JPS5943466B2 - シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５一置換レゾルシノ一ルと１−アルコキシ−
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−
シクロヘキサジエンとを、適当な触媒の存在下に反応さ
せて、対応するｄｌ−６ａ，１０ａ−シス−１−ヒドロ
キシ−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８
，１０，１０ａヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン−９−オンを得る新規製造法に関する。

１−ヒドロキシ−３一置換−６，６−ジメチルー６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの多工程からなる製法
は、フアーレンホルツらによつて報告されている（Ｆａ
ｈｒｅｎｈｏ１ｔｚ，Ｌｕｒｉｅ，Ｋｉｅｒｓｔｅａｄ
：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．１』，２０７９（１９６６）：
８９，５９３４（１９６７））。

この合成法では、５一置換レゾルシノ一ルをα−アセチ
ルグルタール酸ジエチルと反応させ、得られた４−メチ
ル−５−ヒドロキシ−７一置換−クマリン−３−プロピ
オン酸エチルを水素化金属で閉環させて１−ヒドロキシ
−３一置換−６，７，８，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６，９−ジオンをまず製造
した。次に、この９位のケトンをケタール化して保護し
た後、そのケタール化合物をメチルマグネシウムブロミ
ドと反応させ、さらに脱ケタール化して、１−ヒドロキ
シ−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８−
テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−
オンを得た。そめ△戸（１ｏａ）二重結合を還元すると
、ｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３
一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，
１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ン−９オンが主生成物として得られ、極く少量のｄｌ−
６ａ，１０ａ−シス異性体が副生した。このｄ／ｌ−６
ａ，１０ａ−シス−１−ヒドロキシ−３一置換−６，６
−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサ
ヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンも
薬理活性を有するが、その活性は対応するトランス異性
体のそれよりも弱い。

し力化ながら、このシス化合物は、薬理的に活性なトラ
ンス異性体へ導くための中間体として有用である。例え
ば、ｄｌ−シスージべンゾ〔ｂ，ｄ〕どラン−９−オン
誘導体を、ジクロルメタンのような溶媒中で塩化アルミ
ニウムまたは臭化アルミニウムと反応させると完全な異
件化が起つて、対応するｄｌ−トランス誘導体が得られ
ることが最近見出された。こうして得られるｄｌ−６ａ
，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシー３一置換−６，
６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン
は、例えば米国特許第３，９２８，５９８号、同第３，
９４４，６７３号、同第３，９５３，６０３号の記載に
よると、不安症やうつ病の治療に有効であることが認め
られている。本発明は、下記の式（式中、ＲはＣ５〜Ｃ
］。

アルキルを表わし、６ａ位と１０ａ位に結合する水素原
子は互いにシス配位を有するものとする。）で表わされ
る６ａ，１０ａ−シスーヘキサヒドロジベンゾピラノン
化合物の新しい製造法に関し、その要旨は、式 で表わされる１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンを、
下記の式（式中、Ｒは上記と同意義。

）で表わされる５一置換レゾルシノ一ルと、有機溶媒中
、三臭化ホウ素、三フツ化ホウ素、塩化第二スズのよう
な触媒の存在下に、通常−３０℃ないし１００℃で反応
させる点にある。

本製造法のより好ましい実施形態においては、反応混液
に一定量の水を含ませる。

特に、式１の化合物１モルを製造するにあたり、１モル
の水を反応混液に加えるのが好ましい。本発明は、ｄｌ
−６ａ，１０ａ−シスーヘキサヒドロージベンゾ〔ｂ，
ｄ〕ピラン−９−オンの有利な製法を提供する。

ここで用いるゞ６ａ，１０ａ−シス２という用語は、前
記式によつて表わされる化合物の６ａおよびｌＯａ位に
結合している水素原子の相対的配置に関する。従つて、
ゞ６ａ，１０ａ−シス７として示される化合物は、前記
式において６ａおよびｌ０ａ位に結合している水素原子
が分子面に対して同じ側に配置している化合物である。
このことから理解されるように、ゞ６ａ，１０ａ−シス
７という表示によつて少くとも２個の異性体が含まれる
ことになる。さらに詳しく云えば、６ａ水素と１０ａ水
素が共に分子面の上側に配置している化合物があつて、
この場合それらの絶対配置は、６ａβ，１０ａβとして
示される。一方では、６ａ水素と１０ａ水素が共に分子
面の下側に配置している化合物があつて、この場合それ
らの絶対配置は６ａα，１０ａαとして示される。ここ
では、６ａ位水素原子とｌＯａ位水素原子の絶対配置は
表示しないこととする。

