KR810000427B1 - 시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d] 피란-9-온의 제조방법 - Google Patents

시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d] 피란-9-온의 제조방법 Download PDF

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KR810000427B1
KR810000427B1 KR7701561A KR770001561A KR810000427B1 KR 810000427 B1 KR810000427 B1 KR 810000427B1 KR 7701561 A KR7701561 A KR 7701561A KR 770001561 A KR770001561 A KR 770001561A KR 810000427 B1 KR810000427 B1 KR 810000427B1
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베반블란챠드 윌리암
윌버 리안 챨스
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에베레트 에프. 스미스
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Description

시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온의 제조방법
본 발명은 동통, 불안, 우울증의 치료에 유효한 다음 구조식(I)인 6a, 10a-시스-헥사하이드로 디벤조 피라논의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서, R은 C5-C10알킬, C5-C10알케닐, C5-C8사이클로 알킬 또는 C5-C8사이클로알케닐이며, 6a 및 10a 위치의 수소원자가 시스 입체 구조를 갖는다.
본 발명은 5-치환된 레조르시놀을 적절한 촉매하에서 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 케탈과 축합 반응시켜 6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온의 제조방법을 제공한다.
어떤 종류의 디벤조 피라논은 약학적으로 유용하다. 6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온은 미합중국 특허 제 3,928,59호, 제 3,499,673호, 제 3, 928, 603호에 기술된 바와 같이 동통, 불안 및 우울증의 치료에 특히 유용하다.
이와 같은 화합물은 다음 참조에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 즉, 5-알킬 레조르시놀을 디에틸 α-아세틸 클루타레이트와 반응시켜 에틸 4-메틸-5-하이드록시-7-알킬쿠라린-3-프로피오 네이트를 얻으며 이것은 금속 수화물과 함께 폐환 반응시켜 상응하는 1-하이드록시-3-알킬-7, 10-디하이드로-6H-디벤조 [b, d] 6,9(8H)디온을 얻는다. 9-케토그룹의 케탈화 반응은 메틸 마그네슘 브로마이드와 함께 반응시켜 이루어지며 탈 케탈화 반응을 하여 상응하는 1-하이드록시-3-알킬-6,6-디메틸-6,6a7,8,-테트라이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온을 얻는다. 후자의 화합물을 환원시켜 주물질인 상응하는 6a-10a-트랜스-1-하이드록시-3-알킬-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온과 소량의 활성의 작은 6a, 10a-시스-이성체를 얻는다. 트랜스-디벤조 피라논을 제조하는 상기와 같은 제조반응은 여러 단계를 거쳐야 하며 또한 수율이 낮고 또한 시스 이성체에서 트랜스 이성체를 분리시켜야만 한다.
6a, 10a-시스-헥사하이드로디벤조피라논이 상응하는 트랜스 이성체로 바뀔수 있으며 시스헥사 하이드로디벤조피라논은 단지 한 단계로 고수득율을 얻을 수 있음이 최근에 보고 되어 있다. 특히, 6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸 -6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온은 유기 용매하에 할로겐화 알루미늄과 반응하여 에피머화 반응(α-위치가 이성으로 변하는 변화)을 하여 상응하는 6a, 10a-트랜스-헥사하이드로 디벤조피라논이 된다. 이와 같은 제조 방법을 또한 본 명세서에서 다루려고 한다.
상기 구조식(I)화합물은 다음 구조식(II)인 5-치환된 레조르시놀을 -20℃-100℃의 온도에서 0.5-8시간동안 유기용매중에서 보론트리브로마이드, 보론트리플로라이드 및 염화제 2주석으로부터 선택된 촉매 존재하에 다음 구조식(III)인 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥사논 케탈과 반응 시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서 R은 C5-C10알킬, C5-C10알케닐, C5-C8사이클로 알킬 또는 C5-C8사이클로알케닐이며 n은 0 또는 1이며 R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명은 또한 다음 구조식(IV)인 사이클로 헥세논 카복실 페이트 케탈을 0℃-25℃에서 디에틸 에테르 존재하에 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시킴을 특징으로 하는 상기 구조식(III)인 사이클로헥세논 케탈을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00003
본 발명은 6a, 10a-시스-헥사하이드로-디벤조 [b, d]피란-9-온을 제조하는 방법을 제공한다. ＂6a, 10a-시스＂란 상기 구조식으로 표시되는 화합물의 6a, 10a위치에 붙어있는 또 다른 수소원자에 대한 배향을 말한다.
