DK145100B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo (b,d-)pyran-9-oner - Google Patents

Description

(19) DANMARK ( WJ

f\Ra/

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT m) 145100 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 3013/77 (51) lnt.CI.3 C 07 D 311/30 (22) Indleveringsdag 5. Jul. 1977 (24) Løbedag 5- Jul. 1977 (41) Aim. tilgængelig 7· Jan, 1978 (44) Fremlagt 30. aug. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 6. Jul. 1976, 702806, US 6. Jul. 1976, 702809, US

(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.

(72) Opfinder Charles Wilbur Ryan, US: William Allen Uay, US: Ed= ward Ralph Lavagnino, US.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede cis-1 -hydro= xy-β,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-he= xahydro-9H-dibenzo (b, d)py*= ran-9-oner.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte 3-substituerede cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl“ 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro~9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner med den i kravets indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en 5-sub-OQ stitueret resorcinol med den i kravet angivne formel II med en O l-alkoxy-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien med den i

CD

^ kravet angivne formel III i nærværelse af en katalysator valgt ^ blandt bortribromid, bortrifluorid og stannichlorid i et organisk -3· y— opløsningsmiddel.

* Q En mange-trins fremstilling af 1-hydroxy-3-substitueret-6,6-di- methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner er beskrevet af Fahrenholtz, Lurie and Eierstad, J. Am. Chem.

Soc., 88, 2079 (1966), 8^, 5934 (1967). Syntesen omfatter om- 2 1 AS 100 sætning af en 5-substitueret resorcinol med diethyl-a-acetylglu-tarat til opnåelse af det tilsvarende ethyl-4-methyl-5-hydroxy- 7-substituerede coumarin-3-propionat, der cycliseres med et metal-hydrid til opnåelse af en tilsvarende 1-hydroxy-3-substitueret 6,7,8,10-tetrahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-6,9-dion. 9-keton-grup-pen beskyttes herefter ved ketaldannelse, og behandling af keta-len med methylmagnesiumbromid efterfulgt af de-ketalisering giver en tilsvarende 3-substitueret l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8-te-trahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Reduktion af ^O(lOa)„dobbeltbindingen giver hovedsagelig en tilsvarende 3-substitueret d,l-6a ,10a-trans-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on og kun små mængder af den tilsvarende d,l-6a,10a-cis-isomere.

Selv om 3-Substituerede 6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner er pharmakologisk aktive, er deres aktivitet mindre end den tilsvarende aktivitet af transderivaterne. Cis-forbindelserne, der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles på simpel måde i ét trin, er imidlertid nyttige som mellemprodukter til fremstilling af de pharmakologisk mere aktive tilsvarende trans-isomere. Man har nu opdaget, at for eksempel omsætning af en d, 1-cis-dibenzo[b,d]-pyran-9-on med aluminiumchlorid eller aluminium-bromid i et opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, giver fuldstændig isomerisering til opnåelse af den tilsvarende d,l-trans-forbindelse. Sådanne 3-substituerede d,l-6a,10a-trans-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner, der har vist sig at være effektive ved behandling af angst og depression, er beskrevet for eksempel i USA-patentskrifterne nr. 3 928 598, 3 944 673 og 3 953 603.

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen indeholder reaktionsblandingen en mængde vand. Det foretrækkes især at tilsætte reaktionsblandingen 1 mol vand for hvert mol forbindelse med formel I, der skal dannes.

Ifølge opfindelsen er der som nævnt tilvejebragt en bekvem fremgangsmåde til fremstilling af 6a,10a-cis-hexahydro-dibenzo-[b,d]pyran-9-oner, der som nævnt på simpel måde kan omdannes til de tilsvarende trans-isomere. Udtrykket 6a,10a-cis refererer til den relative orientering af hydrogenatomerne knyttet til 6a- og 3 145100 lOa-stillingerne i de omhandlede forbindelser. Når således en for-, bindelse betegnes som 6a,10a-cis, er det en forbindelse, hvori hydrogenatomerne knyttet til 6a- og 10a-stillingerne er orienteret på samme side af molekylplanet. Det er klart, at to isomere er omfattet af 6a,10a-cis-betegnelsen. Når både 6a- og 10a-hy-drogenatomet er orienteret over molekylplanet, betegnes deres konfiguration med 6ap og 10ap. Når både 6a- og lOa-hydrogenatomet er orienteret under planet, betegnes de som 6aa og 10aa.

