
ることによって区別される。
−最大Ｉまたａｍの化合物についての１を当！０１０−
７〜１０−９モルの範囲のＩＣ５ｏ値によって示される
阻害の程度は、例えばＧ、Ｅ、５ｔｏｋｋｅｒ等によっ
てＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２９巻１７０頁（１９８６
年）に記載されている化合物のような文献から知られて
いる完全に合成のＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤より著
しく高い。
酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、広く自然界に分布して
いる。それは、ＨＭＧ−ＣｏＡからのメバロン酸の形成
を接触する。この反応は、コレステロール生合成におけ
る中心的工程である（　１９８３年のフロリダ、？カラ
テンのＣＲＣプレス社の肋写ｍＢｉｏｌｏｇｙにおける
ＣＲＣシリーズのＪ、Ｒ，５ａｂｉｎｅ　：　３−ヒド
ロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素
を参照されたい（ｌ５ＢＮ　０−８４９３−６５５１−
１　）　）。
高度なコレステロールレベルは、例えば、冠動脈性心臓
病または動脈硬化症のような多数の病気と関係がある。
これは上昇したコレステロールレベルの低下はこのよう
な病気を予防および処置する治療の目的であるという理
由である。
これに対する一つの解決方法は、内因性コレステロール
生合成を阻害または減少することである。ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素の阻害剤は初期の段階におけるコレステロー
ル生合成を妨ける。
それ故に、−最大■または■の化合物は脂血低下剤とし
てそして動脈硬化変化の治療および予防に対して適して
いる。
それ故に、本発明は、また、これらの化合物に基づく薬
学的組成物および薬剤としての特に脂血低下剤としての
および動脈硬化変化の予防に対するその使用に関するも
のである。
式■またはｎの化合物は、３〜２，５００”ｌ＃の経口
的投与量好適にＦｉ１０〜５００１１ｉの投与量範囲で
脂血低下剤または抗動脈硬化剤として使用される。これ
らの１日当）の投与量は、もし必要ならば、また％２〜
４の単一投与量に分割しそしてデポ−形態で投与するこ
とができる。投与量範囲は患者の型、年令、体重、性別
および医療状態によってきまってくる。
更に、コレステロール低下作用は１例えば除イオン交換
樹脂のような胆汁酸を結合する物質とともに本発明の化
合物を同時投与することによって達成される。胆汁酸の
排泄は増大したデノが合成を生じそしてその結果コレス
テロールの増大した崩壊を与える（　Ｍ、Ｓ、Ｂｒｏｗ
ｎ、　Ｐ、Ｔ。
ＫｏｒａｎｅｎおよびＪ　、Ｃ，Ｇｏｌｄａｔｅｉｎ　
：　５ｃｉｅｎｃｅ　２１２巻６２８頁（１９８１年）
および）Ｊ、８．ＢｒｏｗｎおよびＪ。
Ｃ，Ｇｏｌｄａｔｅｉｎ　：　８ｐｅｋｔｒｕｍ　ｄｅ
ｒ　Ｗｉａａｅｎｓｃｈａｆｔ（１９８５年）１巻９６
頁を参照されたい〕。
本発明の式ＩまたはＨの化合物は、−一ラクトンの形態
で、遊離酸としてまたはそれらの生理学的に許容し得る
無機または有機塩の形態でまたはエステルとして使用す
ることができる。
酸および塩またはエステルは、水溶液または水性懸濁液
の形態で使用するかまたは薬理学的に許容し得る有機溶
剤例えば１価または多価アルコール例エバエタノール、
エチレングリコールまたはグリセロール、トリアセチン
、アルコール／アセトアルデヒドジアセタール混合物、
例えばヒマワリ油または魚肝油のような油、例えばジエ
チレングリコールジメチルエーテルのよ５カニ−チルま
たは例えはポリエチレングリコールのような？ラニーチ
ルに溶解または懸濁することができ、またはさもなけれ
は例えばポリビニルピロリドンのような他の薬理学的に
許容り得るポリマー性ベヒクルの存在下においてまたは
固体処方物中で使用することができる。
式Ｉまたはｎの化合物に対して好適な組成物は、経口的
に投与することができそして慣習的な補助剤を含有する
ことができる固体の組成物である。これらの組成物は、
慣習的な方法によって製造される。
特に経口的使用に適した処方は、錠剤、被覆錠剤または
カプセルである。１つの投与単位は、好適には、活性物
質１０〜５００ｗｇを含有する。
式■、■、■、■、■、■および■の化合物は新規であ
りそして式■の化合物の製造に対する価値ある中間体で
ある。それ故、本発明は、また、これらの化合物および
その製法に関するものである。
前置注解：特に説明しない限シ、ＮＭＲスペクトルは、
ＴＭＳ内部標準を使用して記録した。次の略号を使用し
てＮＭＲシグナルを分類した。Ｓ＝単一線、ｄ＝二重線
、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔｒ＝三重線、ｑ＝四重線、
ｈ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード。
融点は補正しない。宜換分に対して次の略号を使用した
１＝イソ、１＝第３級、Ｃ＝シクロ。
実施例　１ 一般式Ｘの化合物を製造する一般的操作実施例１　ａ　
ＣＲ５＝Ｒ２＝　４−フルオｏ　７　ｘ　＝ｐｖ　）１
．２−ジ（４−フルオロフェニル）エタノール 窒素雰囲気下において、マグネシウム２．０４ｆ（０，
０８モル）ラニーチルでカバースル。エーテルがおだや
かに沸騰するような方法で、エーテｈ２９ａｌ中（Ｄ４
−フルオロベンジルクロライド１２．２Ｆ（０，０８モ
ル）を、これに滴加する。添加完了後に、混合物を更に
３０分還流し、室温に冷却しそしてエーテル２Ｑｒｎｌ
中の４−フルオロベンズアルデヒド１３．３ｆ（０，０
７モル）を徐々に滴加する。も１７溶液が沸騰する場合
は氷水中で冷却することが必要であるかも知れない。添
加完了後ＶＣ１混合物を２時間還流し次に冷却しそして
氷水５Ｑｍｊに圧加する。５０憾濃塩酸を使用して酸性
にし、相を分離しそして水性相をエーテルで５回抽出す
る。合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し次に蒸発する。無色の油は完全に結晶化しそ
して白色結晶１５．７ｆを与える。
融点：４８〜５０℃ ＭＳ％Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２０　＝　２３４　（Ｍ”）ＩＨ
ＮＭＲ：δ／ｐｐｍ　＝　２．８７　（（１、２Ｈ）、
２．２０（ｓ、ｂｒ。
ＩＨ）、４．７０　（ｔｒ　、　ＩＨ）、４８〜７．３
（ｍ、８Ｈ）第１表中の実施例の化合物を、実施例１ａ
と同様にして製造した。
１　ｂ　　　　　　　４−ＦＣｄＨ４ｃｄ）１５１　ｃ
　　　　　　Ｃ６Ｈ５Ｃ６Ｈ５ １ｄ　　　　　　ＣＨｓ　　　　　　　　Ｃ６Ｈ５１ｅ