따라서 ＂6a, 10a-시스＂로 표시되는 화합물은 6a, 10a 위치에 있는 수소원자가 분자면의 같은 쪽으로 배향된 상기 구조식의 화합물을 말한다.
최소한 두개의 이성체가 ＂6a, 10a-시스＂위치를 가지고 있다. 특히, 6a 및 10a 수소원자가 분자의 면위에 배향될 수 있으며 이 경우 이들의 절대 입체 구조가 6aβ및 10aβ로 표시된다. 또한 6a 및 10a수소원자가 분자의 면밑에 배향될 수 있으며, 이 경우 이들의 절대 입체 구조가 6aα, 10aα로 표시된다.
6a 및 10a 수소원자의 절대입체 구조를 표시하고자 하는 것이 아니라 ＂6a, 10a-시스＂는 대장체의 혼합들 뿐만 아니라 상기 구조식을 갖는 각각의 대장체를 함유한다. 예를 들면, 본 발명의 제조방법에 따른 6a, 10a-시스 화합물은 6aβ 10aβ이성체뿐만 아니라 6aα,10aα-이성체 또는 동 대장체의 혼합물을 함유한다. 대장체의 혼합물은 dl-혼합물로써 정상의 방법으로 표시되며 본 제조방법에 따른 생성물이다.
본 발명의 제조방법에 따른 생성물은 일반적으로 상응하는 dl-6a, 10a-트랜스 이성체 중량의 약 1-5% 정도의 소량이 검출될 수 있다고 해도, 실질적으로 유일하게 dl-6a, 10a-시스-이성체인 1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온이 생성된다. 트랜스 이성체를 제거하기 위해 상기 혼합 물을 정제하는 것은 불필요하다. 왜냐하면 주 생성물인 dl-시스-헥사하이드로 디벤조피라논이 다음에 더 상세하게 설명되는 바와 같이 할로겐화 알루미늄으로 처리함으로써 순수한 dl-트랜스 이성체로 된다.
본 발명의 제조방법에 따라 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 케탈은 적절한 촉매와 유기용매 존재하에 5-치환된 레조르시놀과 반응한다. 본 제조방법에서 사용하는 사이클로헥세는 유도체 및 레조르시놀 유도체의 양은 대략 동율이다. 그러나 원한다면 과량이 사용될 수 있다.
상기 구조식(I)화합물의 3위치 및 레조르시놀 5위치에 있는 치환체는 같은 그룹이며 상기 구조식중 R로 표시된다. 따라서, R은 C5-C10알킬 그룹으로 정의되며 이에는 1,1-디메틸펜틸, n-펜틸, 이소헥실, n-헥실, 1-메틸헥실, 1-에틸-2-메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,1-디메틸헵틸, n-옥틸, 1,2,3-트리메틸헵실, 1-메틸노닐, n-데실, 1,1-디메틸옥틸 및 1-에틸-1-메틸헥실이 있다. 또한 R은 C5-C10알케닐 그룹일 수 있으며 이에는 2-헥세닐, 3-헵테닐, 1-메틸-1-헵테닐, 1,2-디메틸-1-헵테닐, 3-옥테닐, 1-에틸-2-옥테닐, 1,1-디메틸-3-옥테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 1,2-디메틸-1-헵세닐, 1-에틸-2-헵테닐, 1,1-디메틸-2-옥테닐, 3-노테닐 및 1-메틸-1-노테닐이 있다. 또한 R은 C5-C8사이클로알킬 또는 C5-C8사이클로알케닐 모핵일 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸이 있으며, 사이클로 알케닐 그룹에는 1-사이클로펜테닐, 1-사이클로헥세닐, 2-사이클로헵테닐, 1-사이클로옥테닐등이 있다.