Den absolutte konfiguration af 6a- og 10a-hydrogenatomerne vil herefter ikke blive angivet, men det må forstås, at udtrykket 6a,-10a-cis omfatter såvel de adskilte spejlbilledisomere af forbindelsen med ovennævnte formel som en blanding af sådanne spejlbil-led-isomere. For eksempel omfatter en 6a,10a-cis-forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen både 6aoc,10aa-iso-meren og 6aP,lC^-isomeren eller en blanding af disse spejlbilled-isomere. En sådan blanding af spejlbilled-isomere vil på normal måde blive betegnet som en d,l-blanding.

Produktet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i det væsentlige kun 6a,10a-cis-isomeren af en 3-substitueret l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on, selv om små mængder af størrelsesordenen 5-15 vægtprocent af den tilsvarende 6a,10a-trans-isomere generelt kan spores. Oprensning af en sådan blanding til fjernelse af trans-isomerene er unødvendig, idet hovedproduktet, nemlig cis-hexa-hydrodibenzopyranon, generelt omdannes til den rene trans-isomer ved behandling med et aluminiumhalogenid som beskrevet i detaljer nedenfor.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles en 3-substitueret 6a, 10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a.,.7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on ved fortrinsvis at omsætte en ækvimolær mængde af en tilsvarende l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien og en tilsvarende 5-substitueret resorcinol i nærværelse af en katalysator valgt blandt bortribromid, bortrifluorid ' og stannichlorid.

Substituenten i 5-stillingen i resorcinolen og i 3-stillingen i produktet med formel I er den samme gruppe og betegnes ved symbolet R. R er defineret som en alkylgruppe med 5-10 carbonatomer og omfatter grupper, såsom 1,1-dimethylpentyl, n-pentyl, isohexyl, 4 145100 n-hexyl, 1-methylh.exyl, l-ethyl-2-methylhexyl, 1,2-dimethylheptyl, 1,1-dimethylheptyl, n-octyl, 1,2,3-trimethylheptyl, 1-methylnonyl, n-decyl, 1,1-dimethyloctyl og 1-ethyl-1-methylhexyl. Desuden kan R være en alkenylgruppe med 5-10 carbonatomer, og eksempler herpå er 2-hexenyl, 3-heptenyl, 1-methyl-1-heptenyl, 1,2-dimethyl-1-heptenyl, 3-octenyl, 1-ethyl~2-octenyl, 1,1-dimethyl-3-octenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 1,2-dlmethyl-1-hexenyl, 1-ethyl-2-heptenyl, l,l-dimethyl-2-octenyl, 3-nonenyl og 1-methyl-l-nonenyl ·

Desuden kan R være en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer eller en cycloalkenylgruppe med 5-8 carbonatomer. Typiske cycloalkylgrup-per omfatter cyclopentyl, cyclohexyl og cyclooctyl, mecens cyclo-alkenylgrupper omfatter 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclo-heptenyl og 1-cyclooctenyl.

8om anført tidligere omsættes en 5-substitueret resorcinol med en 1- alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien i fortrinsvis ækvimolære mængder. Om ønsket kan den 5-substituerede resorcinol anvendes i overskud fra 0,1 til 2 molær i forhold til den molære mængde.

Reaktionen udføres som nævnt i nærværelse af en katalysator valgt blandt bortribromid, bortrifluorid og stannichlorid. Bortrifluo-rid anvendes typisk som diethyletherat, medens stannichlorid er en foretrukken katalysator. Katalysatormængden, der anvendes, er normalt en ækvimolær mængde eller et lille overskud i forhold til den molære mængde. Por eksempel kan der anvendes et molært overskud på 0,1 - 5 mol. Imidlertid kan større overskud anvendes om ønsket.

Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel, og det særlige opløsningsmiddel, der anvendes, er ikke kritisk for processen. Eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes, omfatter halogenerede alifatiske carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform, 1,1-dichlorethan, 1,2-dichlorethan, brommethan, 1,2-di-bromethan, i-brom-2-chlorethan, 1-brompropan, 1,1-dibromethan, 2- chlorpropan eller 1-iodpropan; aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, chlorbenzen, brombenzen, 1,2-di-chlorbenzen, nitrobenzen, toluen og xylen; og ethere, såsom di-ethylether, methylethylether, dimethylether og diisopropylether. Foretrukne opløsningsmidler omfatter halogenerede alifatiske car-bonhydrider, især dichlormethan, og aromatiske opløsningsmidler, 5 14.5100 især benzen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen ^an udføres ved enhver temperatur fra -30 til 100° C og udføres bekvemt ved -10 - +40° C og helst ved fra 0 til 25° C. Et andet foretrukkent temperaturområde er -20 til 100° C. Reaktionen udføres normalt på 0,5-8 timer. Imidlertid er længere reaktionstider ikke ødelæggende for fremgangsmåden og kan anvendes om ønsket.

Vand er en foretrukken konstituent i reaktionsblandingen. Det har vist sig, at udbyttet af produktet med formel I ligger 20 - 25 pct. højere, når vand er til stede i reaktionsblandingen. En ækvimolær mængde vand, baseret på mængden af reaktanter og den forventede mængde produkt, skal anvendes for opnåelse af de bedste resultater. Større mængder vand, såsom et 0,1 - 1 molært overskud, kan anvendes om ønsket.

Produktet med formel I isoleres let ved simpel vask af reaktionsblandingen med vandig syre, såsom vandig saltsyre eller vandig svovlsyre, eller med vandig base eller med begge dele efter hinanden og derefter med vand. Afdampning af reaktionsopløsningsmidlet giver herefter den ønskede 6a,10a-cis-dibenzo[b,d]pyranon med formel I, der om ønsket kan oprenses yderligere ved standardmetoder, såsom kromatografi eller krystallisation fra opløsningsmidler, såsom hexan og cyclohexan.

5-substituerede resorcinoler, der er nødvendige udgangsmaterialer ved den omhandlede fremgangsmåde, er let tilgængelige; se Adams et al., J. Am. Chem. Soc. JO, 664 (1948). l-alkoxy-4-(l-hydroxy-1-methylethyl)-l,4-cyclohexadieneme kan let fremstilles fra kommercielt tilgængelige tilsvarende p-alkoxyacetophenoner. For eksempel omsættes en tilsvarende p-alkoxyacetophenon med methylmagnesium-bromid til opnåelse af en tilsvarende l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzen. Reduktion af sidstnævnte ved reaktion med lithium i flydende ammoniak giver den ønskede tilsvarende 1-alkoxy- 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien i højt udbytte. En sådan fremstilling er beskrevet mere i detaljer af Irihoffen et al., Ann. 6^4, 28-35 (1964).

Som anført tidligere er 3-substituerede 6a,10a-cis-l-hydroxy- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner 6 145.100 med formel I pharmakologisk aktive og er endvidere nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af antiangst- og antidepressions-midler. For eksempel kan d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(l,1-dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d ]py-ran-9-on omsættes med aluminiumchlorid i dichlormethan under opnåelse af fuldstændig isomerisering til dannelse af det tilsvarende d,l-6a,10a-trans-derivat, nemlig d,l-6a,10a-trans-l-hydro-xy-3-(1,1,-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Sidstnævnte forbindelse er særlig effektiv ved behandling af mennesker, der lider af angst og/eller depression, når produktet indgives i en daglig dosis på 0,1 til 100 mg.

Følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og præparation 1 illustrerer fremstillingen af en l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)l,4-cyclohexadien, mens præparation 2 og 3 illustrerer omdannelsen af d,l-6a,10a-cis-forbindelserne til de tilsvarende trans-isomere.

