KR820000076B1 - dl-시스-1-하이드록시-3-치환-6.6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온의 제조방법 - Google Patents

dl-시스-1-하이드록시-3-치환-6.6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온의 제조방법 Download PDF

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KR820000076B1 KR7701558A KR770001558A KR820000076B1 KR 820000076 B1 KR820000076 B1 KR 820000076B1 KR 7701558 A KR7701558 A KR 7701558A KR 770001558 A KR770001558 A KR 770001558A KR 820000076 B1 KR820000076 B1 KR 820000076B1
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알렌 데이 윌리암
랄프 라버그니노 에드워드
윌버 리안 챨스
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에베레트 에프. 스미스
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Description

dl－시스－1－하이드록시－3－치환－6.6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 〔b,d〕피란－9－온의 제조방법
본 발명은 항우울제 및 항불안제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)인 d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－치환－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 〔b,d〕피란－9－온의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서, R은 C5－C10알킬, C5－C10알케닐, C5－C8사이클로알킬, C5－C8또는사이클로알케닐이고 6a번과 10a번 위치에 있는 수소는 서로 서로에 대해 시스위치이다.
본 발명은 5－치환 레졸시놀을 1－알콕시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1, 4－사이클로헥사디엔과 적당한 촉매 존재하에서 반응시켜 상용하는 d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－치환－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조〔b,d〕피란－9－온을 제조함을 특징으로하는 신규의 제조방법에 관한 것이다.
1－하이드록시－3－치환－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조〔b,d〕피란－9－온의 다단계제법은 참조에 보고되어 있다. 〔참조 : Fahrenholtz, Lurie and Kierstead, J.Am. Chem. Soc. 88,2079(1966), 89, 5834,(1967)〕이 합성법은 5－치환 레졸시놀을 디에틸 α－아세틸글루타레이트와 반응시켜 상응하는 에틸 4－메틸－5－하이드록시－7－치환－쿠마린－3－프로피오네이트를 제조하고 이를 금속의 무소화물로 폐환시켜 1－하이드록시－3－치환－6,7,8,10－테트라하이드로－6H－디벤조〔b,d〕피란－6,9－디온을 얻는 방법이다. 9－케톤그룹은 다음에 케탈그룹을 형성시켜 보호한 후 메틸 마그네슘 브로마이드로 케탈을 처리하고 이어서 케탈을 제거하여 1－하이드록시－3－치환－6,6－디메틸－6,6a,7,8－테트라하이드로－6H－디벤조〔b,d〕피란－9－온을 제조한다. Δ10(10a) 이중 결합을 환원시켜 아주소량의 상응하는 d1－6a,10a－시스 이성체를 갖는 d1－6a,10a－트랜스－1－하이드록시－3－치환－3,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10,10a－헥사하이드로－9H－－디벤조〔b,d〕피란－9－온을 주로 얻는다.
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－치환－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조〔b,d〕피란-9－온은 약리적으로 활성을 갖기는 하지만 이의 작용은 상응하는 트랜스 유도체보다 활성이 작다. 그러나 시스 화합물은 약리적으로 활성인 트랜스 이성체를 생성할 수 있는 중간체로써 유효하다. 예를들어 최근에 d1－시스－－디벤조〔b-d〕피란－9－온 유도체를 염화 알루 미늄 또는 취화알루미늄과 디클로로메탄중에서 반응시켜 완전히 이성체화시켜 상응하는 d1－트랜스－유도체를 생성시킬 수 있음이 발견되었다. 이러한 d1－6a,10a－트랜스－1－하이드록시－3－치환－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조〔b,d〕피란－9－온이 불안과 우울 치료에 유효한 것으로 최근에 미국특허 제3,928,598호, 제3,944,673호 및 제3,953,603호에 기술되어 알려져 있다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅲ)인 1－알콕시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔을 다음 구조식(Ⅱ)인 5－치환레졸시놀과 삼취화붕소, 삼불화붕소 또는 염화 제2주석과 같은 촉매 존재하의 유기매중에서 －30℃－100℃에서 반응시킴을 특징으로하는 구조식(Ⅰ(인 6a,10a－시스－헥사하이드로디벤조 피라는 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 구조식에 R 은 C1－C4알킬이고 R은 상기 기술한바와 같다.