従つて、ゞ６ａ，１０ａ−シス７という表示は、前記一
般式で表わされる化合物のそれぞれの鏡像異性体を示す
だけでなく、これら鏡像異性体の混合物をも示すものと
理解されるべきである。例えば、本発明方法で製造され
る６ａ，１０ａ−シス化合物は、６ａα，１０ａα一体
および６ａβ，１０ａβー体のいずれであつてもよく、
さらに両者の混合物であつてもよいものとし、本発明方
法による通常の生成物は後者であつて、この種の混合物
は常法通りにゞｄｌ一混合物２として表示される。本発
明の方法によつて製造される製品は、実質的に専らｌ−
ヒドロキシ−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，
７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン−９オンのｄｌ−６ａ，１０ａ−シス
異性体であるが、一般に約５％ないし約１５％（重量）
程度の少量の対応するｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス異
性体が検出される。し力化ながら、主生成物であるｄ′
−シスヘキサヒドロジベンゾピラノンは、一般にハロゲ
ン化アルミニウムで処理することによつて（詳細は後記
）、純粋なｄｌ−トランス異件体に変換されるので、上
記の混合生成物から卜ランス異性体を除去する精製は不
必要である。本発明方法によれば、ｄ２−６ａ，１０ａ
−シス−１−ヒドロキシ−３一置換−６，６−ジメチル
−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−へキサヒドロ−９
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンは、凡そ等モ
ル量の１−アルコキシ−４−（１ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１，４−シクロヘキナジエンと５一置換レ
ゾルシノ一ルとを、三臭化ホウ素、三フツ化ホウ素また
は塩化第二スズのような触媒の存在下に反応させること
によつて製造される。５−置換レゾルシノ一ルの５位お
よび式１の目的物質の３位に存在する置換基は同一であ
り、それぞれの式においてＲで表わされている。

Ｒは、Ｃ５〜ＣＴ）アルキル基を表わし、例えば１，１
−ジメチルペンチル、ｎ−ぺンチル、イソヘキシル、ｎ
−ヘキシル、１−メチルヘキシル、１−エチル２−メチ
ルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，１−ジメ
チルヘプチル、ｎ−オクチル、１，２，３−トリメチル
ヘプチル、１−メチルノニル、ｎ−デシル、１，１−ジ
メチルオクチル、１−エチル−１−メチルヘキシルを含
む。本発明方法に使用される５一置換レゾルシノルの例
には、５−ｎ−ぺンチルレゾルシノ一ル、５−ｎ−ヘキ
シノレレゾノレ冫ノ一ノレ、５−（１−メチル−２−エ
チルヘキシル）レゾルシノ一ル、５−（１９１−ジメチ
ルオクチル）レゾルシノ一ル、５−（１，２−ジメチル
ブチル）レゾルシノ一ル、５−（１，２−ジメチルヘプ
チル）レゾルシノール、５−（１−エチル−２−メチル
ブチル）レゾルシノ一ル、５−ｎ−オクチルレゾルシノ
一ルが含まれる。

先に述べた通り、本発明にかかる新規製造方法において
は、凡そ等モル量ずつの５一置換レゾルシノ一ルと１−
アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−１，４−シクロヘキサジエンとを混和する。

し力化、必要なら、０．１〜２モル過剰の５一置換レゾ
ルシノ一ルを使用することができる。本反応は、三臭化
ホウ素、三フツ化ホウ素、塩化第二スズのような触媒の
存在下に実施される。

三フツ化ホウ素は通常ジエチルエーテラートとして利用
されるが、好ましい触媒は塩化第二スズである。反応に
使用する触媒の量は、両反応成分のモル数に対して等モ
ル量もしくは僅かに過剰量である。例えば、使用する触
媒の量は、０．１〜５．０モル過剰の範囲で変動し得る
が、必要であればさらに大過剰に使用することもできる
。反応は有機溶媒中で行うのが最も好ましいが、特定の
溶媒が必要とされることはない。