　　　　　　４−ＦＣ６Ｈ４１−Ｃ３Ｈ７１ｆ　　　　
　　　４４Ｃ６Ｈ４Ｃ−Ｃ６Ｈ１１１ｇ　　　　　　　
１−ＣｓＨｙ　　　　　　Ｃ６Ｈ５１ｈ　　　　　　　
１−Ｃ３Ｈ７１−Ｃ３Ｈ７１１４−ＦＣ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５ １ｋ　　　　　　　４−Ｃ６Ｈ４０Ｈｓ　　　　４−Ｃ
６Ｈ４ＣＨｓ１１　　　　　　４−Ｃ６ＨａＯＣＨｓ　
　　　４−Ｃ６ＨａＯｃＨｓ１　ｍ　　　　　　　４−
ＦＣ６Ｈａ　　　　　　４−ＦＣ６ＨａＣ６Ｈ１１ 一りキＸの化合物を製造する一般的操作実施例２　ａ　
（Ｒ５＝Ｒ２＝４−フルオロフェニル）４−フルオロベ
ンジル　４−フルオロ フェニルケトン 保諸ガス雰囲気下において、ピリジニウムクロロクロメ
ート７．８ｆ（３６ミリモル）をジクロロメタン８０１
に懸濁する。これに室温で除徐にジクロロメタン２０１
に溶解した実施例１ａの化合物Ｂ、５ｔＣ５６ｉリモル
）を加える。反応混合物を、室温で３時間攪拌し次にシ
リカゲルカラム（溶剤：エーテル）を通して炉遇しそし
て蒸発する。メタノールからの再結晶化後、白色の結晶
６．４ｆを得る。
融点：９１〜９３℃ Ｍ８、Ｃ１４Ｈ１０Ｆ２０　＝　２３２　（Ｍ”　）１
）Ｉ−ＮＭＲ：δ／ｐｐｍ＝４．２７　（ｓ　、　２Ｈ
）、６．８７〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．９０〜８．
２３（ｍ、　２Ｈ）表中の実施例の化合物を、実施例２
ａと同様にして製造した。
第２表： Ｒ’−ｃ−ｃｌ（２−Ｒ２ ２ｂ　　４−ＦＣ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５Ｃ１ａＨ１１Ｆ０２１
４（ｕ”） ２ｃ　　Ｃ４Ｈ５Ｃ６Ｈ５ＣＣ１４Ｈ１２０１９６（”
） ２ｄ　　ＣＨｓ　　　　　Ｃ６Ｈ５Ｃ９Ｈ１００１３４
［Ｍ”］ ２ａ　　４−ＦＣ６Ｈ４１−（３１ｙ　　　Ｃ１１Ｈ１
ｓＦ。
１８０（Ｍ”） ２ｆ　　４−ＦＣ６Ｈａ　　　ｃ−Ｃ６Ｈ１１Ｃ１４Ｈ
１ｙＰＯ２２０［Ｍ”） ２ｇ　　１−Ｃ６Ｈ４ＣＨｓ　　　　Ｃ６Ｈ１１１６２
（Ｍ”） ２ｈ　　１−ＣｓＨｙ、　　　　１−Ｃ３Ｈｙ　　　Ｃ
６Ｈ１１１２８（Ｍ”Ｊ ２１　４−ＦＣ６Ｈ４Ｃｌ５Ｈ５Ｃ１ａＨ１１ＦＯ２１
４（Ｍ”） ２ｋ　　４−Ｃ（ＳＨ４Ｃ！８３　４−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３
ＣＣ１６Ｈ１６０２）４（”） ２１　４−Ｃ６Ｈ４０ＣＨｓ　　４−ＣｂＨａＯＣＨｓ
　　ＣＣ１６Ｈ１６０３２５６（”） 実施例　３ 一りキ刈の化合物を製造する一般的操作実施例３　ａ　
（Ｒｓ＝Ｒ２＝４−フルオロ７　ｘ　＝　Ａ／　）α−
ブロモ−α−（４−フルオロフェニル）−４−フルオロ
アセトフェノン 室温において、実施例２ａの化合物１．５ｔ（４５ミリ
モル）を、ＣＨＣｔ３２０　ｍｌに溶解しそして臭素３
．３４ｓ＋Ｊ（６，５ミリモル）のΔ０を加える（暗色
のオレンジ色を生ずる）。得られた浴液を注意深く溶液
が黄色となるまで加熱しセして０℃に冷却する。残シの
臭素を加えそして反応混合物を室温で１６時間攪拌する
。オレンジ色の溶液を、飽和ＮａＨＣＯ５溶液で３回抽
出し次に飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸
マグネシウム上で乾燥し次いで濃縮してオレンジ色の油
を得る。この油は、部分的に結晶化する。エタノールか
らの結晶化によって生成物（１，９ｆ）を白色の粉末と
して得た。
融点ニア５〜７８℃ ＭＳ、Ｃ＞ａＨｐＢｒＦ２０　＝３１０／３１２　（Ｍ
”）ＩＨ−ＮＭＲ：　　δ／ｐｐｍ−６．９〜８．０　
（ｍ、　９Ｈ）第３表の実施例の化合物を、実施例５ａ
と同８１にして製造した。
第３表 実施例　４ 一般式ｘｍの化合物を製造する一般的操作実施例４　＆
　（Ｒ’＝Ｒ２＝４−フルオロ７ｚ　＝　／ｌ／、Ｒ１
＝１−Ｃ５Ｈ７、Ｒ６＝Ｃ２Ｈ５） エチル２−（α−４−フルオロペンソイル−４−フルオ
ロベンジル）−３−オキンー４．４−ジメチルペンタノ
エート 乾燥窒素の雰囲気下において、フラスコ中の水素化ナト
リウムα２ｆ（８ミリモル）（液状）々ラフイン中６０
チ）を、ｎ−へブタンで２回洗浄しそして乾燥テトラヒ
ドロフラン２０ｍｔ中に懸濁する。これに、０℃で、Ｔ
ＨＦ　２０ｔｔｒｉ中のエチルイソゾロピルアセトアセ
テート（ＸＪｖ）の０、８　？　（５，１ミリモル）を
滴加する。添加後、混合物を０℃で１５分攪拌する（溶
液は透明となる）。次に、０℃で、無水ＴＨＦ　５　ａ
ｔに溶解した実施例３ａからの化合物１．５　？　（４
，８ミＩＪモル）を徐々に加えそして混合物を室温で２
１時間攪拌する。
反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルにとりそして溶
液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回そして飽和塩化す
）　リウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し次に蒸発する。得られた黄色の油（１，４ｆ）を、
直接次の工程（実施例５ａ）に使用する。
ＭＳ、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２０ａ　＝　３８９　（Ｍ　十Ｈ
”　）第４表の実施例の化合物を、実施例４ａと同様に
してそして適当なＲ１−置換エチルアセドア＋チー）Ｘ
Ｆ／を使用して製造した。
第　　４　　表 ４ｂ　ＯＨｓ　　４−ＦＯ６Ｈａ　　０６Ｈｓ　　Ｃ２
Ｈ５４ｃ　ＯＨ３０６Ｈ５Ｃ６Ｈ５０２Ｈｓ４ａ　１−
０５Ｈ７ＣＨ３Ｃ６Ｈ５０２Ｈ５４＠　１−０３Ｈ７４
−ＦＯ６Ｈ４１−（！３Ｈ７Ｃ２Ｈ５４ｆ　１−０３Ｈ
７４−ＦＯ６Ｈａ　　ｃ−０６Ｈｔ１Ｃ２ＩＪ５４　ｇ
　　　４−Ｆ（６Ｈａ　　１−Ｃ！ｘＨ７０ａＨｓ　　
　　　　（！２Ｈ５４ｈ　４−ＦＣ６Ｈａ　１−０ｓＨ
７１−Ｃ！ｓＨｙ　　Ｃ２Ｈ５４ｉ　ｔ−０４Ｈ９４−
ＦＯ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５Ｃ２Ｈ５４ｋ　Ｌ−ＢｓＨｙ　４−
（ｊ６ＨａｃＨｓ　４−（、ａＨａＯＨｓ　Ｃ２Ｈ５４
１１−ｃ３）１７４−０４Ｈ４０ｃＨ５４−０４Ｈ４０
０Ｈ３Ｃ２Ｈ５４ｍ　ＯＨ３４−ＦＯ６Ｈａ　　４−Ｆ
Ｃ！６Ｈ４Ｃ２Ｈ５実施例　５ 一りキｘ■の化合物を製造する一般的操作実施例５ａ　
（Ｒ５＝Ｒ２；４−フルオロフェニル、Ｒ１＝１−Ｃａ
Ｈ２、Ｒ６＝Ｃ２Ｈ５） エチル３．４−ジ（４−フルオロフェニル）−６−イソ
プロビル−４，５−ジとドロピリダジン−５−カルがキ
シレート窒素雰囲気下において、実施例４ａからの化合
物１．４５　？　（３，７ミリモル）を、エタノールｊ
ＯＲ１に溶解しそして０℃に冷却する。この温度で、ヒ