더욱 바람직한 방법은 반응 혼액중에 일정량의 물을 함유시킨 것이다. 특히 생성되는 구조식(Ⅰ)화합물 각 1 몰당 1몰의 물을 반응혼액에 가하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 d1－6a,10a－시스－헥사하이드로－디벤조〔b,d〕피란－9－온의 편리한 제조방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 "6a,10a－시스"란 상기 구조식화합물의 6a번과 10a번 위치에 있는 수소가 서로 서로에 대해 위치한 방향을 의미하는 것이다. 따라서 "6a,10a－시스"와 표시된 화합물은 6a번과 10a번위치의 수소가 분자면과 같은 쪽으로 위치하는 상기 구조식화합물이다. 적어도 2개의 이성체가 "6a,10a－시스"표시에 대해 있을 수 있다. 특히 6a번 위치의 수소와 10a번 위치는 수소는 모두 분자면 위쪽에 위치할 수 있으며 이 경우 이들의 절대입체 구조는 6aβ와 10aβ이다. 선택적으로 6a번 수소와 10a번 수소 모두는 분자면 아래쪽에 위치할 수 있으며 이경우에는 6aα와 10aα로 표시한다.
6a－수소와－10a－수소의 절대 입체구조는 이후로는 표시하지 않으며 오히려 "6a,10a－시스"표시는 상기 구조식 화합물의 분리된 대장체 이성체뿐 아니라 이러한 대장체 이성체의 혼합물도 포함됨을 이해해야 한다. 예를들어 본 발명의 제법에 의해 제조되는 6a,10a－시스 화합물은 6aα,10aα－이성체뿐 아니라 6aβ,10aβ－이성체 또는 이들 대장체의 혼합물도 함유됨을 이해할 수 있다.
이러한 대장체 이성체의 혼합물은 d1－혼합물과 같이 통상의 방법으로 표시되며 이들은 본 제법에서 통상적으로 생성되는 생성물이다.
본 발명의 제법에 따라 제조되는 생성물은 5－15%(중량비)의 소량의 상응하는 d1－6a,10a－트랜스이성체를 검출할 수는 있더라도 실질적으로 거의 1－하이드록시－3－치환－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕치환 9-온의 d1-6a,10a－시스 이성체이다. 주생성물인 d1－시스－헥사하이드로 디벤조피타논을 일반적으로 다음에 더욱 상술하는 바와 같이 할로겐화 알루미늄으로 처리하여 순수한 d1－트랜스 이성체로 전환할 것이기 때문에 이러한 혼합물에서 트랜스 이성체를 제거하여 정제하는 과정은 필요치않다.
본 발명의 제법에 따라서 d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－치환,-6,6-데메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조〔b,d〕피란－9－온을 약당량의 1－알콕시－4－(1－하이드록시－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔과 5－치환레졸시놀을 삼취화붕소, 삼불화붕소 또는 염화 제 2주석과 같은 촉매하에서 반응시켜 제조한다. 레졸시놀의 5번위치와 구조식(Ⅰ) 생성물의 3번위치에 있는 치환체는 같은 것으로 상기 구조식에서 R로 표시한다.