通常使用される溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素類（
シクロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロルエタン
、１，２−ジクロルエタン、ブロムメタン、１，２−ジ
ブロムエタン、１−ブロム−２−クロルエタン、１−ブ
ロムプロパン、１，１−ジブロムエタン、２−クロルプ
ロパン、１−ヨードプロパン、１−ブロム−２−クロル
エタン、ブロムベンゼン、１，２−ジクロルベンゼンな
ど）、芳香族溶媒（ベンゼン、クロルベンゼン、ニトロ
ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（ジ
エチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジメチルエー
テル、ジイソプロピルエーテルなど）が含まれる。好ま
しい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、特にジクロ
ルメタン、芳香族溶媒、特にベンゼンが挙げられる。本
製造法は、−３０℃ないし１００℃の間で実施されるが
、−１０℃ないし４０℃で実施するのが好都合であり、
さらに好ましい温度は０℃ないし２５℃である。

他の観点では、好ましい反応温度は−２０℃ないし１０
０℃とすることもできる。一般に、本反応は０．５ない
し８時間以内に実質的に完了する。さらに長い反応時間
によつて本反応が阻害されることはなく、必要に応じて
利用されてもよい。水は、本反応にとつて好ましい成分
である。

水を反応混合物に加えた場合、式１の生成物の収率が約
２０ないし２５％増加する。両反応成分の量および期待
される生成物の量に対して等モル量の水を使用した場合
に最良の結果が得られる。さらに大量、例えば０．１な
いし１．０モル過剰の水が、必要なら使用されてもよい
。式１の生成物は、反応の混合物を、塩酸または硫酸の
ような酸水溶液または塩基水溶液あるいはそれらの両方
で順次洗浄し、さらに水洗することによつて、容易に単
離される。

次いで、反応溶媒を留去すると、目的とするｄｌ−６ａ
，１０ａシスージベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラノン誘導体（式
１で表わされる）が得られ、必要に応じてクロマトグラ
フイ一や結晶化（ヘキサンやシクロヘキサンのような溶
媒から行われる）などの潜法によつてさらに精製され得
る。本発明方法によつて容易に製造される式１のｄｌ−
６ａ，１０ａ−シスージベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラノン類の
例としては、ｄｌ−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキ
シ−３−ｎ−ペンチル一６，６−ジメチル−６，６ａ，
７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ
〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン；ｄｌ−６ａ，１０ａ−シ
ス一１−ヒドロキシ３−（１，２−ジメチルヘプチル）
−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ
−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９
−オンなどが挙げられる。

本製造方法において必要な原料物質である５置換レゾル
シノールは容易に入手できる（ＡｄａｎｌｓｅｔａＩ：
Ｊ−Ａｍ−Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ−２７０２６６４（１９４
８））。

１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１，４−シクロヘキサジエンは、市販のｐ−ア
ルコキシアセトフエノンから容易に製造される。

例えば、ｐ−アルコキシアセトフエノンをメチルマグネ
シウムプロミドと反応させると１−アルコキシ−４−（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンが得られ
る。後者を、液体アンモニア中でリチウムと反応させて
還元すると、目的とする１−アルコキシ４−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）１，４−シクロヘキサジエ
ンが高収率で得られる。この製法はイノホツヘンらによ
つて詳しく報告されている（ＩｎｈＯｆｆｅｎ，ｅｔａ
ｌ：Ａｎｎ．，６７４，２８〜３５（１９６４））。先
に述べた通り、式１０ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−
ヒドロキシ−３一置換−６．６−ジメチル−６，６ａ，
７，８，１０，・１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベン
ゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンは薬理的に活性であり、
さらにまた抗不安剤および抗うつ剤の製造に有用である
。

例えば、ｄｌ一６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−
３（１，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−
６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ
−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンをジクロルメタ
ン中で塩化アルミニウムと反応させると完全な異性化が
起り、対応するｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−誘導体
、すなわらｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロ
キシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジ
メチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒト
ロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンが得ら
れる。後者は、一日量約０．１ないし１００Ｗ１ｇで人
体に投与するとき、不安症および／またはうつ病の治療
に特に有効である。以下の詳しい例示は、本発明方法を
さらに説明しようとするものである。

参考例 １ １−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１，４−シクロヘキサジエン薄片状金属リチウム
１４．０９とテトラヒドロフラン２００ｍ１を含む液体
アンモニア８００ｍ１を撹拌しておき、これに１−メト
キシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベン
ゼン３３．２９をエタノール５００ｄに溶かした溶液を
１時間かけて滴下した。