ドラジン水和物０．２　ＩＭＥ　（３，７ミリモル）を
徐々に滴加する。混合物を室温に到達させそして１時間
攪拌する。反応溶液を蒸発する。シリカゲル（シクロヘ
キサン／酢酸エチル３／１　）上のフラッシュクロマト
グラフィー処理によって、標記化合物α３１９を無色の
油として得る。
式Ｗの化合物は、更に処理することなしに直接次の工程
（実施例６ａ）に使用する。
ＭＳ％Ｃｊ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２０２＝　３８５　（Ｍ　
＋　Ｈ”　）第５表の実施例の化合物を、実施例５ａと
同様にして製造した。
第　　５　　表 ｌ１１ Ｓｂ　ＯＨ３４−ＦＣ６Ｈａ　　０６Ｈ５Ｃ２Ｈ５５ｃ
　ＯＨｓ　　Ｃ６Ｈ５０６Ｈ５（！２Ｈ５５ｄ　１−Ｃ
ａＨ２（ＩＨ３Ｃ６Ｈ５０２Ｈ５Ｓｓ　１−０ｓＨｙ　
４−ＦＣ６Ｈ４１−ＣａＨ２０２Ｈ５５ｆ　１−（ｓＨ
７４−ＦＣ６Ｈ４Ｃ−０６Ｈ１１ｃ２Ｉ（５５ｇ　４−
ＦＣ６Ｈ４１−Ｃ３Ｈ７Ｃ！６Ｈ５０２Ｈ５５ｈ　４−
ＦＯ６Ｈ４１−０３Ｈ７１−０５Ｈ７０２Ｈ５５ｉ　ｔ
−（４Ｈ９４−Ｆ’（！６ＨＡ　　０６Ｈ５０２Ｈ５５
ｋ　１−Ｃ３Ｈ７４−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３４−（６Ｈ４ＣＨ
！Ｓ　Ｃ２Ｈ５５１Ｌ−Ｃｊ３Ｈ７４−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３
４−Ｃ６Ｈ４０（ｊＨｓ　Ｃ２Ｈ５５ｍ　ＯＨｓ　　４
−ＦＣ６Ｈ４４−ＦＣｂＨＡ０２Ｈ５実施例　６ 一りキ■の化合物を製造する一般的操作実施例６　ａ　
（Ｒ’＝Ｒ２＝４−フルオロフェニル、Ｈ１＝１−Ｃａ
Ｈ７、Ｒ６＝Ｃ２Ｈ５） エチル　３，４−ノ（４−フルオロフェニル）−６−イ
ツツロビルピＩ）ＩＰレシン５−カルがキシレート 窒素雰囲気下において、実施例５ａからの化合物２６Ｑ
ｑ（０，７ミリモル）およびソクロロジシアノベンゾキ
ノン１７０Ｍｇ（０，７ミリモル）を、トルエン２５ｍ
ｊＫ導入しそして５０℃で３時間攪拌する。
反応混合物を、濃縮しそしてシリカゲルカラム（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル３／１）を通シてＦ遇する。生成
物（１６６１１ｖ）が析出する。
融点：１０３℃ ＭＳ　、　ｃ２２Ｈ２ｏＦ２Ｎ２０２＝３８２　（Ｍ”
）１Ｈ−ＮＭＲ：　　δ／ｐ１）ｍ＝１．ｏＯ（ｔｒ　
、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６
Ｈ）、３．２３（ｈ、ＩＨ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．９０〜７．５３　（ｍ　、　８Ｈ）第
６表の実施例の化合物を、実施例６ａと同様にして製造
した。
実施例　　　ＲＩ　　　　　　　　Ｈ２６ｂ　　　　　
　ＯＨ３４−ＦＣ６Ｈａ６ＣＣＨ３Ｃ６Ｈ５ ６ｄ　　　　　１−Ｃ３１１ｙ　　　　　　　０Ｈ５６
ｅ　　　　’　　１−０３Ｈ７−４−ＦＣ６Ｈａ６　ｆ
　　　　１−０５Ｈｙ　　　　４−ＦＯ６Ｈ４６ｇ　　
　　４−ＦＣＪ６Ｈａ　　　　１−０３Ｈ７６ｈ　　　
　　　４−ＦＯ６Ｈ４１−Ｃ３ｓＨｙ６　ｉ　　　　ｔ
−０ａＨ９４−ＦＯｓＨ４６ｋ　　　　１−Ｃ５Ｈ７４
−Ｃ６ＨａＣＨ３６１１−０ｓＨｙ　　　　４−０６Ｈ
ａＯＣＨ６ｍ　　　　ＣＨｓ　　　　　　４−ＦＯ６Ｈ
ａ６表 Ｒコ Ｒ５°Ｒ６Ｍｏｌ　、　ｍａ５１５ ３５４（Ｍ”） 実施例　７ 一りキ■の化合物を製造する一般的操作実施例７　ａ　
（Ｒ’　＝ｉ−ＣｓＨ７１Ｒ２＝　４−ＦＣｊ６Ｈａ、
Ｒ’　＝　ＦＯ６Ｈａ　） ３．４−ジ（４−フルオロフェニル） −６−インブロビルピリダジンー５ −イルメタノール ジイソジチルアルミニウム水素化物溶液（トルエン）　
１５．４Ｍ１（１８，５ミリモル）を、−７８℃でアル
ゴン下で、ジクロロメタン２３０の実施例６ａからの化
合物２．４ｔ（＆２ｉル）に滴加する。混合物を０℃で
４時間攪メタノール１１１１を加えそして混合物を水お
エーテルで相が分離するまでうすめる。有を分離し、水
性相をエーテルで１回以上抽そして合した有機抽出液を
飽和塩化す）　ＩＪ浴溶液２Ｘ）で洗浄する。硫酸マグ
ネシウム燥した後、溶剤を真空除去する。得られたアル
コール７ａ（１，９ｆ）は、更に精製することなしに次
の工程に使用する。
油 ＭＳ、　０２ｏＨ１ＢＦ２Ｎ２０＝＝３４０　（Ｍ”）
ＩＨ−ＮＭＲ：δ／１）ｐｍ＝＝１．５０（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、６Ｈ）、６．６３（ｈ、ｉＨ）、４．６０（８，
２Ｈ）、６．７３〜７．４３（ｍ、８Ｈ）第７表の実施
例の化合物を、実施例７ａと同様和して得た。
実施例　　　　Ｒ１Ｒ２ ７ｂ　　　　ＯＨｓ　　　　　　４−ＦＣ６Ｈ４７ｃ　
　　　Ｃ３Ｈ５（，５Ｈ５ ７ｄ　　　　１−Ｃ３Ｈ７ＣＨ３ ７ｅ　　　　１−０５Ｈ７４−ＦＣ６Ｈａ７　ｆ　　　
　１−ＣｓＨ７４−ＦＯ６Ｈ４７ｇ　　　　４−ＦＯｓ
Ｈ４１−（３１７７ｈ　　　　４−ＦＣ６Ｈ４１−Ｃｇ
Ｈ７７ｉ　　　　ｔ−Ｃ’ｊＨ９４−ＦＣ６Ｈ４７ｋ　
　　　ｔ−ｃ３１（７４−０６ＨａＣＨ３７１Ｌ−Ｏｓ
Ｈｙ　　　　４−０６Ｈ４０ＣＨ３７ｍ　　　　Ｃ！Ｈ
３４−ＦＯ６Ｈａ ７表 Ｒコ Ｒ５Ｍｏ１．ｍａｓｓ ３３２（Ｍ”） 実施例　８ 一りキ■の化合物を製造する一般的操作実施例８　ａ　
（Ｒ’　＝　１−０３Ｈ７、Ｒ２＝　４−ＦＯ６Ｈ４、
Ｒ’　＝　４−ＦＣ６Ｈ４） ６．４−ノ（４−フルオロフェニル） −６−イソプロビルピリダジン−５ −カルボアルデヒド 、ジクロロメタン５Ｑｍｌ中の実施例７ａからの化合物
１．８　？　（５，５ミ！Ｊモル）を、室温のジクロロ
メタン３Ｑｙｉｌ中のｐｏｃ　１．８　ｔ　（８，４ミ
リモル）の懸濁液に圧加する。室温で３時間攪拌した後
、エーテル３容量を加えそして混合物をシリカゲルを通
して濾過する。、溶剤を真空除去しそしてシリカゲル（
シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）上でクロマトグラ
フィー処理して固体として標記化合物１．５ｔを得る。
融点；１３６℃ Ｍ８．０２ｏＨ１６Ｆ２Ｎ２０　＝　３３８　（Ｍ”）
ＩＨ−ＮＭＲ：　δ／ｐｐｍ　＝　１．４７　（ｄ　、
Ｊ＝７Ｈｚ　、　６Ｈ）、６．７３（ｈ、ＩＨ）、６．
８３−７．５０　（ｍ　、　８Ｈ）、１０．００（ｓ、
ＩＨ）第８表中の実施例の化合物を、実施例８ａと同様
にして得た。
実施例　９ 一りキ■の化合物を製造する一般的操作実施例９　ａ　
（Ｒ’　＝　１−０５Ｈ７、Ｒ２＝　４−ＦＣ６Ｈ４、
Ｒ５＝＝　４−ＦＣ６Ｈａ、Ｘ−Ｙ＝　ＣＨ＝ＣＨ）３
．４−ジ（４−フルオロフェニル） −６−イソプロビルピリダジン−５ −エチニルシアニド アルゴン下において水素化ナトリウム２４２η（５，６