따라서 R은 C5－C10알킬 그룹이며 이에는 1,1－디메틸펜틸, n－펜틸, 이소헥실, n－헥실, 1－메틸헥실, 1－에틸－2－메틸헥실 1,2－디메틸헵틸, 1,1－디메틸헵틸, n－옥틸, 1,2,3－트리메틸헵틸, 1－메틸노닐, n－데실, 1,1－디메틸옥틸과 1－에틸－1－메틸헥실이 있다. 덧붙여서 R은 C5-C10알케닐 그룹이며 이의 예에는 2－헥세닐, 3－헵테닐, 1－메틸－1－헵테닐, 1,2－디메틸－1－헵테닐, 3－옥테닐, 1－에틸－2－옥테닐, 1,1－디메틸－3－옥테닐, 3－메틸－2－부테닐, 1－펜테닐, 1,2－디메틸－1－헥세닐, 1－에틸－2－헵테닐, 1,1－디메틸－2－옥테닐, 3－노네닐과 1－메틸－1－노네닐이 있다.
알킬과 알케닐 그룹에 덧붙여서 R은 C5－C8사이클로알킬 또는 C5－C8사이-클로알케닐 그룹일 수 있다.
R인 전형적인 사이클로알킬그룹에는 사이클로펜, 틸사이클로 헥실과 사이클로옥틸이 있으며 반면에 R인 사이클로알케닐에는 1－사이클로펜테닐, 1－사이클로헥세닐, 2－사이클로헵테닐, 1－사이클로옥테닐등이있다.
본 발명의 제법에서 사용할 수 있는 5－치환 레졸시놀에는 5－n－펜틸레졸시놀, 5－n－헥실레졸시놀, 5－(1－메틸－2'－에틸헥실)레졸시놀, 5－(1,1－디메틸옥틸)레졸시놀, 5－(1,2－디메틸부틸)레졸시놀, 5－(1－헥세닐)레졸시놀, 5－(1,2－디메틸－1－헵테닐)레졸시놀, 5－(1－에틸－2－옥테닐)레졸시놀－5－사이클로헥실레졸시놀, 5－사이클로헵틸레졸시놀, 5－(1－사이클로펜테닐)레졸시놀, 5－(1－사이클로헥세닐)레졸시놀, 5－(2－사이클로헵테닐)레졸시놀, 5－(1,2디메틸헵틸)레졸시놀, 5－(1－에틸－2－메틸부틸)레졸시놀, 5－n－옥틸레졸시놀, 5－(1－헥세닐)레졸시놀, 5－(1－옥테닐)레졸시놀, 5－사이클로펜틸레졸시놀과 5－(2－사이클로옥테닐)레졸시놀이 있다.
상기에서 지적한 바와 같이 본 발명의 신규의 제법에 따라 5-치환 레졸시놀을 각약 당량씩 1－알콕시－4－(1－하이드록시－1-메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔과 혼합한다. 그러나 필요에 따라 5－치환 레졸시놀은 0.1－2몰과량의 양을 사용할 수 있다.
반응은 삼취화붕소, 삼불화 붕소 또는 염화 제 2주석과 같은 촉매존하에서 진행시킨다. 삼불화붕소는 전형적으로 디에틸 에텔레이트로써 사용하며 반면에 염화 제 2주석이 바람직한 촉매이다. 반응에 사용한 촉매의 양은 당량 또는 반응물질의 몰비에 대해 약간 과량을 사용할 수 있다.
예를들면 사용한 촉매의 양은 0.1-5.0 몰과량일 수 있으나 필요에 따라 더 많은 과량을 혼합시킬 수도 있다.
반응은 유기용매중에 진행시키는 것이 가장 좋으나 특정용매가 반응에 대해 중요한 것은 아니다. 반응에서 통상적으로 사용하는 용매에는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,1－디클로로에탄, 1,2－디클로로에탄, 브로모메탄,1,2－ 디브로모에탄, 1－브로모－2－클로로에탄, 1－브로모프로판, 1,1－디브로모에탄, 2－클로로프로판, 1－요도프로판, 1－브로모－2－클로로에탄, 브로모벤젠과 1,2－디클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소, 벤젠, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔과 크실렌과 같은 방향족 용매 ; 와 디에틸에텔, 메틸에틸에텔, 디메틸에텔과 디이소프로필에텔과 같은 에텔이있다. 바람직한 용매는 할로겐화시킨 탄산화수소와 방향족용매이며 특히 디클로로메탄과 벤젠이 좋다.