１−メトキシ−４−（１−ヒドロキン一１−メチルエチ
ル）ベンゼンの滴下終了後反応混液を１５分間撹拌した
。

反応混合物をエタノールで希釈し、砕氷１０００９に注
加した。この水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、
工ーテル抽出液を合併し、飽和硫酸アンモニウム水溶液
および水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られる
油状物を蒸留して、１−メトキシ−４（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−１，４シクロヘキサジエン２２
９を得た。Ｂｐ８５〜９０℃／０．３ｍｍＨｇ０実施例
１ ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ３−（１，
１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６ａ
，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベン
ゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９オン１−メトキシ−４−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキ
サジエン５０４ηと５−（１，１−ジメチルヘプチル）
レゾルシノール７０８ワをベンゼン２５ａに溶力化た溶
液を撹拌し、これに市販の三フツ化ホウ素・ジエザルエ
ーテラート溶液５ｍ１を一度に加えた。

反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、６Ｎ塩酸７５７１
１１に加えた。この混合物からベンゼンを留去し、この
酸性水溶液をジエチルエーテルで数回抽出した。エーテ
ル抽出液を合併し、水および炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、固形残渣
をヘキサンから再結晶して、ｄｌ−６ａ，１０ａ−シス
一１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）
−６．６ジメチル−６．６ａ，７，８，１０，１０ａ−
ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン９−オ
ン３６５ηを得た。Ｍｐｌ５３〜１５８実施例 ２ｄ１
−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−ｎ−ペン
チル一６．６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１
０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン
一９−オン１−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−１，４−シクロ′＼キサジエン２．６
６９と５−（ｎ−ペンチル）レゾルシノール２。

９９をジクロルメタン１１０ＴＩＩＩに溶かし、撹拌し
ながら−５℃に冷却し、塩化第二スズ４．２ｍ１を５分
間で滴下した。

反応混合物の温度は、塩化第ニスズの滴下中に−５℃か
ら２℃に上昇した。塩化第二スズを加え終つた後、反応
混合物を約２４℃に暖め、同温度で７時間撹拌した。次
いで、反応液を水およびＩＮ水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状残渣をｎ
−ヘキサン１０Ｔｆｆ３から結晶化して、Ｄｌ６ａ，ｌ
Ｏａシス一１−ヒドロキシ−３−ｎ−ペンチル一６．６
−ジメ′チル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキ
サヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン
４５０即を得た。Ｍｐｌ２Ｏ−１３４９Ｃ０実施例 ３ ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン実施例１の一般操作に
従い、５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノー
ル１１．８９をｌ−メｌ・キシ一４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエン１
０，０９と、ジクロルメタン（シクロヘキセンで安定化
）２００ｍｅ中、塩化第二スズ１３ｍ１の存在下に反応
させた。

両反応成分をジクロルメタンに溶力化、５℃に冷却した
後塩化第二スズを滴下した。この混合物を室温まで暖め
、７時間撹拌した。反応混合物に水２００ｍｊを加え、
撹拌し、２層に分離した。有機層を、水、２Ｎ塩酸、水
、ＩＮ水酸化ナトリウム（２回）および水（２回）で洗
浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾
固した。残渣をヘキサンから再結晶してｄｌ−６ａ，１
０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチル
ヘプチル）−６４６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１
０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕
ピウン一９−オン１１．０９を得た。本品は、薄層クロ
マトグラフイ一により、実施例１の生成物と同定された
。実施例 ４ ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，Ｉ０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピランー９−オン塩化第二スズの添加前
に反応液を−１０℃に冷却したこと、塩化第二スズの添
加後０〜５℃で７時間反応液を撹拌したことを除いては
、実施例３と同一の操作を実施した。

・ｄｌ−６ａ，１０ａーシス一１−ヒドロキシ−３−（
１，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，
６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジ
ベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン１１．２ｇが得られ
、本品は薄層クロマトグラフイ一により実施例１の生成
物と同定された。実施例 ５ ｄ′−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン９−オン実施例３の方法を繰返し
実施した。

但し、塩化第二スズの添加は５℃で行い、塩化第二スズ
の添加後反応液を７時間還流しながら撹拌した。ｄｌ−
６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３（１，１−ジ
メチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６ａ，７，
８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ
，ｄ〕ピラン一９−オン９．９９が得られ、本品は薄層
クロマトグラフイーノにより実施例１の製品と同定され
た。