ミリモル）から、白色油を除去しそしてＴＨＦ　２０　
ｍｌを加える。ジイソプロピルシアンメタンホスホネー
ト０．９　ｍｌ　（４，６ミリモル）を、０℃で注入す
る。ガスの発生が止んだ後（約５０分後）、ＴＨＦ　２
０　ｍｌ中の実施例８ａからの化合物１．５　Ｆ　（４
ミリモル）を滴加しそして混合物を室温で３時間攪拌す
る。混合物を飽和ＮａＣ１溶液に圧加しそしてエーテル
で３回抽出する。合した有機相を、飽和ＮａＣ４溶液で
１回洗浄し次に乾燥（ＭｇＢｏ　４　）する。溶剤を真
空除去しそしてシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル１／１）上でクロマトグラフィー処理して白色固体（
標記化合物）９８５ｑを得る。
融点＝１６０℃ ＭＳ％０２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ！　＝　３６１　（Ｍ”）Ｉ
Ｈ−ＮＭＲ：δ／ｐｐｍ＝＝１．５０（ｄ、、ｒ＝＝７
Ｈｚ、６Ｈ）、６．４０（ｈ、ＩＨ）、５．３５（ｄ、
Ｊ＝１６Ｈ２，ＩＨ）、６．８３〜７．５５（ｎ　、　
８）ｆ） 第９表の実施例の化合物を、実施例９ａと同実施例　１
〇 一りキｍの化合物を製造する一般的操作実施例１０ａ　
（Ｒ１＝　１−０３Ｈ７、Ｒ２＝　４−ＦＣ６Ｈ４、Ｒ
’　＝　４−ＦＯ６Ｈａ、Ｘ−Ｙ＝ＯＨミＣＨ）３．４
−＆（４−フルオ０フェニル） −６−イソプロビルピリダジン−５ −プロペナール ジイソブチルアルミニウム水素化物溶液（トルエン中の
）４．５１Ｒ１５，４ミリモル）を、ＯＣで、ＴＨＦ　
２０１１７中の実施例９ａからの化合物９７５■（２，
７ミリモル）に注入する。１０℃で４時間後に、混合物
を注意深＜ＩＮ塩酸で加水分解しそして酢酸エチル（５
ｘ）で抽出する。
合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し
次に乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶剤を真空除去しそして
シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）上で
フラッシュクロマトグラフィー処理して無色の油（Ｓ配
化合物）６００ｗＩを得る。
Ｍ８．０２２ＨｔｅＦ２Ｎ２０　＝　３６５　（Ｍ”）
ＩＨ−ＮＭＲ：δ／ｐｐｍ＝１．５７（ｄ、Ｊｚ７Ｈｚ
、６Ｈ）、３．４７（ｈ、ＩＨ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ
１＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ。
ＩＨ）、６．７７〜７．６０（ｍ、８Ｈ）、９．６０　
（ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　。
ｆＨ） 第１０表の実施例の化合物を、実施例１０ａと同様にし
て得た。
第　　１０　　表 Ｒ１ １０ｂ　　ＣＨ３４−ＦＯ６Ｈａ １０ｃ　　ＣＨ３（，５Ｈ５ １０ｄ　　ｉ−（！ｘＨ７ＣＨ３ １０ｅ　　１−Ｃ３Ｈ７１ｌ−ＦＣｊ６ＨＡ１０ｆ　　
ｉｌ−０ｓＨ７４−ＦＣＩＳＨ４１０４−Ｆ（，６Ｈ４
ｔ−ｃｓｌ＋７１０ｈ　　４−ＦＣ６１１ａ　　１−Ｃ
３Ｈｙ１０ｉ　　ｔ−０４Ｈ９４−ＦＯ６Ｈａ１０ｋ　
　ｌ−（＋３Ｈ７４−０ｓＨ４０Ｈ３１０１１１−Ｃ５
Ｈ７４−ｃ６ＨａＯｃＨｓ１０　　ＣＨｓ　　４−ＦＣ
６Ｈａ Ｒ３Ｍｏ１．ｍａｓｓ Ｃ６Ｈ５Ｃ２ｏＨ１５ＦＮ２０ ３１Ｂ［Ｍ勺 Ｃ６Ｈ５ＣＣ２０Ｈ１６１Ｊ２ ０３００（”） Ｃ６■１ｓ　　　　　　　　　　　Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２０
２６６〔Ｍ＋〕 １−０３１Ｄ　　　　　　　　　　Ｃ！１９）Ｉ２１Ｆ
Ｎ２０３１２（Ｍ”） ｃ−Ｃ６Ｈ１１０２２１（２５ＦＮ２０３５２［＆け〕 Ｃ６Ｈ５０２２）３１９ＦＮ２０ ３４６［Ｍ”］ １−Ｃ３Ｈｙ　　　　　　　　　　Ｃｔ　９Ｈ２１ＦＮ
２０３１２［Ｍ”） Ｃ６Ｈ５ＣＣ２３Ｈ７１ＦＮ２ ０３６０Ｃ＋） ４−Ｃ６ＨａＣＨｓ　　　　　　　Ｃ２ａＨ２ａＮ２０
３５６［Ｍ＋Ｊ ４−Ｃ６ＨａＯＣＨｓ　　　　　　Ｃ２ａ■１２ａＮ２
０ｓ３８８ＬＭｊ） ４−ＦＣ６Ｈ４０２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２０３３６〔Ｍ＋〕 実施例　１１ 一りキ■の化合物を製造する一般的操作実施例１１ａ　
（Ｒ’　＝　１−０３Ｈ７、Ｒ２＝　４−ＦＯ６Ｈａ、
Ｒ５＝　４−ＦＯ６Ｈ４、Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−ＯＨ％Ｒ４＝
０２Ｈ５）エチル　７−［３，４−ソ（４−フルオロフ
ェニル）−６−イツプロビルビ リダジンー５−イル〕−５−ヒドロ キシ−３−オキソ−６−ヘプテノエ ート 白色油が除去された水素化ナトリウム９６ｗ１ＩＣ２，
２ｌ９モル）を、アルゴン下で、乾燥ＴＨＦ３鳳ｌ中に
導入する。０℃で、酢酸エチル２６５μｔ（２，８ミリ
七ル）を注入しそして混合物を０℃で１５分攪拌する。
次に、ＢｕＬｉ　（ヘキサン）１．３ｍ（２，ｏミリモ
ル）を、０℃で注入する。１５分攪拌した後、’ｒＨＦ
５１ｆｆ！Ｊ中の実施例１０ａからの化合物５００ｑ（
１，４ミリモル）を−７０℃で滴加し次に混合物を一７
０℃で２．５時間攪拌する。
それを０℃に到達させ、冷２Ｎ塩酸で加水分解し次にエ
ーテルで３回抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で１回洗浄し次忙乾燥（ＭｇＳＯ３）する
。溶剤を真苧除去して、実施例１１ａの化合物６５０ｗ
９を得る。
実施例１１ａの化合物は、更に精製することなしに次の
工程に使用する。
油 ＭＳ、０２ｓＨ＋ａＦ２Ｎ２０４＝　４９５　（Ｍ”）
ＩＨ−ＮＭＲ：化合物は更に精製することなしに実施例
１２に使用する。
第１１表の化合物を、実施例１１ａと同様にして得た。
実施例　１２ 一般式１の化合物を創造する一般的操作実施例１２ａ　
（Ｒ’　＝　１−０３Ｈ７、Ｒ２＝４−ＦＣ６Ｈａ、Ｒ
５＝４−ＦＯ６Ｈ４、Ｒ４＝　０７Ｈ５、Ｘ−Ｙ＝　Ｃ
Ｈ−ＯＨ）エチル　７−（３，４−ジ（４−フルオロフ
ェニル）−６１ンプロピルピ リダソンー５−イル）　−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘゾテノエート 実施例１１ａからの化合物１４０η（０，３４１７モル
）を、アルコ０ン下において、乾燥ＴＨＦ　４　ａｔに
溶解し、トリエチルプラン溶液（’ＰＩ（Ｆ）　０．４
　Ｍ（０，４ミリモル）を加え次に混合物を室温で１０
分攪拌する。−７０℃で、固体の硼水素化ナトリウム２
１．４ａｆ（０，６ミリモル）を加える０次に、メタノ