제법은－30℃－100℃에서 진행시킬 수 있으며 편리한 대로－10℃－40℃에서 진행시키며 0°－25℃에서 진행시키는 것이 가장 바람직하다. 또 다른 바람직한 반응온도는 －20°－100℃이다. 반응은 0.5－8.0 시간내에 실직적으로 완결되며 그러나 반응시간이 긴 것은 반응에 결정적인 역할을 하는 것은 아니며 필요에 따라 그렇게할 수 있다.
물은 반응 혼액은 바람직한 성분이다. 구조식(Ⅰ)생성물의 수율은 물을 혼액에 가하면 20－25%커진다. 반응물량과 생성물의 생성 예상량에 준한 당량의 물을 가장 좋은 결과를 얻기위해 사용해야만한다. 더 많은 양의 물, 즉 0.1－1.0 몰과량을 필요에따라 사용할 수 있다.
구조식(Ⅰ)생성물은 단지 반응 혼액을 염산 수용액 또는 황산 수용액과 같은 산 수용액 또는 염기성 수용액으로 또는 이 두 용액모두로 연속적으로 세척하고 물로 세척하여 쉽게 분리한다. 반응 용매를 증발시켜 원하는 구조식(Ⅰ)인 d1－6a,10a－시스－디벤조〔b,d〕피라논 유도체를 얻으며 필요에 따라 크로마토그래피 또는 헥산과 사이클로헥산과 같은 용매로 결정화시키는 것과 같은 표준 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.
본 발명의 제법에 따라 쉽게 제조되는 구조식(Ⅰ)인
d1－6a, 10a－시스－디벤조 [b,d] 피라논은 다음과 같다.
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－n－펜틸－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－디벤조 [b,d] 피란－9－온;
d1－6a, 10a－시스－1－하이드록시－3－(1,2－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d]－피란－9－온;
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸－2－옥테닐)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d]－피란－9－온;
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,2－디메틸－1－헥세닐)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d]－피란－9－온;
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－사이클로헥실－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온;
d1－6a, 10a－시스－1－하이드록시－3－(1－사이클로헵테닐)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온; 과
d1－6a, 10a－시스－1－하이드록시－3－(2－사이클로헥세닐)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
본 제법에서의 출발물질인 5－치환레졸시놀은 쉽게 사용할 수 있는 물질이다. [참조:Adams et al., J. Am. Chem. Soc. 70,664(1948)] 1－알콕시 알콕시-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,4-사이클로헥사디엔을 편리한대로 시판되고 있는 P-알콕시아세토페논으로부터 제조할 수 있다. 예를들면 알콕시아세토 페논을 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 1－알콕시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)벤젠을 제조한다. 후자 화합물을 액체 암모니아중에서 리튬과 반응시켜 환원시켜서 고수율의 원하는 1－알콕시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사 디엔을 얻는다. 이러한 제법은 다음 참조에 더욱 자세히 기술되어 있다. [참조:Inhoffen et. al., Ann. 674 28－35(1964)]
상기에서 지적한 바와 같이 구조식(Ⅰ)인 d1－6a, 10a－시스－1－하이드록시－3－치환－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온은 약리적 활성을 지니며 항불안제 및 항우울제로써 유효하다. 예를 들면 d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6, 6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 디클로로메탄중에서 염화알루미늄과 반응시켜 완전히 이성화시켜서 상응하는 d1－6a,10a－트랜스유도체, 즉 d1－6a,10a－트랜스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 얻는다. 후자 화합물은 불안증 및/ 또는 우울증을 앓고 있는 사람에게 하루에 0.1－100㎎ 투여할 때 특히 유효하다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상술한 것이다.
[제조예 1]
1－메톡시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔.
