DK144885B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)-pyran-9-oner - Google Patents

Description

144885

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyranoner, ved hvilken man omsætter en tilsvarende 5-substitueret resorcinol med en ketal af 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyclohexen-5 1-on i nærværelse af en katalysator.

For nyligt har det vist sig, at 6a,10a-trans-l-hydroxy-3-al-kyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo tb, dl py-ran-9-oner er særligt nyttige ved behandling af smerter, angst og depression, se U.S.A. patentskrifterne nr. 3 928 598, nr 10 3 944 673 og nr. 3 953 603. Sådanne forbindelser kan fremstil les som beskrevet af Fahrenholtz, Lurie og Kierstead, J. Am.

Chem. Soc. 88, 2079 (1966) og 8^, 5934 (1967), ved at omsætte en tilsvarende 5-alkyl-resorcinol med diethyl-α-acetylglutarat til dannelse af et tilsvarende ethyl-4-methyl-5-hydroxy-7-alkyl-15 coumarin-3-propionat, der cycliseres med et metalhydrid til den tilsvarende l-hydroxy-3-alkyl-7,10-dihydro-6H-dibenzofb,dJ-pyran-6,9(8H)dion. Ketalisering af 9-keto-gruppen efterfulgt af omsætning( med methylmagnesiumbromid og deketalisering giver den tilsvarende l-hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8-tetra-20 hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Reduktion af sidstnævnte for bindelse giver hovedsagelig den tilsvarende 6a,10a-trans-l-hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di-benzo£b,c[] -pyran-9-on, med små mængder af den farmakologisk mindre aktive 6a,10a-cis-isomere. En sådan fremgangsmåde til 25 fremstilling af trans-dibenzopyranonerne lider af at bestå af mange trin og føre til et lavt totalt udbytte, foruden at den kræver en adskillelse af trans-isomeren fra cis-isomeren.

Det har nu vist sig, at 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyranoner let kan omdannes til de tilsvarende trans-isomere, og at cis-30 hexahydrodibenzopyranoner kan fremstilles i højt udbytte og i kun et trin. Nærmere bestemt kan en 3-substitueret 6a,10a-cis- l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,(¾ pyran-9-on omsættes med et aluminiumhalogenid i et organisk opløsningsmiddel, hvorved der sker en epimerisering, og 35 man opnår den tilsvarende 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranon.

144885 2

En sådan fremgangsmåde er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3010/77.

Opfindelsen angår derfor en ny fremgangsmåde til fremstilling af 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyranoner med den i kravets ind-5 ledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes hidtil ukendte cyclohexenoriketaler med formlen III som udgangsmateriale, hvilke 10 forbindelser kan fremstilles ved, at man omsætter en tilsva rende cyclohexenoncarboxylatketal med formlen

I I IV

co2ch3 r " hvori r ,R og n har de i kravet angivne betydningert med methylmagnesiumbromid i nærværelse af diethylether ved en temperatur på 25° C.

15 F.eks. giver omsætning af 2,2-dimethyl-l,3-propandiolketalen af 4-methoxycarbonyl-3-cyclohexen-l-on med magnesiumbromid i diethylether i to timer, efterfulgt af behandling af reaktionsblandingen med vand i ammoniumchlorid-opløsning og fjernelse af opløsningsmidlet, den tilsvarende tertiære alkohol, nemlig 20 2,2-dimethyl-l,3-propandiol-ketalen af 4-(1-hydroxy-l-methyl- 3 144885 ethyl)-3-cyclohexen-l-on med formel III, hvori n er 1 og R* og R er methyl. Sådanne forbindelser kræver normalt ingen yderligere oprensning, men om ønsket kan de destilleres eller chromatograferes under normale betingelser.

5 Ketaleme af 4-methoxycarbonyl-3-cyclohexen-l-on kan fremstilles som beskrevet af Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc. 96, 7807 (1974), og J. Org. Chem. 40, 548 (1975)· Især omsættes l-methoxy-3-trimethylsilyloxy-l,3-butadien med methyl-acrylat til opnåelse af 3-methoxy-4-methoxycarbonyl-l-trimethyl-silyl-1 o oxy-1- cyclohexen.