본 제조방법에 사용되는 5-치환된 레조르시놀은 5-n-펜틸 레조르시놀, 5-n-펜틸레조르시놀, 5-(1-메틸-2-에틸헥실)-레조르시놀, 5-(1,2-디메틸헵틸)레조르시볼, 5-(1-에틸-2-메틸부틸)레조르시놀, 5-n-옥틸레조르시놀 5-(1,1-디메틸옥틸)레조르시놀, 5-(1,2-디메틸부틸)레조르시놀, 5-(1-헥세닐)레조르시놀, 5-(1,2-디메틸-1-헵테닐)레조르시놀, 5-(1-에틸-2-옥테닐)레조르시놀, 5-사이클로 헥실레조르시놀, 5-사하클로헵틸 레조르시놀, 5-(1-사이클로펜테닐)레조르시놀, 5-(1-사이클로헥세닐)레조르시놀, 5-(2-사이클로헵테닐)레조르시놀, 5-(1-헥세닐)레조르시놀, 5-(1-옥테닐)레조르시놀, 5-사이클로 페틸레조르시놀 및 5-(2-사이클로옥테닐)레조르시놀이 있다.
상기의 레조르시놀은 다음 참조의 제조방법에 의해 제조되어 진다. [참조 : Adams et al, J. Am chem Soc 70, 644(1948)]
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 상기 구조식(I)인 dl-6a, 10a-시스-디벤조 [b, d] 피라논의 실시예는 다음과 같다.
dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온 ; dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵테닐)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온 ; dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸-2-옥테닐)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온 ; dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸-1-헥세닐)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온 ; dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-사이클로헥실-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온 ; dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1-사이클로헵테닐)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온 ; dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(2-사이클로헥세닐)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온.
본 제조방법은 보론 트리플로라이드, 보론 트리브로마이드 및 염화 제 2주석과 같은 적절한 촉매 존재하에서 수행된다. 특히 바람직한 촉매에는 일반적으로 상업적으로 유용한 디에틸에테레이트 복합물로 보론 트리플로라이드 및 염화 제 2주석이 있다.
본 제조방법 중에서 사용되는 촉매의 양은 등몰의 양부터 1-6몰과량이지만, 사용되는 촉매의 정확한 양은 필요치 않다. 바람직한 촉매의 양은 2-4몰 과량이다.
또한, 본 제조방법은 디클로로메탄, 클로로포름, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브르모에탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 1-브로모프로판, 1,1-디브로모에탄, 2-클로로프로판, 1-요도프로판, 1-브로모-2-클로로에탄, 브로모벤젠 및 1,2-디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 및 벤젠, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 용매 및 디에틸에테르, 메틸에틸에테르, 디메틸에테르 및 디이소프로필 에테르와 같은 에테르의 유기용매 중에서 수행된다. 특히 바람직한 유기용매에는 디클로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 1,2-디클로에탄, 1-클로로프로판, 2-브로모프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 디에틸에테르 및 메틸에테르가 있다.
또한 반응 혼액에 물을 가할 수 있다. 물의 양은 원한다면 생성되는 생성물의 몰당 1몰의 범위내에서 첨가될 수 있으며 또는 생성물의 몰당 0.1-5몰의 양을 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 -20℃-100℃ 사이의 온도에서 수행되며 -10℃-40℃의 온도에서 가장 잘 수행되며 특히 -10℃상온이 바람직하다. 본 발명의 제조방법에 따라 사이클로헥세논 케탈과 5-치환된 레조르시놀의 반응은 실제로 0.5-8.0시간 내에서 완결되나 반응 시간을 늘려도 반응 생성물에 손상을 입히지는 않는다.
반응을 완결시킬 때, 생성물인 dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온은 반응혼액을 물로 세척하거나 또는 반응 혼액을 연속적으로 묽은 수용성 염기 및 묽은 수용성 산으로 세척한 후 반응 용매를, 예를 들면 감압하에서 증발, 제거시킴으로써 분리된다. 생성물인 dl-6a, 10a-시스-헥사하이드로디벤조 피라논은 일반적으로 더 이상 정제할 필요가 없다.
상기 구조식(III)인 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 케탈은 신규의 화합물이다. 상기 화합물은 대체로 메틸마그네슘브로마이드와 같은 메틸그리나드 시약을 적절한 4-메톡시카보닐-사이올로헥센-1-온의 케탈과 반응시킴으로써 제조된다. 4-메톡시카보닐-3-사이클로헥센-1-온의 케탈은 다음 참조의 제조방법에 따라 제조되어진다.