以下の実施例は式１の化合物の合成に際して少量の水を
加えた場合を説明するものである。

実施例 ６ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ
−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチ
ル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー
９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン５−（１，
１−ジメチルヘプチノ（ハ）レゾルシノール１１．８！
１とｌ−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−１，４−シクロヘキサジエン１０．０９をジ
クロルメタン（市販品）２００ａに溶かし、氷−アセト
ン浴中で撹拌しながら約−１『Ｃに冷却した。

この冷却撹拌中の混液に水０．９ｒ！１１を一度に加え
、次いで塩化第二スズ１３ｍ１，を１５分間で滴下した
。塩化第二スズの滴下中に反応混合物の温度は−１０℃
から＋５℃に上昇した。反応混合物の温度を０〜５℃に
維持しながら７時間撹拌した。反応混合物を、水、２Ｎ
塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。この
洗浄後の混液を乾燥し、減圧ドに溶媒を留去して固形物
を得た。これをｎ−ヘキサン１００ｍ１から再結晶して
ｄｌ−６ａ，１０ａ−シス一１ーヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）一６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン１５．５ｆ１（収率８
３％）を得た。Ｍｐｌ５３〜１５８５Ｃ０ガスーリキツ
ドクロマトグラフイ一の結果、本品は約１３％のｄｌ−
トランス異性体を含むことが判つた。

実施例 ７ ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンー般に実施例６に従つ
て反応を実施したが、反応混液は、塩化第二スズの添加
前に−３０℃に冷却し、塩化第二スズは３０分をかけて
滴下した。

その後、反応混合物を０℃で７時間撹拌した。ｄｌ−６
ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３一（１，１−ジ
メチルヘプチル）−６．６−ジメチル一６，６ａ，７，
８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ
，ｄ〕ピラン一９−オン１６．８９が得られ、本品は薄
層クロマトグラフイ一によつて実施例１の生成物と同定
された。実施例 ８ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒ
ドロキシ−３−（１，１−ジメザルヘブチル）−６．６
−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサ
ヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピランー９・−オン
塩化第二スズの添加前に温度を−２０℃とした点を除き
、実施例７の通りに実施した。

ｄｌ一６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプザル）−６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オンの収量は１７．５ｇで
、この成績体は薄層クロマトグラフイ一により実施例１
の生成物と同定された。実施例 ９ｄ１−６ａ，１０ａ
−シス一１−ヒドロキシ３−（１，１−ジメチルヘプチ
ル）−６．６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１
０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン
９−オン塩化第二スズの添加前に温度を−９℃としたこ
とおよびその添加にｌ時間をかけたことを除き、実施例
７と同一の操作を行い、ｄｌ−６ａ，１０ａ−シス一１
−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル） ６
．６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘ
キサヒトロー９Ｈ−ジ゛ベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−
オン１６．４９を得た。

本品は、薄層クロマトグラフイ・−により上記各実施例
の生成物と同定された。実施例 １０ ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン当初の温度を１０℃と
し、塩化第二スズを急速に滴下した点を除き実施例６の
操作を反覆した。

添加後反応混合物を還流温度まで加温し、同温度で７時
間撹拌して、ｄｌ−６ａ，１０ａ−シス１−ヒドロキシ
−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチ
ル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー
９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン１３．７９
を得た。本品は、薄層クロマトグラフイ一により前記実
施例の生成物と同定された。実施例 １１ ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン当初の温度を５℃とし
、反応混液を室温まで暖めて７時間撹拌した点を除き、
実施例１０と同じ操作を行い、ｄｌ−６ａ，１０ａ−シ
ス一１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル
）−（５．６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１
０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン
一９−オン１５．１９を得た。

本品は、薄層クロマトグラフイ一により、実施例１の生
成物と同定された。実施例 １２ ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベ
ンゾ〔Ｂ，ｄ〕ピラン９−オン実施例１に記載の方法に
従つて、５−（１，１ジメチルヘプチル）レゾルシノー
ル４．７２９をジクロルメタン（シクロヘキサンで安定
化した）中で１−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１
メチルエチル）−１，４−シタロヘキサジエン４．３２
ｆ１と反応させた。