Omsætning af sidstnævnte forbindelse med en glycol, såsom 1,2-ethandiol, 1,3-propandiol, 2,2-dimethyl-l,3-propandiol, 2-methyl-2-ethyl-l,3-propandiol, eller 2,2-diethyl-l,3-propandiol i nærværelse af en syre, såsom paratoluensulfonsyre, giver 15 fraspaltning af methanol, hydrolyse af trimethylsilylgruppen og en samtidig ketalisering til opnåelse af den tilsvarende ketal af 4-methoxy-carbonyl-3-cyclohexen-l-on med formel IV.

Den omhandlede fremgangsmåde er bekvem til fremstilling af 6a,10a-cis-hexahydro-dibenzo[b,dJpyran-9-oner. 6a,10a-cis re-20 ferer til 6a- og 10a-hydrogenatornernes relative orientering i forhold til hinanden i en forbindelse med den i kravet angivne formel I. De forbindelser, der betegnes 6a,10a-cis, er således de forbindelser, hvori hydrogenatomeme i 6a- og 10a-stilling-eme er orienteret på samme side af molekyleplanet. Det er klart, 25 at to isomere er omfattet af udtrykket 6a,10a-cis. 6a- og 10a-hydrogenatornerne kan således være oven over molekyleplanet, i hvilke tilfælde deres konfiguration betegnes som 6ap og 10ap. Alternativt kan begge 6a- og 10a-hydrogenatomeme være under molekyleplanet, og i dette tilfælde betegnes de som 6aa og 30 10aa.

Den absolutte konfiguration af 6a-hydrogenatomet og 10a-hydrogen-atomet vil herefter ikke blive anført, men man må forstå, at 144885 4 udtrykket 6a,10a-cis omfatter de adskilte spejlbilledisomere af forbindelsen, der har ovennævnte generelle formel I, samt en blanding af sådanne spejlbilledisomere, dvs. en 6a,10a-cis forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 5 omfatter både 6aa, lOaa-isomeren og 6ap,10ap-isomeren eller en blanding af disse spejlbilleder. En sådan blanding af spejl-billedisomere vil blive betegnet som en dl-blanding på normal måde.

Produktet fremstillet ved den omhandlede fremgangsmåde er i 10 det væsentlige kun en 3-substitueret dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6- dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo Lb,dj pyran-9-on, selv om små mængder på 1-5 vægtprocent af den tilsvarende dl-6a,10a-trans-isomer generelt kan spores. Rensning af en sådan blanding for at fjerne trans-isomeren er unødvendig, da 15 hovedproduktet, dl-cis-hexahydrodibenzopyranon, normalt om dannes til den rene dl-trans-isomer ved behandling med et alu-miumhalogenid som beskrevet i detaljer nedenfor.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en ketal af 4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyclohexen-l-on med en 5-substitu-20 eret resorcinol i nærværelse af en katalysator i et organisk opløsningsmiddel. Mængderne af cyclohexenon-derivat og resor-cinol-derivat ligger normalt på de ækvimolære mængder. Imidlertid kan der om nødvendigt anvendes et overskud af hver af reaktanterne.

25 Substituenten i 5-stillingen i resorcinolen og i 3-stillingen i:i det dannede produkt med formlen I er den samme gruppe og betegnes med symbolet R. R er defineret som en alkylgruppe med 5-10 carbonatomer og omfatter grupper såsom 1,1-dimethylpen-tyl, n-pentyl, isohexyl, n-hexyl, 1-methylhexyl, l-ethyl-2-30 methyl-hexyl, 1,2-dimethylheptyl, 1,1-dimethylheptyl, n-octyl, 1,2,3-trimethylheptyl, 1-methylnonyl, n-decyl, 1,1-dimethyl-octyl og 1-ethyl-l-methylhexyl. Desuden kan R være en alkenyl-gruppe med 5-10 carbonatomer, og eksempler herpå er 2-hexenyl, 3-heptenyl, 1-methyl-l-heptenyl, 1,2-dimethyl-l-heptenyl, 3-35 octenyl, l-ethyl-2-octenyl, l,l-dimethyl-3-octenyl, 3-methyl-2- 5 U4886 butenyl, 1-pentenyl, 1,2-dimethyl-l-hexenyl, l-ethyl-2-heptenyl, 1.1- dimethyl-2-octenyl, 3-nonenyl og 1-methyl-l-nonenyl.