ール３Ｍを徐々に注入する。−７０℃で３時間後に、混
合物を水４．４紅中の３５係過酸化水素０．５１１１／
：の冷却溶液に圧加する６５分後に、混合物を酢酸エチ
ル（３ｘ）で抽出する。
合した有機相を飽和重炭酸ナトＩＪウム溶液（２ｘ）お
よび飽和食塩水（１Ｘ）で洗浄し次に乾燥（Ｍ祁０４）
する。溶剤を真全除去しそしてシリカゲル（７クロヘキ
サン／酢酸エチル１／１　　＋０．５４°Ｅｔ、ａＮ）
上でフラッシュクロマトダラフイー処理して、実施例１
２ａの化合物９１１１１Ｉを得る。
−融点二８５℃ Ｍ８、Ｃ２５Ｈ５ｏＦ２Ｎ２０ａ　＝　４９６　（Ｍ　
＋　Ｈ”　）ＩＨ−ＮＭＲ：δ／ｐｐｍ　＝１．２９　
（ｔｒ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、　３Ｈ）、１．４７（ｄ、６
Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、
６．５０（ｈ、ＩＨ）、４．１５（ｍ、ＩＨ）、４．２
０　（Ｑ　、　２Ｈ）、４．４０（ｍ、　１Ｈ）、５．
４６（ｄｄ、Ｊ１＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ、　ＩＨ）
、６．５０（ｄ、Ｊ　＝１６Ｈｚ、　ＩＨ）、６．８７
〜７．３４（ｍ、８Ｈ）第１２表の実施例の化合物を、
実施例１２ａと同様にして得た。
実施例　１３ 一りキｌの化合物を製造する一般的操作実施例１３ａ　
（Ｒ’　＝　１−ＣｓＨ７、Ｒ２＝４−ＦＣ６Ｈａ、Ｒ
５＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｒ４＝　Ｎａ％Ｘ−Ｙ　＝＝　０
Ｈ−ＯＨ）ナトリウム７−（３，４−ジ（４−フ ルオロフェニル）−６−イソプロビ ルピリダジン−５−イル）　−３，５−ジヒドロキシ−
６−へブテノエート 実施例１２ａからの化合物４２　Ｍｇ（０，０９ミリモ
ル）を、エタノール２ＩＩｊＩ／ｃ溶解しそして０．１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．９１Ｈｇ　（０，０９ミリ
モル）を加える。室温で１時間後に、数回トルエンを加
えて溶剤を真空除去する。固体の残留物をｎ−へブタン
で数回洗浄し次に高真空下で乾燥する。
第１３表の実施例の化合物を、実施例１３ａと同様にし
て得た。
実施例　１４ 一りキＩの化合物を製造する一般的操作実施例１４ａ　
（Ｒ１＝　ｉ−ＣｇＨｙ、Ｒ２＝　４−ＦＯ６Ｈ４、Ｈ
Ａ＝４−ＦＯ６Ｈａ　、Ｘ−Ｙ＝ＯＨ＝ＣＨ）６−（２
−（５，４−ジ（４−フルオロフェニル）−６−イソプ
ロビルピリ ダジン−５−イル）エチニル）−４ −ヒＰロキシー３，４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン 実施例１２ａからの化合物１０ｗｇ（０，０２ミリモル
）を、室温で１２時間、無水のジクロロメタン１ｙｘｌ
中のトリフルオロ酢酸９．５μｔ　（０，１ミリモル）
と−緒に攪拌する。溶液を濃縮しそして高真空下で乾燥
する。シリカゲル（酢酸エチル）上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理して、無色の油として標記化合物９Ｗ
９を得る。
ＭＳ％０ｕＨ２ａＦ２Ｎ２０ｓ　＝　４’５０　（Ｍ”
）１Ｈ→へＲ：　δ／ｐｐｍ＝１．４４（ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、６Ｈ）、１．５２〜１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．６
１〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｈ。
Ｊ＝７＆、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、５．５０（
ｄａ、Ｊ１＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ、ＩＢ）、６．５
２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）、７．００〜７．４１　
（ｍ、８Ｈ） 第１４表の実施例の化合物を、実施例１４ａと同様にし
て得た。
第　　　１４ 実施例・　　ＲＩ　　　　　　　Ｒ２ １４ｂ　　　Ｃ！ＨＡ　　　　　　４−ＦＯ６Ｈａ１４
ｃ　　　ＣＨｓ　　　　　　ａ６）Ｉ５Ｍｄ　　　　１
−ＣｓＨｙ　　　　ＣＨｓ１４　ｅ　　　　１−０ｓＨ
ｙ　　　　４−ＦＣ６Ｈａ１４　ｆ　　　１−０３Ｈｙ
　　　　４−ＦＣ！６Ｈ４１４ｇ　　　４−ＦＯ６Ｈ４
１−ＯｓＨ７１４ｈ　　　４−ＦＣ６Ｈａ　　　　１−
０ｓＨｙ１４　ｉ　　　ｔ、−Ｃ４Ｈ９４−ＦＯ６Ｈａ
１４ｋ　　　１−０３Ｈ７４−（ｊ６ＨａＯＨｓ１４１
　　　１−Ｃ３Ｈｙ　　　　４−１．ｓＨ４０ｃＨｓ１
４ｍ　　　ＣＨ３４−ＦＯ６Ｈａ Ｒ３Ｍｏ１．ｍａｓｓ Ｃ６Ｈ５ＣＣ２４Ｈ２１ＦＮ２０ ５４０４（”） ０６Ｈ５ＣＣ２４ｋ１２２Ｎ２０ ５３８６Ｌ”） ０６Ｈ５ＣＣ２１Ｈ２ａＮ２０ ３３５２（”） １−０３Ｈ７０２３Ｈ２７ＦＮ２０５ ３９８（Ｍ”） ｃ−Ｃ６Ｈ１１Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２０ｓ４３８（Ｍ”） Ｃ６Ｈ５ＣＣ２６Ｈ２５ＦＮ２０ ５４３２（”） １、−ＣｓＨ７０２３Ｈ２７ＦＮ２０ｓ３９８［Ｍ”Ｊ ＯｓＨｓ　　　　　　　　　　　０２７Ｈ２７Ｆド２０
３４４６（Ｍ＋３ ４−０６Ｈ４０Ｈｓ　　　　　　　（ｊ２ｅＨ３ＱＮ２
０ｓ４４２［Ｍ”） ４−ａｔ、Ｉ（ａＯＣＨｓ　　　　　　Ｃ２ｎＨｓｏＮ
２０５４７４ＬＭ）Ｊ ４−ＦＣ６Ｈ４０Ｏ７４Ｈ２ＯＦ２Ｎ２０３４２２（”
） 実施例１４の化合物のＮＭＲスペクトル実施例１４ｂ ＩＨ−ＮＭＲ：　δ／ｐｐｍ　＝　１．５４〜１．９０
　（ｍ　、　ｌ１８）、２，６５〜　　・２．８０　（
ｍ　、　２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、５．２１　（
ｍ　、　ＩＨ）、　　：５．５２（ｄｄ　、、ｈ＝１６
Ｈｚ　、Ｊ２　＝７２（Ｚ　、　ｆＨ）、６．５０（ｄ
。
Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）、７．０〜７．４　（ｍ　、　１
０　Ｈ）実施例１４ｔ １Ｈ−ＮＭＲ二　ａ／　ｐｐｍ　＝１．４２　（ｄ　、
Ｊ＝７Ｈｚ　、　６Ｈ）　、　１．５３〜１．９３（ｍ
、３Ｈ″）ｈ２．６１〜２．８４　（！！ｌ　、　２Ｈ
）、３．４４（ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、３．９０（ａ、６Ｈ）、５．２１
（ｍ、ＩＨ）、５．５２（ｄｄ、Ｊ１＝１６Ｈｚ、Ｊ２
＝７Ｈｚ、ＩＨ）、６．５２（ｄ。
Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）、７．０〜７．４　（ｍ　、　８
Ｈ）実施例１４ｍ１ １Ｈ−ＮＭＲ：δ／ｐｐｍ＝１．５３〜１．８９（ｍ、
３Ｈ）、２．６３〜＜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７７
　（ｓ　、　３Ｈ）、５−２０　（ｍ　＋　Ｉ　Ｈ）、
　　□５．５０　（ｄｄ　、、ｈ＝１６Ｈｚ　、Ｊ＋＝
７Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、４５２（ｄ、　　　１Ｊ＝１６
Ｈｚ、ＩＨ）、７−０〜７．４　（ｍ　、　８　Ｈ）　
　　　　　　　　　　　　：実施例　１５ 一般式Ｖの化合物（光学的に活性）を製造する一般的操
作 実施例１５ａ　（Ｒ’　＝ｉ−ＣｘＨ７、Ｒ２＝　４−
ＦＯｄ１４、Ｒ５＝４−ＦＯ６Ｈ４、Ｒ５＝　Ｃｌ１（
Ｃ，５Ｈ５）−０（ＯＨ）　（０，５Ｈｓ　）２、Ｘ−
Ｙ＝　０Ｈ−ＯＨ） （８１−（→−２−ヒドロキシー１．２．２−　トリフ
ェニルエチル　５−（３，４−ジ（４−フルオロフェニ
ル’）−６−イ７プ ロビルピリダゾンー５−イル）　−３（８）−ヒドロキ
シ−４（ｌ１０−ペンテノエートヘキサン中のｎ−ジチ
ルリチウムの１．６Ｍ溶ｖ１．（１５０１＆、　　２４
０　ミ９モル）を、−７８℃Ｄ無水のＴＨＦ　４００履
ｌ中のジイソプロピルアミンの溶液（３五６ｍｌ、２４
０ミリモル）に徐々（滴加する。この溶液を０℃で３０
分攪拌しそして次に一７８℃で（Ｓ）　−（→−２−ヒ
ドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチルアセテート
（５５，５ｆ、　１０７１リモル）を少しずつ添加する
。混合物を３０分攪拌しそして温度を赤色の溶液が生成
されるまで０℃に上昇させる。溶液を再び一７８℃に冷
却する。
他のフラスコ中において、マグネシウム片５．５Ｆ（２
２４１リモル）を、無水の’Ｉ’ＨＦ　１００ｍ４てカ
バーする。溶液がおだやかに沸騰するようカ方法で、ジ
ブロモエタン（４１，３ｆ、２２０ミリモル）を滴加す
る。添加完了後に、溶液を一７８℃に冷却しそして移動
針を使用して前述したようにして製造した溶液に徐々に
滴加する。−７８℃に予備冷却したＴＨＦ　２００　ｍ
ｌ中の実施例１０ａのアルデヒド５９．２ｆ（１０７ｆ
リモル）の溶液を、移動針を使用して前述したようにし
て製造した溶液に滴加しそして混合物を一７８℃で１時
間攪拌する。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液（５０ｏａｕ）に圧加しそして３０分（ｐＨ８，０℃
）攪拌する。有機相を分離しそして水性相をエーテルで
抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し
次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を蒸発してう
すい色の結晶として実施例１５ａの化合物４８．２　ｔ
を得る。
実施例１５ａの化合物は、更１１Ｃ１ｎ１Ｍｊすること
なしに次の工程に使用する。
融点二８０〜８５℃ ＭＳ、　Ｃ４４ＨｓｓＦ２Ｎ２０４＝６９７　ＣＭ＋Ｈ
”）１）１−ＮＭＲ：δ／ｐｐｍ＝１．４０（ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５３（８，ＩＨ）、２．０４（ａ
、ＩＨ）、２．２３（ｄ、２Ｈ）、３，３８（ｈ、ＩＨ
）、４．３５（ｍ、ＩＨ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ１＝１
６Ｈｚ。
Ｊ２ｚ　７　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ
ｔ＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ、ＩＨ）、６．７０〜
７．５５　（ｍ、　２３Ｈ）実施例　１６ 一般式Ｖの化合物（光学的に活性、メチルエステル）を
製造する一般的操作 実施例Ｌ６ａ　（Ｒ’　＝１−０３Ｈ７、Ｒ２＝　４−
ＦＯＩＳＨ４、ＲＡ＝４−ＦＯ６Ｈａ、Ｒ５＝　ＯＨｓ
、ｘ−ｙ＝ｃＨ＝ｃＨ）メチル　５−　（３，４−ジ（
４−フルオロフェニル）−６−１ソツロヒルヒリ〆 ジン−５−イル）−３（８１−ヒドロキシ−４（樽−ペ
ンテノエート 無水メタノール２５ｊｌｊ中のナトリウム８０．５１１
１（五５さリモル）の溶液を、２０℃で、無水メタノー
ル１００ｖ中の実施例１５ａのエステル２ｔｃ２．９ミ
Ｉ）七ル）の溶液に徐々ＫＩｌｌｌｉ加する。
混合物を室温で１時間攪拌しそして次に氷酢酸で中和し
そして蒸発する。残留物を、それぞれ１００ｍＪの水お
よびエーテルにと〕、相を分離しそして有機相を飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。ａ酸マグネシウムで乾
燥した後、溶剤を真空除去する。残留物をクロマトグラ
フィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）Ｌそ
して結晶性固体１．０１を得る。
融点＝１２５〜１２７℃ ＭＳ、０２ｓＨ２４Ｆ２Ｎ２０３＝　４３９　（Ｍ　＋
　Ｈ”　）ＩＨ−ＮＭＲ：δ／　Ｔ）１）ｍ　＝　１．
４４　（ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　、　６Ｈ）、１．５８（
ｓ、　ＩＨ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｈ、
　ＩＨ）、３．７０（ｓ、ＡＨ）、４．５０（ｍ、ＩＨ
）、５．４８（ｄｄ、ＪＩ＝１１Ｚ。
Ｊ２＝７Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ１＝
１６Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ、ＩＨ）、６．８８〜７．
４１（ｍ、　８Ｈ）実施例　１７ 一りキ■の化合物（ｆｔ学的に活性）を製造する一般的
操作 実施例１７ａ　（Ｒ’　＝　１−０３Ｈｚ、Ｒ２＝　４
−ＦＯ６Ｈａ、Ｒ５＝４−ＦｅＡｌ２、Ｘ−Ｙ＝ＯＨ−
（Ｈ，Ｒ４＝＝　　ｔ　−ブチル） 第３Ｍｔブチル７−（３，４−ジ（４−フルオロフェニ
ル）−６−イソプロ ビルピリダジン−５−イル３−５（Ｓｌ−ヒドロキシ−
３−オキソ−６（（至）−へブテノエート アルゴン雰囲気下および０℃において、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中１．６　Ｍ　溶ｉ　）　１７．７１（
２８ミリモル）を、無水ＴＨＦ　１００鰹中のジイソプ
ロピルアミン４Ｒｔ（２８ミリモル）に滴加しそして混
合物を０℃で３０分攪拌する。
それを−４０℃に冷却しそして酢酸第３ｉｉ＆ブチル３
