DK143401B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 6a,10a-trans-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo-(b,d) pyran-9-oner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 6a,10a-trans-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo-(b,d) pyran-9-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK143401B DK143401B DK301077AA DK301077A DK143401B DK 143401 B DK143401 B DK 143401B DK 301077A A DK301077A A DK 301077AA DK 301077 A DK301077 A DK 301077A DK 143401 B DK143401 B DK 143401B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyran
- trans
- dibenzo
- hydroxy
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 22
- -1 aluminum halide Chemical class 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- XMKIECVHJJJPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxycyclohexa-1,4-dien-1-yl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CCC(C(C)(C)O)=CC1 XMKIECVHJJJPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFXOWZOXTDBCHP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)O)C=C1 BFXOWZOXTDBCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCCN1CCOCC1 IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUDCHGZCTUAOG-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c]chromene Chemical compound C1=CC=C2COC3=CC=CC=C3C2=C1 BEUDCHGZCTUAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(&) (19) DANMARK '-SS'
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143401 B
DIREKTORATET FOR PATENT. OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5010/77 (51) |nt.CI.3 ® 07 D 311/80 (22) Indleveringsdag 5 · jul. 1 977 (24) Løbedag 5· jul. 1977 (41) Aim. tilgængelig 7. jan. 1978 (44) Fremlagt 17· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag ~ (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. ~
(30) Prioritet 6. jul. 1976, 702807, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder William Bevan Blanchard, US: Charles Wilbur Ryan, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede 6a, 10a-trans-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-diben= zo-(b,d)pyran-9-oner.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte 3-substituerede 6a,10a-trans-l-hydroxy- 6,6-dimethyl-6,6a,7;8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner, ved hvilken fremgangsmåde man omsætter en tilsvarende cisforbindelse med et aluminiumhalogenid i et ikke-reaktivt organisk oplø sningsmiddel.
Den første omdannelse af en 6a,10a-cis-dibenzo[b,d]pyran til den tilsvarende trans-isomer blev udført af Razdan og Zitko, som omdannede 6a,10a-cis-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6,9-trimethyl-6a,7,-8,10a-tetrahydro~6H-dibenzo[b,d]pyran til det tilsvarende 6a,10a-trans-6a,7,10,10a-tetrahydro-dibenzo[b,d]pyran-derivat. Denne omdannelse blev udført ved at behandle cis-isomeren med bor-tribromid i dichlormethan ved -20°C i 90 minutter. Isomeriseringen 2 143401 blev ledsaget af dobbeltbinding-forskydning fra 4^1°)-stillin-8( g) gen til n v -stillingen. Nævnte isomeriseringsreaktion er diskuteret i detaljer i Tetrahedron Letters, 4947-4950 (1969).
Behandling af en 3-substitueret 6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, som er en forbindelse, der adskiller sig fra den, som Razdan og Zitko benyttede sig af, ved at have en ketongruppe i C-9 stilling i stedet for en methylgruppe og en totalt mættet C-ring i stedet for en dobbeltbinding i C-ringen, med bortribromid under reaktionsbetingelserae, der er anført af Razdan og Zitko, giver imidlertid ikke isolerbare mængder af den tilsvarende trans-isomer. Faktisk har man nu opdaget, at reaktionen mellem en 5-substitueret resorcinol og l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien i nærværelse af overskud af bortrifluorid næsten udelukkende giver en tilsvarende 3-substueret 6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6, 6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on uden nogen dannelse af trans-isomeren under disse reaktionsbetingelser.
Farenholtz et. al., J.Amer. Chem. Soc. 88, 2079 (1966) og 89, 5934 (1967) har med besvær syntetiseret l-hydroxy-3-alkyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner. Der opnåedes praktisk talt kun 6a,10a-trans-isomere og spormængder af de tilsvarende cis-isomere. En eventuel farmaceutisk virkning omtales ikke, og det fremgår, at den eneste forbindelse, der faktisk fremstilledes, er 3-n-pentyl-forbindelsen.