Foruden alkyl og alkenylgrupper kan R være cycloalkyl med 5-8 carbonatomer eller cycloalkenyl med 5-8 carbonatomer. Typiske 5 cycloalkylgrupper omfatter cyclopentyl, cyclohexyl og cyclo-octyl, medens cycloalkenylgrupper omfatter 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cycloheptenyl, 1-cyclooctenyl og lignende.

Resorcinol-udgangsmaterialerne kan fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet af Adams et al., J. Am. Chem. Soc. £0, 664 10 (1948).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres i nærværelse af en katalysator valgt blandt bortrifluorid, bortribromid og stanni-chlorid. De mest foretrukne katalysatorer er bortrifluorid, generelt som det kommercielt tilgængelige diethyletherat-kom-15 plex, og stannichlorid. Katalysatormængden, der anvendes, lig ger generelt på mellem en ækvimolær mængde og et overskud på 1-6 gange. Imidlertid er den præcise mængde katalysator ikke kritisk. En foretrukken mængde katalysator ligger på 2 til 4 gange den molære mængde.

20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres i et organisk opløs- nigsmiddel, såsom halogenerede carbonhydrider, og eksempler herpå er dichlor-methan, chloroform, 1,1-dichlorethan, 1,2-dichlorethan, 1,2-dibromethan, l-brom-2-chlorethan, 1-brompropan, 1.1- dibromethan, 2-chlorpropan, 1-iodpropan og l-brom-2-chlor- 25 ethan? aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, chlorbenzen, 1.2- dichlorbenzen, nitrobenzen, toluen og xylen og ethere, såsom diethylether, methylethylether, dimethylether og diisopropyl-ether. Særligt foretrukne opløsningsmidler omfatter dichlor-methan, 1,1-dichlorethan, 1,2-dibrornethan, 1,2-dichlorethan, 30 1-chlorpropan, 2-brompropan, chlorbenzen, benzen, xylen, toluen, diethylether og methylethylether.

En mængde vand kan om ønsket også sættes til reaktionsblandingen.

144885 6

Vandmængden kan være et mol pr. mol produkt. Større eller mindre mængder vand, såsom fra 0,1 til 5 mol pr. mol produkt, kan også anvendes.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres ved en temperatur 5 fra -20 til 100° C, og det er mest bekvemt at udføre den ved en temperatur fra -10 til 40° C, især fra -10° C til stuetemperatur. Reaktionen mellem cyclohexenonketalen og den 5-substituerede resorcinol ifølge fremgangsmåden er tilendebragt på 0,5 til 8 timer.

10 Efter at reaktionen er tilendebragt kan produktet, en 3-sub stitueret dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,-10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d3pyrai-9-on» let isoleres ved simpel vask af reaktionsblandingen med vand, eller om ønsket ved at vaske reaktionsblandingen successivt med vandig base og 15 fortyndet vandig syre og herefter fjerne reaktionsopløsnings midlet fra den vaskede reaktionsblanding, f.eks. ved afdampning under reduceret tryk. Produktet dl-6a,10a-cis-hexahydrodibenzo-pyranon kræver normalt ingen yderligere oprensning.

Som anført tidligere er 3-substituerede dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-20 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo tb,dj pyran-9- oner med formel I farmakologisk aktive, og de er nyttige ved behandling af angst og depressionstilfælde. Endvidere kan forbindelserne, f.eks. dl-6al10a,cis-l-hydroxy-3~(l»l-dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro~9H-dibenzo [b,dj -25 pyran-9-on, omsættes med aluminiumchlorid i dichlormethan til opnåelse af en fuldstændig isomerisering til den tilsvarende dl-6a,10a-trans-forbindelse, f.eks. dl-6a,10a-trans-l-hydroxy- 3-(l,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo Cb>d]pyran-9-on. Sidstnævnte forbindelse er særlig 30 effektiv til at behandle mennesker, der lider af angst og/eller depression og gives i en daglig dosis på 0,1 til 100 mg.