PRÆPARATION 1 1-Methox2~4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien

En opløsning af 33,2 g 1-methoxy-4-(l-hydroxy-1-methylethyl)-benzen opløst i 500 ml ethylalkohol sattes dråbevis i løbet af 1 time til en omrørt opløsning af 800 ml flydende ammoniak indeholdende 14,0 g lithiummetalspåner og 200 ml tetrahydrofuran. Efter fuldstændig tilsætning af l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-benzenen til reaktionsblandingen omrørtes blandingen i 15 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes med ethylalkohol og udhældtes over 1000 g knust is. Een vandige reaktionsblanding ekstraheredes herefter med diethylether. Etherekstrakterne blandedes, vaskedes med mættet vandig ammoniumsulfatopløsning og med vand og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en olie, der destilleredes til opnåelse af 22 g l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-1,4-cyclohexadien. Kp.: 85-90° C ved 0,3 torr.

EKSEMPEL 1 ^iil§§il2§l2iSliliiZ^r95Zi3i(lilzdimethYlheptyl)=6i62d.imethYl-Fem ml af en kommerciel opløsning af bortrifluorid-diethyletherat 7 145100 sattes i en portion til en omrørt opløsning af 504 mg l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien og 708 mg 5-(1,1-dimethylheptyl)-resorcinol opløst i 25 ml benzen. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 5 timer og tilsattes herefter 75 ml 6N saltsyreopløsning. Benzenen blev fjernet fra blandingen ved afdampning, og den sure opløsning ekstraheredes derefter adskillige gange med diethylether. Etherekstrakteme kombineredes, vaskedes med vand og med en vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav produktet som et fast stof, der omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 365 mg dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Qa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.

Smp.: 153-158°C.

EKSEMPEL 2 d1l-6ail10a-cis-l-Hydroxy-5-n-pentyl-6A6-djÆethyl-6t6aI7itQi,lQi.l0g-r hexahydro-9H-dibenzo[b^d]pyran-9-on

En opløsning af 2,66 g 1-methoxy-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien og 2,9 g 5-(n-pentyl)resorcinol opløst i 110 ml dichlormethan blev omrørt og afkølet til -5°C, medens 4,2 ml stan-nichlorid blev dråbevis sat til blandingen i løbet af 5 minutter. Temperaturen af reaktionsblandingen blev forøget fra -5 til 2°C under tilsætning af stannichlorid. Efter at stannichloridet var tilsat, opvarmedes reaktionsblandingen til cirka 24°C og om-rørtes ved denne temperatur i 7 timer. Reaktionsblandingen vaskedes herefter med vand og med 1N natriumhydroxidopløsning og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav en olie, der krystalliseredes fra 10 ml n-hexan til opnåelse af 450 mg dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 120-134°C.

EKSEMPEL 3 §2§22Zi§ii92i9§lii®22tY^r2l25zdibenzoi[bidi]pyran-9-on

Ved at følge den generelle fremgangsmåde i eksempel 1 omsattes 11,8 g 5-(1,1-dimethylheptyl)resorcinol med 10 g l-methoxy-4-(l- 8 1A 5100 hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien i 200 ml cyclohexan-stabiliseret dichiormethan i nærværelse af 13 ml stannichlorid. Reaktanterne opløstes i dichlormethan og afkøledes til 5°C før dråbevis tilsætning af stannichlorid. Blandingen opvarmedes til stuetemperatur, medens der omrørtes i 7 timer. Produktet oparbejdedes ved tilsætning af 200 ml vand til reaktionsblandingen, omrøring og separering af faserne. Den organiske fase vaskedes med vand, med 2N saltsyre, med vand og to gange med 1N natriumhydroxid og endelig to gange med vand. Den organiske opløsning tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 11,0 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy- 3-(l,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi blev vist at være identisk med produktet i eksempel 1.

EKSEMPEL 4 Éill§SilQåz£iSlll5l^i!2iSz2liiilrdimethylhe£tyl)=6i6-dimethYl3 §2§aiZi8i.l2Al22:l!i£5§i2:ZÉi2=2§Z^i5enzo[_bid]£yran-9-on fremgangsmåden i eksempel 3 blev fulgt, dog afkøledes blandingen til -10°C før tilsætning af stannichlorid, og der omrørtes i 7 timer efter tilsætningen, medens temperaturen blev holdt mellem 0 og 5°0. Produktet var 11,2 g dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl,6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on, der ved hjælp af tyndtlagskromatografi blev fundet at være identisk med produktet i eksempel 1.