500ml의 에틸 알코올에 용해시킨 33.2g의 1－메톡시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)벤젠 용액을 한시간에 걸쳐 14.0g의 리튬 금속조각과 200ml의 테트라하이드로 푸란을 함유한 800ml의 액체 암모니아에 교반하며 1시간에 걸쳐 적가해준다. 1－메톡시－4－(1－하이드록시－메틸에에벤)벤젠을 반응혼액에 완전히 가한 후 혼액을 15분간 더 교반해준다.
반응 혼액을 에틸알코올로 희석한 후 1000g의 얼음조각에 부어준다. 수용성 반응혼액을 그후에 디에틸에텔로 추출한다. 에텔 추출물을 합하고 포화 황산 암모늄 수용액으로 세척하고 물로 세척한 후 탈수시킨다. 용매를 제거하여 기름상 물질을 얻으며 그후에 증류시켜 22g의 1－메톡시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔을 얻는다. 비점 : 85－90℃/0. 3torr
[실시예 1]
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
삼불화붕소 디에틸에틸레이트의 시판용 용액 5ml를 소량씩 교반하며 25ml의 벤젠에 용해시킨 504mg의 1－메톡시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔과 708mg의 5－(1,1－디메틸헵틸)레졸시놀 용액에 가해준다.
반응혼액을 25℃에서 5시간 동안 교반해준 후 75ml의 6N 염산 용액에 가해준다. 벤젠을 증발시켜 혼액으로부터 제거하고 그후에 산성용액을 디에틸에텔로 여러번 추출한다.
에텔 추출물을 합하고 물로 세척하고 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 후 탈수시킨다. 감압하에서 용매를 증발시켜 제거하여 기름상 물질인 생성물을 얻으며 이를 헥산으로 재결정시켜 365mg의 d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 얻는다. 융점 153－158℃
[실시예 2]
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－n－펜틸－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
110ml의 디클로로메탄에 용해시킨 2.66g의 1－메톡시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔과 2.9g의 5－(n－펜틸)레졸시놀 용액을 교반하며 －5℃－로 냉각하면서 4.2ml의 염화 제5주석을 혼액에 5분에 걸쳐 적가해준다. 반응 혼액의 온도를 －5℃에서 2℃로 염화 제 2주석을 가하면서 증가시킨다. 완전히 염화 제 2주석을 가한후 반응혼액을 24℃로 가온하고 이 온도에서 7시간동안 교반해준다. 그후에 반응혼액을 물로 세척하고 1N－수산화 나트륨용액으로 세척하고 탈수한다. 감압하에서 용매를 증발시켜 제거하여 기름상물질을 얻으며 이를 n－헥산 10ml로 결정화시켜 450mg의 d1－6a,10a－시스－하이드록시－3－n－펜틸－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9A－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 얻는다. 융점 120－134℃
[실시예 3]
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1-디메틸헴틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b-d] 피란－9－온.
실시예 1의 제법에 따라 11.8g의 5－(1,1－디메틸헵틸) 레졸시놀을 13ml의 염화 제 2주석 존재하의 200ml의 사이클로헥산－안정화된 디클로로 메탄중의 10.0g의 1－메톡시－4－(1－하이드록시-1-메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔과 반응시킨다. 반응물질을 디클로로메탄에 용해시키고 염화 제 2주석을 적하하기 전에 5℃로 냉각시킨다. 그후에 반응을 7시간동안 교반하며 실온으로 가온될때까지 방치해둔다. 생성물을 200ml의 물을 반응혼액에 가하고 교반하여 층을 분리시켜 처리한다.
유기층을 물, 2N염산, 물, 2회의 2N 수산화나트륨, 2회의 물 순으로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 탈수하고 증발 건조시킨다. 잔사를 헥산으로 재결정하여 11.0g의 d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 얻으며 이를 박층 크로마토그래피한 결과 실시예 1의 생성물과 같다.
[실시예 4]
d1－6a,10a－시스－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
염화 제 2주석을 가하기전에 혼액을 －10℃로 냉각하는 점만을 달리하여 실시예 3의 제법에 따라 진행시키고 0°－5℃ 사이의 온도를 유지하며 부가한 후 7시간동안 교반해준다.