[참조 : Danishefsky et al, J Am Chem. Soc 96, 7807(1974) 및 J. Org. Chem. 40, 538(1975)] 특히 1-메톡시-3-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔은 메틸 아크릴레이트와 반응하여 3-메톡시-4-메톡시카보닐-1-트리메틸실릴옥시-1-사이클로헥센을 얻는다.
후자의 화합물은 P-톨루엔 설폰산과 같은 산 존재하에 1,2-에탄디올, 1,3-프로판디올, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, 2-메틸-2-에틸-1,3-프로판디올 또는 2,2-디에틸-1,3-프로판디올과 반응하여 메탄올이 탈리되고, 트리메틸실릴 그룹의 가수분해와 동시에, 케탈화반응이 일어나 상기 구조식(IV)인 상응하는 4-메톡시카보닐-3-사이클로헥센-1-온의 케탈을 얻는다. 상기의 케탈이 디에틸에테르 존재하에 0-25℃에서 메틸 마그네슘브로마이드와 반응하여 상응하는 2급 알코올, 즉 상기 구조식(III)인 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 케탈이 된다.
예를 들면, 4-메톡시카보닐-3-사이클로헥센-1-온의 2,2-디메틸-1,3-프로판디올케탈과 메틸마그네슘 브로마이드를 디에틸 에테르와 같은 용매중에서 약 2시간 동안 반응시킨 후 반응혼액을 수용성 염화 암모늄 용액으로 처리하고, 반응용매를 제거하여 상응하는 2급 알코올, 즉 n이 1이고, R', R''가 메틸인 상기 구조식 (III)의 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 2,2-디메틸-1,3-프로판디올을 얻는다. 이 화합물은 일반적으로 더 이상 정제할 필요는 없으나, 원한다면 정상의 조건하에서 증류 또는 크로마토그래피할 수 있다.
상기에 언급한 바와 같이, 상기 구조식(I)의 dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온은 약학적으로 활성이며 항우울제 및 항 불안제의 제조에유용하다. 예를 들면, dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온은 디클로로메탄중에서 염화 알루미늄과 반응하여 완전히 이성화 반응을 하이 상응하는 dl-6a, 10a-트랜스 유도체인 dl-6a, 10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온을 얻는다. 후자의 화합물은 특히 우울 및 또는 불안증 환자에게 1일 용량 약 0.1-100mg을 투여하면 치료된다.
본 발명에 따른 제조방법을 충분히 설명하기 위해 다음의 실시예를 제공하고자 한다.
[실시예 1]
α,α-디메틸-1,4-디옥사스피로 [4,5] 데크-7-엔-8-메탈올; 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 에틸렌케탈
4메톡시카보닐-3-사이클로헥센-1-온의 에틸렌케탈 11.0g을 톨루엔 100ml에서 녹인 용액을, 메틸마그네슘브로마이드 110m몰을 디에틸에테르에 가하고 교반시킨 용액을 약 30분 이상 적가한다. 반응혼액을 약 15℃에서 2시간 동안 교반한 후 5℃로 냉각시키고 1.3몰의 염화암모늄 수용액 100ml에 가한다. 유기상을 분리시키고 물로 세척하고 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발 제거시켜 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온 에틸렌 케탈 6.6g을 얻는다.
원소분석 (C11H18O3)
계산치 : C, 66.64 ; H, 9.5 ; O, 24.21
실측치 : C, 66.68 ; H, 9.05; O, 24.30
nmr(CDCl3) : δ1.3(S, 6H C(CH3)2)
δ2.6(S, 1H, OH)
[실시예 2]
α,α,3,3-테트라메틸-1,5-디옥사스피로 [5 , 5]-운데크-5-엔-9-메탄올 ; 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 케탈
온도를 25℃로 하는 것을 제외하고 상기 실시예 1과 제조방법에 따라 시행하여 융점이 110℃인 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 케탈 80g을 얻는다.
원소분석 (C14H24O3)
계산치 : C, 69.96 ; H, 10.07; O, 19.79
실측치 : C, 70.17 ; H, 10.11; O, 20.07
nmr(CDCl3) : δ1.3(S, 6H C(CH3)2-OH)
δ1.0(2S, 3H 각각, C-(CH3)2-C)
[실시예 3]
dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온.