．８１Ｒｔ　（２８ミリモル）を滴加する。−４０℃で
１時間後に、ＴＨＦ　２５　ｍｌに溶解した実施例１６
ａのメチルエステル（３，１？、７．２ミリモル）をこ
の温度で滴加しそして混合物を一２０℃で１時間攪拌す
る。冷却溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に圧加し、有
機相を分離しそして次に塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し次に溶剤を真空蒸発する。
残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル１
／１）上でクロマトグラフィー処理しそして無色の油と
して実施例１７ａの化合物を得る。
ＭＳ　、　　０３ＱＨ！５２Ｆ２Ｎ２０４＝５２３　（
Ｍ＋Ｈ”　）ＩＨ−ＮＭＲ：δ／Ｉ）ｐｍ＝１．４８（
ｄ＋ａ、１５Ｈ）、２．５３（ｍ。
２Ｈ）、　３．３２（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｈ、ＩＨ
）、４．５７（ｍ。
ＩＨ）、５．４５（ｄｄ　、、ｈ　＝１６Ｈｚ　、Ｊ２
＝７Ｈｚ　、　ＩＨ）、４５０　（ｄｄ　、、ｈ＝１１
６Ｈ２、Ｊ２＝１．５Ｈ２、ＩＨ）、６．８８〜７ｊ２
（ｍ、８Ｈ） 実施例　１８ 一りキ！の化合物（ｊｔ学的に活性）の化合物を製造す
る一般的操作 実施例１８ａ　（Ｒ’−１−０ｓＨ７、Ｒ２＝４−ＦＯ
６Ｈ４、Ｒ５＝４−ＦＯ６Ｈ４、Ｒ４＝第３級ブチル、
Ｘ−Ｙ＝ＣＨ麿ＣＨ） 第３Ｍブチル　７−　（３，４−）（４−フルオロフェ
ニル）−６１ソプロ ピルピリダジン−５−イル〕−５（Ｆｏ。
５（Ｓ）−ジヒドロキシ−６（樽−ヘプテノエート 一般的操作は、実施例１２ａの操作に相当する。
油 ＭＳ、０３ａＨｓａＦ２Ｎ２０ａ　＝　５２５　（Ｍ　
＋　Ｈ”　）ＩＨ−ＮＭＲ：　　δ／ｐｐｍｅ＝１．４
５（ｄ＋ａ、１５Ｈ）、１．５５（ｍ。
２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｈ、ＩＨ）
、３．６４（ａ。
ＩＨ）、３．７８（ｓ、ＩＨ）、４．０８（ｍ、ＩＨ）
、４．Ｓ７Ｃｍ。
ＩＨ）、５．３９（ｄｄ、ＩＨ）、６．４４（ｄｄ、１
Ｈ）、６．８５〜７．２７（ｍ、８Ｈ） 実施例　１９ 一般式ｌの化合物（光学的に活性）を製造する一般的操
作 実施例１９ａ　（Ｒ’　＝１−０３Ｈ７、Ｒ２＝　４−
ＦＯ６Ｈ４、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈａ、Ｒ’　＝　Ｎａ、
Ｘ−Ｙ　＝　ＣＨ−（！Ｈ）ナトリウム　７−（３，４
−ゾ（４−フルオロフェニル）−６−イソプロビ ルピリダジン−５−イル）−３（ＢＪ。
５（Ｓ）−ジヒドロキシ−６（ｌＩ−へブテノエート 一般的操作は、実施例１３ａの操作に相当する。
融点：＞２３０℃ ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ／ｐｐｍ　＝　１．４４
　（ｄ　、　６Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２８
　（ｄ　、　２Ｈ）、３．６０（ｈ、ＩＨ）、４．３５
（ｍ、ＩＨ）、４．８０（ｍ、ＩＨ）、５．６４（ｄｄ
、ＩＨ）、６．６０　（ａａ　、　Ｉ　Ｈ）％７．０３
〜７．３６　（ｍ　、　８Ｈ）特許出願人　　へキスト
アクチェン〆ぜルシャフト外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の３，５−ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体お
    よび式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の相当するラクトン。 上記一般式 I およびIIにおいて、 Ｘ−Ｙは、式−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
    ２−の基を示し、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、互に独立して、水素、
    ６個までの炭素原子を有しそして場合によつては末端炭
    素上において３〜６個の炭素原子を有する飽和または不
    飽和の環状炭化水素基により置換されていてもよい飽和
    または不飽和の直鎖状または有枝鎖状炭化水素基を示す
    かまたは５〜７個の炭素原子を有する環状の飽和または
    二重にまで不飽和の炭化水素基、場合によつては核中に
    次の基即ちハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれの
    場合において６個までの炭素原子を有するアルキルまた
    はアルケニル、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有
    するアルコキシ、カルボキシルまたはアルコキシ部分に
    １〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシからの１
    〜３個の同一または異なる置換分を有していてもよいフ
    ェニル、フリル、チェニルおよびピリジルから選択され
    た芳香族基を示し、 Ｒ＾４は、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖状ま
    たは有枝鎖状の飽和または不飽和の炭化水素基、１〜４
    個の炭素原子を有するモノ−またはジヒドロキシアルキ
    ル、核がハロゲンまたは１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキル基によつて一度または二度置換されていてもよい
    フェニルまたはベンジル基を示すかまたはアルカリ金属
    またはアンモニウムイオンを示す。 ２）Ｒ＾１およびＲ＾２が１〜４個の炭素原子を有する
    直鎖状または有枝鎖状のアルキル基、５〜６個の炭素原
    子を有するシクロアルキル基、５〜６個の炭素原子の環
    サイズを有するシクロアルキルメチルまたはシクロアル
    ケニルメチル基、場合によつては次の基即ちハロゲン、
    トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    コキシまたはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有
    するカルボアルコキシからの１〜３個の同一または異な
    る置換分を有していてもよいフェニル基を示し、 Ｒ＾３が水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状また