생성물은 11.2g의 d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－은 이며 이는 박층 크로마토그래피한 결과 실시예 1의 생성물과 같다.
[실시예 5]
d1－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 피란－9－온.
반응 혼액을 5℃로 해주면서 염화 제 2주석을 가하는 점만을 달리하여 실시예 3의 제법을 반복하고 혼액을 환류온도에서 염화 제 2주석을 가한 후 7시간 동안 교반해준다.
생성물은 9.9g의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온이며 이는 박층 크로마토그래피해본 결과 실시예 1의 생성물과 같다.
[실시예 6]
dℓ－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
실시예-1의 제법에 따라 4.72g의 5－(1,1－디메틸헵틸)－틸레졸시놀을 100ml의 사이클로헥산－안정화시킨 디클로로메탄중의 4.32g의 1－에톡시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔과 반응시킨다. 반응 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 6ml의 염화 제 2주석을 적가하기전에 0℃로 냉각시킨다. 혼액을 5℃에서 6시간동안 교반해주고 반응 혼액을 실시예 3에 기술된대로 처리해준다. 잔류물을 25ml의 뜨거운 헥산에 슬러리화시키고 냉각하여 모은 침전은 3.65g의 dl－6a,10a－시스－하이드록시－3－(1 ,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온으로 확인되며 박층 크로마토그래피한 결과 실시예 1의 생성물과 같다.
[실시예 7]
dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
레졸시놀을 4.7g의 1－이소프로폭시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔과 반응시키며 단지 3.5ml의 염화 제 2주석을 사용하며 반응물을 －10℃로 하면서 염화 제 2주석을 가하는 점만 달리하여 실시예 6의 방법을 반복한다. 생성물은 2.65g의 [dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온이며 이를 박층 크로마토그래피해본 결과 실시예 1의 생성물과 같다.
다음 실시예는 반응 혼액에 소량의 물을 가하여 실시하는 구조식(Ⅰ)화합물의 합성법에 관해 상술한 것이다.
[실시예 8]
dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
200ml의 시판용 디클로로메탄에 용해시킨 11.8g의 5－(1,1－디메틸헵틸) 레졸시놀과 10.0g의 1－메톡시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔 용액을 교반해주고 얼음/아세톤 욕(浴)중에서 －10℃로 냉각시킨다. 냉각, 교반시킨 반응혼액에 0.9ml의 물을 소량씩 가하고 13ml의 염화 제 2주석을 15분에 걸쳐 적가해준다. 반응 혼액에 염화 제2주석을 가하는 동안 혼액의 반응 온도는 －10℃에서 +5℃로 증가시킨다. 반응 혼액의 온도는 0－5℃를 유지하며 7시간동안 교반해준다. 반응혼액을 그 후에 물, 2N 염산, 1N 수산화 나트륨, 물 순으로 세척한다. 세척시킨 반응혼액을 탈수시킨 후 용매를 그로부터 감압하에서 증발시켜 제거하여 고체생성물을 얻는다. 생성된 고체물질을 100ml의 n－헥산으로 재결정하여 15.5g(83%)의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 얻는다. 융점 153－158℃
가스 크로마토그래피해본 결과 생성물에는 약 13%의 dl－트랜스 이성체를 함유한다.
[실시예 9]
dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
반응혼액을 염화 제 2주석을 가하기전에 반응혼액을 －30℃로 냉각하고 부가는 30분에 걸쳐 적가해주는 점만을 달리하여 실시예 8의 제법을 실시한다. 부가를 마친후 혼액을 0℃에서 7시간동안 교반해준다. 생성물은 16.8g의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온이며 이를 박층 크로마토그래피한 결과 실시예 1의 생성물과 같다.
[실시예 10]
dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
염화 제 2주석을 가하기 전에 온도를 －20℃로 하는 점만 달리하여 실시예 9의 제법을 실시한다. 생성물은 17.5g의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온이며 이를 박층 크로마토그래피해본 결과 실시예 1의 생성물과 같다.