Følgende eksempler 3-7 illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og eksemplerne 1-2 illustrerer udgangsmaterialernes fremstilling.

7 144885 EKSEMPEL 1 α,α-Dimethyl-l,4-dioxaspiro [4.50 dec-7-en-8-methanol; ethylen-ketal af 4- (1-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyclohexen-l-on

En opløsning af 11 g af ethylenketalen af 4-methoxycarbonyl-3-5 cyclohexen-l-on i 100 ml toluen tilsattes dråbevis i løbet af 30 minutter en omrørt opløsning af 110 millimol methylmagnesium-bromid i diethylether. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved 15° C og afkøledes til 5° C, hvorefter den sattes til 100 af en 1,3 molær vandig opløsning af ammoniumchlorid. Den orga-10 niske fase separeredes fra, vaskedes med vand og tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes derfra ved afdampning under reduceret tryk til opnåelse af 6,6 g ethylenketal af 4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-3-cyclohexen-l-on.

Analyse beregnet for cnHi8°3 15 Teoretisk: C, 66,64 H, 9,15 0, 24,21

Pundet: C, 66,68 H, 9,05 0, 24,30 nmr (CDCl^): £ 1,3 (s, 6H, C(CH3)2) £ 2,6 (s, IH, OH) EKSEMPEL 2 20 a,a-3,3-tetramethyl-l,5-dioxaspiro [5,5^ -undec-8-en-9-methanol, 2,2-dimethyl-l,3-propandiolketal af 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)- 3-cyclohexen-l-on.

Fremgangsmåden i eksempel 1 blev fulgt, men dog anvendtes 2,2-dimethy1-1,3-propandiolketal af 4-methoxycarbonyl-3-cyclohexen-25 1-on istedet for ethylenketalen heraf, og temperaturen var 25d C.

Der fremstilledes 80 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiolketal af 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyclohexen-l-on, smp. 110° C, idet 144885 8 der anvendtes væsentligt større mængder udgangsmaterialer end i eksempel 1-

Analyse beregnet for ^14^24^3

Teoretisk: C, 69,96 H, 10,07, 0, 19,97 5 Fundet: C, 70,17 H, 10,11, 0, 20,07 nmr (CDCl^): £ x*3 (s, 6H, C(CH3)2-0H) c 1,0 (2s, 3H hver, C-C(CH3)-C).

EKSEMPEL 3 dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-10 6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo (h, dj pyran-9-on.

En opløsning af 2,30 g af ethylenketalen af 4-(l-hydroxy-1-methyl-ethyl)-3-cyclohexen-l-on og 2,12 g 5-(1,1-dimethylheptyl )-resorcinol i 50 ml dichlormethan af kommerciel kvalitet omrørtes og afkøledes til -10° C i et is/acetone-bad. Til den 15 koldt omrørte reaktionsblanding sattes dråbevis 3,6 ml stanni-chlorid i købet af 5 minutter. Under tilsætningen af stanni-chlorid steg temperaturen fra -10° til 0° C. Efter fuldstændig tilsætning af stannichlorid omrørtes reaktionsblandingen i 4 timer, medens temperaturen blev holdt på 0-5° C. Reaktions-20 blandingen opvarmedes herefter til 25° C og omrørtes i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen vaskedes herefter med vand og med IN natriumhydroxidopløsning og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav et fast stof der krystalliseredes fra 20 ml n-hexan til opnåel-25 se af 2,66 g dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-heptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo- (b,dj pyran- 9-on. Smp. 160-162° C. Renheden var 89 %.

EKSEMPEL 4 dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-30 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoCb,djpyran-9-on.