    は有枝鎖状のアルキルまたはアルケニル基、それぞれ５
    〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロ
    アルケニル基、フェニルまたはピリジル基（芳香族基は
    場合によつては次の基即ちハロゲン、１〜４個の炭素原
    子を有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原
    子を有するアルコキシまたはアルコキシ部分中に１〜４
    個の炭素原子を有するカルボアルコキシからの１〜３個
    の同一または異なる置換分を有することができる）を示
    し、そして Ｒ＾４が水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブ
    チル、ベンジル、ナトリウム、カリウム、アンモニウム
    （ＮＨ＿４）またはメチルトリス（ヒドロキシメチル）
    アンモニウムを示す請求項１記載の一般式 I およびII
    の化合物。 ３）Ｒ＾１がメチル、イソプロピル、第２ブチル、第３
    ブチル、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニ
    ル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４
    −フルオロ−３−メチルフェニル、３，５−ジメチルフ
    ェニル、シクロヘキシルメチルまたは４−トリフルオロ
    メチルフェニルを示し、 Ｒ＾２がメチル、イソプロピル、第２ブチル、第３ブチ
    ル、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニル、
    ４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フ
    ルオロ−３−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニ
    ル、シクロヘキシルメチルまたは４−トリフルオロメチ
    ルフェニルを示し、 Ｒ＾３が水素、メチル、イソプロピル、第２ブチル、第
    ３ブチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフ
    ェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチル
    フェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルを示し
    、そして Ｒ＾４が水素、メチル、エチル、ナトリウムまたはカリ
    ウムを示す請求項１記載の一般式 I およびIIの化合物
    。 ４）式 I を有する請求項１記載の化合物。 ５）（ａ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III　 （式中Ｘ−Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述した
    意義を有す）の適当に置換されたアルデヒドを一般式I
    V ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｘ−Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述した
    意義を有しそしてＲ＾４は１〜８個の炭素原子を有する
    アルキルを示す）の相当するヒドロキシケトエステルに
    変換し、 （ｂ）式IVのヒドロキシケトエステルを式 I ▲数式、
    化学式、表等があります▼ I （式中Ｘ−Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式 I に
    対して記載した意義を有しそしてＲ＾４は１〜８個の炭
    素原子を有するアルキルである）の相当する３，５−ジ
    ヒドロキシ化合物に変換しそして適当である場合は、得
    られた化合物を加水分解してＲ＾４がアルカリ金属陽イ
    オンを示す式 I の化合物を得、適当である場合はそれ
    から遊離酸（Ｒ＾４＝水素）を遊離させそして適当であ
    る場合はこの遊離酸を式 I （Ｒ＾４は水素を除いて式
    I に対して記載した意義を有す）の化合物に変換し、
    そして （ｃ）適当である場合は、得られた式 I の化合物を式
    II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｘ−Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述した
    意義を有す）のラクトンに変換しそして （ｄ）適当である場合は、Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ基を示す
    得られた化合物を水素添加してＸ−ＹがＣＨ＿２−ＣＨ
    ＿２基である化合物を得ることからなる請求項１記載の
    一般式 I およびの化合物の 製法。 ６）請求項１記載の化合物を含有する薬学的組成物。 ７）過コレステリン血症の予防および治療に対する請求
    項１記載の化合物の使用。 ８）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｘ−Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項
    １の式 I に対して記載した意義を有す）の化合物。 ９）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｘ−Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項
    １の式 I に対して記載した意義を有しそしてＲ＾４は
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物
    。 １０）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸ−Ｙは請求項
    １の式 I に対して記載した意義を有し、Ｒ＾６は酸保
    護基である）の化合物。
JP64000586A 1988-01-09 1989-01-06 新規な３，５―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体 Pending JPH01213270A (ja)

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