EKSEMPEL 5 d^l-Sa^^a-cis-l-Hydroxy^iClil^dimethylheptyll-e^e-dimethYl^ 6^68,^7^8^10,70a-hegahydro-9H-dibengo^b,d}pyran-9-on fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget igen, dog sattes stannichlorid til, medens reaktionsblandingens temperatur var 5°C, og blandingen omrørtes ved tilbagesvalingstemperaturen i 7 timer efter tilsætningen af stannichlorid. Produktet var 9,9 g d,l-6a,10a-cis 1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoub,d]pyran-9-on, der ved hjælp af tyndtlagskromatografi blev fundet at være det samme som produktet i eksempel 1.

9 145100 EKSEMPEL 6 2a2§aZa§a12.i. 1 ^a-hexah^dr o^ØH-dibenzo^b^d.Jg^i^zSzO11

Ved at følge den generelle metode i eksempel 1 omsattes 4»72 g 5-(1,1-dimethylheptyl)resorcinol med 4,32 g 1-ethoxy-4-(l-hydroxy- 1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien i 100 ml cyclohexan-stabiliseret dichlormethan. Reaktanterne opløstes i dichlormethanen og afkøledes til 0°C før dråbevis tilsætning af 6 ml stannichlorid. Blandingen omrørtes ved 5°C i 6 timer, og reaktionsblandingen oparbejdedes som beskrevet i eksempel 3. Remanensen opslæmmedes i 25 ml varm hexan, afkøledes,og det opsamlede bundfald identificeredes som 3,65 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H~dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi blev identificeret som værende identisk med produktet i eksempel 1.

EKSEMPEL 7 ^Alr§§ii2§l2is=l=Hydro^“3r(lil-dimethylh.eptyl2-6_16-dimethyl= 6i6aA7i8 z 10^ J.Oa-hexah^dro-9H-dibenzo[bild2£2ra2“9-on

Fremgangsmåden ifølge eksempel 6 blev gentaget, dog omsattes re-sorcinolen med 4,7 g 1-isopropoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)- 1,4-cyclohexadien,og kun 3,5 ml stannichlorid blev anvendt, og stannichloridet tilsattes, medens reaktanterne var ved -10°C. Produktet var 2,65 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d jpyran- 9-on, der var identisk med produktet i eksempel 1.

Følgende eksempler illustrerer fremstillingen af en forbindelse med formel I, ved hvilken en portion vand sættes til reaktionsblandingen.

EKSEMPEL 8 ^2lz§2Ai22z9i2r]:ZiiZ^r2?Yl3-^lil-dimethylh.eptyl2-6_16-dimethyl-

En opløsning af 11,8 g 5-(1,1-dimethylheptyl)-resorcinol og 10,0 g 1-methoxy-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien i 200 ml kommerciel kvalitet dichlormethan omrørtes og afkøledes til -10°C i et is/acetonebad. Til den koldt omrørte reaktionsblanding sattes i en portion 0,9 ml vand og dråbevis i løbet af 15 10 145100 minutter 13 ml stannichlorid. Under tilsætning af stannichlorid til reaktionsblandingen steg temperaturen fra -10 til 5°C. Temperaturen af reaktionsblandingen blev holdt ved 0-5°C, og der om-rørtes i 7 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med vand, 2N saltsyre og med 1N natriumhydroxid og igen med vand. Efter tørring af den vaskede reaktionsblanding fjernedes opløsningsmidlet derfra ved afdampning under reduceret tryk til opnåelse af et produkt som et fast stof. Det faste stof omkrystalliseredes fra 100 ml varm n-hexan, hvilket gav 15,5 g (83 pct. udbytte) d,l-6a,10a-cis-l-hy-droxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dfbenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 153-158°C. Gas-væske- kromatografi viste, at produktet indeholdt 13 pct. af d,l-trans-isomeren.