反応体をジクロルメタンに溶解してＯ℃に冷却した後に
塩化第二スズ６ａを滴下した。混液を５℃において６時
間撹拌し、実施例３に記載の方法で処理した。残渣をヘ
キサン２５ｍ１にスラリーして冷却すると、ｄｌ−６ａ
，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメ
チルヘプチノ（ハ）−６．６−ジメチル−６，６ａ，７
，８，１０，１０ａ−ヘキサヒトロー９Ｈ−ジベンゾ〔
Ｂ，ｄ〕ピラン一９−オン３．６５９が得られた。本品
は薄層クロマトグラフイ一によつて実施例１の生成物と
同定された。実施例 １３ ｄ１−６ａ，１０ａ−シス一１−ヒドロキシ３−（１，
１−ジメチルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６ａ
，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン１−イソプロポキシ−４
−（１−ヒドロキシ１−メチルエチル）−１，４−シク
ロヘキサジエン４．７９を用いること、塩化第二スズは
３．５ｄだけ使用すること、そしてこの塩化第二スズを
−１０℃において加えることを除き、実施例１２と同じ
操作を行ない、ｄｌ−６ａ，１０ａ−シス１ヒドロキシ
−３−（１，ｌ−ジメチルヘプチル）６．６−ジメチル
−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン２．６５９を
得た。

本品は、薄層クロマトグラフイーによつて実施例１の生
成物と同定された。以下の参考例は、式１の化合物を薬
理活性のある重要な６ａ，１０ａ−トランス化合物に変
換する方法を説明するものである。

参考例 ２ ｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−
（１，１−ジメチルヘプチノ（ハ）−６．６ージメチル
−６，６ａ，７，８，１０，１０ａーヘキサヒドロ−９
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンｄｌ−６ａ，
１０ａ−シス−１−ヒドロキシー３−（１，１−ジメチ
ルヘプチル）−６．６−ジメチル−６，６ａ，７，８，
１０，１『ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン−９オン１．０９をジクロルメタン（市販品）
４０ｍｌに溶力化、２４℃で撹拌しながら塩化アルミニ
ウム１．０９を一度に加えた。

反応混液を、２４゜Ｃで５時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸
および水で洗浄した。有機溶液を乾燥Ｌた後、減圧下に
溶媒を留去して固形残渣９９４〜を得た。

これをヘキサンから再結晶してｄｌ−６ａ，１０ａ−ト
ランス−１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプ
チル）ー６．６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，
１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ン−９−オン７６１ηを得た。Ｍｐ１６０〜１６１°Ｃ
ｏ参考例 ３ ｄｌ−６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−
ｎ−ぺンチル−６．６−ジメチル−６，６ａ，７，８，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン−９−オンジクロルメタン（市販品）２００ｄ
にｄｌ−６ａ，ｌＯａ−シス−１−ヒドロキシ−３−ｎ
ペンチル−６．６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０
，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン−９−オン４００ηを溶力化て２４℃で撹拌し、塩
化アルミニウム６００即を一度に加え、２４℃で２時間
撹拌した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式IIIで表わされる１−アルコキシ−４−（１−ヒ
   ドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサ
   ジエンと式IIで表わされる５−置換レゾルシノールとを
   、有機溶媒中で、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素および
   塩化第二スズから選ばれた触媒の存在下に反応させて、
   式 I で表わされる６ａ，１０ａ−シス−ヘキサヒドロ
   ジベンゾビラノンを得ることを特徴とするシス−ヘキサ
   ヒドロジベンゾビラノン類の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（III）（式中、ＲはＣ＿５〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキルを表わし、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表
   わし、式 I において６ａ位および１０ａ位に結合して
   いる水素原子は相互にシス配置をとつているものとする
   。 ）２ 反応を水の存在下に行なう特許請求の範囲１記載
   の方法。 ３ 有機溶媒がハロゲン化炭化水素である特許請求の範
   囲１または２記載の方法。 ４ Ｒがｎ−ペンチルまたは１，１−ジメチルヘプチル
   である特許請求の範囲１または２記載の方法。 ５ 反応温度が−２０℃ないし１００℃である特許請求
   の範囲１または２記載の方法。 ６ ハロゲン化炭化水素がジクロルメタンである特許請
   求の範囲３記載の方法。 ７ 反応温度が−１０℃ないし４０℃である特許請求の
   範囲５記載の方法。