4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 에틸렌케탈 2.30g 및 5-(1,1-디메틸헵틸)레조르시놀 2.12g을 디클로로메탄 50ml에 녹이고 교반하며 얼음/아세톤 욕중에서 -10℃로 냉각시킨다. 교반한 차거운 반응 혼액에 염화 제 2주석 2.6ml를 5분이상 가한다. 염화 제2주석을 가하는 동안 반응 혼액의 온도를 -10℃-0℃로 올린다. 완전히 가한 후 혼액을 0-5℃로 유지시키면서 4시간 동안 교반한다.
그 후 반응혼액을 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 그 후 반응 혼액을 물로 세척하고 1N수산화나트륨으로 세척한 후 건조한다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 고체 잔사물질을 얻는다. 그 후, 이것을 n-헥산 20ml로 결정화하여 융점이 160-162℃인 89%의 순수한 dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온을 얻는다.
[실시예 4]
dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온.
2,2-디메틸-1,3-프로판디올 케탈의 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-은 840mg 및 5-(1,1-디메틸헵틸)레조르시놀 750mg을 디클로로메탄 40ml에 녹인 용액을 교반하고, 염화 제2주석 0.82ml를 일부씩 가하면서 교반하고 냉각한다. 그 후 반응 혼액을 0-5℃로 가온하고 4시간 동안 교반한 후 약 25℃로 가온하고 다시 3시간 동안 교반한다. 그 후 반응혼액을 물로 세척하고 1N수산화나트륨 용액으로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증발 제거시켜 dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온 830mg을 얻는다. 상기 화합물을 n-헥산 10ml로 결정화한다. 융점 159-161℃
[실시예 5]
dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온.
5-n-펜틸레조르시놀 1.8g 및 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 에틸렌 케탈 2.4g을 디클로로메탄 50ml에 녹이고 -10℃로 냉각 시킨 후 염화 제2주석 1.8ml를 15분 이상 반응혼액에 적가하면서 교반한다.
온도를 염화 제 2주석을 첨가하는 동안 -4℃로 올린다. 그 후 반응혼액을 0-5℃로 가온하고 6시간 동안 교반한다. 반응혼액을 물로 여러번 세척한 후 혼액을 건조하고, 감압하에서 용매를 증발, 제거시켜 오일상의 잔사를 얻는다. 오일물질을 이소프로필 알코올 2ml을 함유하는 메틸 사이클로헥산 5ml로 결정화하여 융점이 152-154℃인 dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온을 얻는다.
[실시예 6]
dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온.
상기 실시예 2인 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥센-1-온의 프로필렌케탈 5.28g 및 5-(1,1-디메틸헵틸)레조르시놀 4.72g을 사이클로헥산-안정한 디클로로메탄 100ml에 녹이고 -20℃로 냉각시킨다. 냉각한 교반시킨 용액에 온도를 일정하게 유지시키면서 염화 제2주석 5.2ml를 약 15분이상 적가한다. 그후, 혼액을 0℃에서 8시간 동안 교반하고 물 100ml을 가한다. 16시간 정치시킨 후, 유기층을 분리하고 1N염산 100ml씩 두번 세척하고 물 100ml로 한번 세척한다. 그 후 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공상에서 증발 건조시켜 조생성물 7.7g을 얻는다. 생성물을 헥산으로 재결정시켜, 상기 실시예 3의 생성물과 동일한 90%순수한 dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온 6.75g을 얻는다.
[실시예 7]
dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온.
반응혼액에 물 0.36ml을 가하고 혼액에 염화 제2주석을 가하면서 온도를 -10℃로 유지시키는 것을 제외하고 상기 실시예 6의 제조방법에 따라 수행한다. nmr분석에 의해 상기 실시예 3의 생성물과 동일한 dl-6a, 10a-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온 6.2g을 얻는다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II)인 5-치환된 레조르시놀과 다음 구조식(III)인 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-사이클로헥세논케탈을 유기용매중 보론트리브로마이드, 보론트리플로라이드 또는 염화 제2주석 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 6a 및 10a 위치의 수소원자가 서로 시스로 배향된 다음 구조식(I)인 6a, 10a-시스-헥사하이드로 디벤조 피라논의 제조방법.
    Figure kpo00004
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    상기 구조식에서 R은 C5-C10알킬, C5-C10알케닐, C5-C8사이클로 알킬 또는 C5-C8사이클로알케닐이며 n은 0 또는 1이며 R' , R''는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이다.
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