[실시예 11]
dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
염화 제 2주석을 가하기 전에 온도를 －9℃로 하며 부가는 한시간에 걸쳐 적가하는 점만을 제외하고 실시예 9의 방법을 실시한다. 생성물은 16.4g의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온이며 이는 박층 크로마토그래피해 본결과 상기 실시예 생성물과 같다.
[실시예 12]
dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
처음 온도를 10℃로하고 염화 제 8주석을 재빨리 가하는 점만을 제외하고 실시예 8의 방법을 실시한다. 부가를 마친후 반응 혼액을 환류온도로 가열하고 이 온도를 7시간동안 교반해주며 유지한다. 생성물은 13.7g의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온이며 박층 크로마토그래피해본 결과 상기 실시예 생성물과 같다.
[실시예 13]
dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
처음 온도를 5℃로 하고 반응 혼액을 7시간 동안 교반하며 방치하여 실온으로 가온하는 점만 달리하여 실시예 12의 방법을 다시 실시한다. 생성물은 15.1g의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온이며 박층 크로마토그래피해본 결과 실시예 1의 생성물과 같다.
다음 제조에는 구조식(Ⅰ)화합물을 활성이 큰 중요한 약리작용을 갖는 6a,10a－트랜스 화합물로 전환시키는 방법에 관해 상술한 것이다.
[제조예 2]
dl－6a,10a－트랜스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
40ml의 시판용 디클로로메탄중의 1.0g의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 1.0g의 염화 알루미늄을 소량씩 가하면서 24℃에서 교반해준다. 반응 혼액을 24℃에서 5시간동안 교반해준다. 그후에 반응 혼액을 1N 염산, 물순으로 세척한다. 유기용액을 탈수한 후 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하여 994mg의 고체생성물을 얻는다. 생성된 고체물질을 헥산으로 재결정하여 761mg의 dl－6a,10a－트랜스－1－하이드록시－3－(1,1－디메틸헵틸)－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 얻는다. 융점 160－161℃.
[제조예 3]
d1－6a,10a－트랜스－1－하이드록시－3－n－펜틸－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온.
200ml의 시판용 디클로로메탄중의 400mg의 dl－6a,10a－시스－1－하이드록시－3－n－펜틸－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온 용액을 24℃에서 600mg의 염화 알루미늄을 소량씩 가하면서 교반해준다. 그후에 방응혼액을 24℃에서 2시간동안 교반해준다. 반응혼액을 물로 세척한 후 유기 용액을 탈수시키고 감압하에서 용매를 증발시켜 제거하여 고체물질인 생성물을 얻는다. 생성된 고체 물질을 n－헥산으로 재결정하여 220mg의 dl－6a,10a－트랜스－1－하이드록시－3－n－펜틸－6,6－디메틸－6,6a,7,8,10,10a－헥사하이드로－9H－디벤조 [b,d] 피란－9－온을 얻는다.
융점 146－150℃

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅲ)인 1－알콕시－4－(1－하이드록시－1－메틸에틸)－1,4－사이클로헥사디엔을 다음 구조식(Ⅱ)인 5－치환레졸시놀과 삼취화 붕소, 삼불화 붕소 또는 염화 제 2주석등의 촉매 존재하, 물 또는 유기용매중에서 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)인 6a,10a－시스－헥사하이드로벤조피라논 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00003
    상기 구조식에서 R은 C5－C10알킬, C5－C10알케닐, C5－C8사이클로알킬, 또는 C5－C8사이클로알케닐이고 R1은 C1－C4알킬이며 6a번과 10a번 위치에 있는 수소는 서로 서로에 대해 시스 위치에 있다.
KR7701558A 1977-07-05 1977-07-05 dl-시스-1-하이드록시-3-치환-6.6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온의 제조방법 KR820000076B1 (ko)

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