EKSEMPEL Q

d, l-6a,lOa-cis-l-Hydroxy-3-(17l-dimethylheptyl)-626-dimethyl-

Fremgangsmåden i eksempel 8 blev fulgt, dog afkøledes reaktionsblandingen til -30°C før tilsætningen af stannichlorid, der foregik dråbevis i løbet af 30 minutter. Efter tilsætningen omrørtes blandingen i 7 timer ved 0°C. Produktet var 16,8 g d,l-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi blev fundet at være identisk med produktet i eksempel 1.

- EKSEMPEL 10 ^Aii^^iQ^iSi^iilSYii^^Zl^-Clil-dimethYlhepty^^eiG^dimethyl-

Fremgangsmåden i eksempel 9 blev fulgt, dog var temperaturen før tilsætning af stannichlorid -20°C. Udbyttet var 17,5 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi fandtes at være identisk med produktet i eksempel 1.

EKSEMPEL 11 6z6az7z8z 10^1^0a-hexahydro-9H-dibenzo[b, d] pyran-9-on Fremgangsmåden i eksempel 9 blev fulgt igen, dog var temperaturen 11 145100 før tilsætning af stannichlorid -9°C, og denne tilsætning foregik dråbevis i løbet af 1 time. Produktet var 16,4 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi blev vist at være identisk med produktet i eksemplet ovenfor.

EKSEMPEL 12 ^A^AlA^^AliSz^iS^Z^iSz^H-dibenzotb^dJpyran-^-on Fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget, dog var begyndelsestemperaturen 10°C, og stannichlorid blev tilsat dråbevis hurtigt.

Efter tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til kogning med tilbagesvaling og holdt ved denne temperatur, medens der om-rørtes i 7 timer. Produktet var 13,7 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy- 3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, hvilket var identisk med produktet i eksemplerne ovenfor.

EKSEMPEL 13 ^2lz§§2l2§z9i®zlz?Y^2^z3rililrdimethylhe2tyl2-6i6-dimethyl-

6i6ai72§i102l0azhexah.ydr2z2Sz2ii2S52l52^JEYr2Ez2z2E

Fremgangsmåden i eksempel 12 blev fulgt igen, dog var begyndelsestemperaturen 5°C, og reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur, medens der omrørtes i 7 timer. Produktet var 15,1 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der var identisk med produktet i eksempel 1.

Følgende præparationer illustrerer den måde, hvorpå forbindelserne med formel I kan omdannes til den vigtige pharmakologisk mere aktive 6a,10a-trans-forbindelse.

PRÆPARATION 2 22lz§2ji2§zir§E2ziziiY§i!2?Zz3zl]:ilidimethylhe£tyl2-6i6-dimethYl- §2§§2Z2§2l22lQ§zi}252^Y^i!2z2iiz2i5®222lEi2-lEZr§Ez9z22 En opløsning af 1,0 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on i 40 ml dichlormethan af kommerciel kvalitet omrørtes ved

Claims (1)

1. i 12 145100 24°C, medens 1,0 g aluminiumchlorid blev tilsat. Reaktionsblan-dingen omrørtes ved 24°C i 4 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med 1N saltsyre og med vand. Efter tørring af den organiske opløsning fjernedes opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav 994 mg af produktet som et fast stof. Dette omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 761 mg d,l-6a,10a-trans-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 160-161°C. PRÆPARATION 5 ^ill§^il9§:i?§5®l3:l5Z^r2^l5in;;2entyl-6i6=dimethyl-6J,6ai7i8i10A10a- hexahy^o=9H-dibenzo£hAd_]2yran-9-on En opløsning af 400 mg d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dihenzo[b,d]pyran-9-on i 200 ml dichlormethan af kommerciel kvalitet omrørtes ved 24°C, medens 600 mg aluminiumchlorid tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes ved 24°C i 2 timer. Efter vast af reaktionsblandingen med vand og tørring af den organiske opløsning fjernedes opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav produktet som et fast stof. Det faste stof omkrystalliseredes fra n-hexan til opnåelse af 220 mg d,l-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 146-150°C. P_a_t_e_n_t_k_r_a_v__: Fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede cis-l-hydro-xy-6,6-dimethyl-6, 6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d Jpyran- 9-oner med den almene formel: ^ A 0H 6^0aj^ nfji HjC—^yL^l—R 1 CH- 3