144885 9

En opløsning af 840 mg af 2,2-dimethyl-l,3-propanediolketal af 4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyclohexen-l-on og 750 mg 5-(l,l-dimethylheptyl)-resorcinol i 40 ml dichlormethan af kommerciel kvalitet omrørtes og afkøledes til -10° C, medens 5 0,82 ml stannichlorid blev tilsat i en portion. Reaktionsblan dingen opvarmedes til 0-5° C og omrørtes i 4 timer og opvarmedes herefter til 25° C og omrørtes i yderligere 3 timer. Reaktionsblandingen vaskedes herefter med vand og med IN natriumhydroxidopløsning og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet 10 ved afdampning under reduceret tryk gav 830 mg dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,cØ pyran-9-on. Det således dannede produkt krystalliseredes fra 10 ml n-hexan, smp. 159-161° C.

EKSEMPEL 5 15 dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,- 10a-hexahydro-9H-dibenzo tt>,djpyran-9-on.

En opløsning af 1,8 g 5-n-pentylresorcinol og 2,4 g ethylenketal af 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyclohexen-l-on i 50 ml dichlormethan afkøledes til -10° C og omrørtes, medens 1,8 20 ml stannichlorid tilsattes dråbevis til reaktionsblandingen i løbet af 15 minutter. Temperaturen af reaktionsblandingen steg til -4° C under tilsætning af stannichlorid. Reaktionsblandingen opvarmedes herefter til 0-5° C og omrørtes i 6 timer. Efter vask af reaktionsblandingen adskillige gange med vand tørredes 25 blandingen, og opløsningsmidlet fjernedes derfra ved inddamp- ning under reduceret tryk til opnåelse af en residuel olie.

Denne krystalliseredes fra 5 ml methylcyclohexan indeholdende 5 ml isopropylalkohol, hvilket gav 500 mg dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-30 dibenzo jb,d] pyran-9-on. Smp. 152-154° C.

144885 10 EKSEMPEL 6 dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,dJpyran-9-on.

En opløsning af 5,28 g af propylenketalen af 4-(l-hydroxy-l-5 methylethyl)-3-cyclohexen-l-on fra eksempel 2 og 4,72 g 5-(1,1- dimethyl-heptyl)-resorcinol i 100 ml cyclohexan-stabiliseret dichlormethan afkøledes til -20° C, og til den kolde omrørte opløsning sattes dråbevis 5,2 ml stannichlorid i løbet af en femten minutters periode, medens temperaturen blev holdt kon-10 stant. Blandingen blev herefter omrørt i 8 timer ved 0° C, og der tilsattes 100 ml vand. Efter 16 timers henstand separeredes den organiske fase fra og vaskedes to gange med 100 ml portioner IN saltsyre og en gang med 100 ml vand. Den organiske fase tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes 15 til tørhed under vakuum til fremstilling af 7,7 g af det rå produkt. Dette omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 6,75 g dl-6a,lO-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo tb,dj pyran-9- on, der ved hjælp af NMR analyse blev vist at være identisk med 20 produktet i eksempel 3. Renheden af produktet var 90 %.

EKSEMPEL 7 dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo jb,dJ pyran-9-on.

Fremgangsmåden i eksempel 6 blev fulgt. Dog sattes 0,36 nil 25 vand til reaktionsblandingen, og blandingen blev holdt ved -10° C

under tilsætning af stannichlorid. Produktet var 6,2 g dl-6a,-10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo Cb,dJpyran-9-on, der ved hjælp af NMR-analyse blev vist af være identisk med produktet i eksempel 30 3.

Claims (1)

144885 Patentkrav : Fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede cis-l-hydroxy- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo tb,dj pyran-9-oner med den almene formel i r \/ s ru J ' J \A/ CHa 5 hvori R betegner alkyl med 5-10 carbonatomer, alkenyl med 5-10 carbonatomer, cycloalkyl med 5-8 carbonatomer eller cycloalke-nyl med 5-8 carbonatomer, og hvori hydrogenatomeme knyttet til 6a- og 10a-stillingerne er orienteret cis i forhold til hinanden, kendetegnet ved, at man omsætter en 5-10 substitueret resorcinol med formlen r A ho—^r~R 11