Det har nu overraskende vist sig, at man på bekvem måde kan omdanne en 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-on til den mere aktive, tilsvarende 6a,10a-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran- 9-on. Dette gøres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Visse 3-substituerede 6a,10a-trans-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner har for nylig vist sig at være særlig vigtige som farmakologiske midler, især ved behandling af angst og depression og til frembringelse af analgesia. Anvendelsen af sådanne trans-hexahydrodibenzopyrano-ner er beskrevet i detaljer i USA-patenteme nr. 3 928 598, nr.
3 944 673 og nr. 3 953 603. Selv om de tilsvarende cis-hexahydro-dibenzopyranoner har nyttig farmakalogisk virkning, er denne ak- 3 143Λ01 tivitet noget mindre end hos de tilsvarende trans-isomere. Det er derfor et formål med opfindelsen at tilvejebringe en bekvem fremgangsmåde til omdannelse af en sådan cis-hexahydrobenzopyranon til den farmakologisk mere aktive tilsvarende trans-isomer.
Ved opfindelsen er der således tilvejebragt en bekvem fremgangsmåde til fremstilling af en 6a,10a-trans-hexahydrobenzo[b,d]py-ran-9-on ud fra den tilsvarende 6a,lOa-cis-isomer. Udtrykkene "6a,10a-cis" og "6a,10a-trans" refererer til orienteringen af hydrogenatomerne knyttet til 6a- og 10a-positioneme i forhold til hinanden. Som følge deraf er forbindelserne, der er betegnet som "6a, 10a-cis", de forbindelser med ovennævnte formel, hvori hydrogenatomerne i 6a- og 10a-stilling er orienteret på samme side af molekylplanet..
Det vil være klart, at mindst to isomere er omfattet af 6a,10a-cis-udtrykket. Både 6a- og 10a-hydrogenatomet kan nemlig være orienteret over molekylplanet, i hvilket tilfælde deres absolutte konfiguration betegnes som 6ββ og 10aβ. Alternativt kan både 6a- og 10a-hydrogenatomet være orienteret under molekylplanet, i hvilket tilfælde de betegnes som 6aoc og 10aa.
På lignende måde refererer "6a,10a-trans" til de forbindelser, der har hydrogenatomerne ved 6a og 10a orienteret trans i forhold til hinanden, dvs. at de sidder på hver sin side af molekylplanet.
Som det er tilfældet for 6a,10a-cis-forbindelsen, findes der for 6a,10a-trans-forbindelsen mindst to isomere, hvoraf den ene er den isomer, hvor 6a-hydrogenatomet ligger over molekylplanet, i hvilket tilfælde det betegnes som 6&β, medens 10a-hydrogenatomet er orienteret under planet og derfor bliver betegnet som 10aa. Spejlbilledet af en sådan orientering er også omfattet af udtrykket "6a,10a-trans", og her findes 6a-hydrogenatomet under molekylplanet og bliver betegnet 6aa, medens løa-hydrogenatomet er orienteret over molekylplanet og bliver betegnet 10a".
• Den absolutte konfiguration af 6a-hydrogenatomet og 10a-hydrogen-atomet vil herefter ikke blive anført, men man må forstå, at udtrykket "6a,10a-tran s" omfatter begge spejlbilled-isomere.
For eksempel vil en 6a,10a-trans-forbindelse fremstillet ved frem- 4 143401 gangsmåden ifølge opfindelsen omfatte både 6aa,10ap-isomeren og 6ap,lOaa-isomeren eller en blanding af disse spejlbilleder.
En sådan blanding af spejlbilled-isomere vil på normal måde blive betegnet dom en dl-blanding.
Substituenten i 3-stillingen er alkyl med 5-10 carbonatomer, alkenyl med 5-10 carbonatomer, cycloalkyl med 5-8 carbonatomer eller cycloalkenyl med 5-8 carbonatomer.
Alkyl med 5-10 carbonatomer refererer til både ligekædede og forgrenede alkylgrupper med 5-10 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper omfatter n-pentyl, 1-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, n-hexyl, 1,2-dimethylpentyl, 1,1-dimethylhexyl, 1-ethylbutyl, 1-metbyl-2-ethylbutyl, 2-methylhexyl, n-heptyl, 1,2-dimethylheptyl, n-octyl, isooctyl, 1-ethyloctyl, 1,2-dimethyloctyl, n-nonyl, 1,1-dimethylheptyl og 1,1-dimethyloctyl.
Alkenyl med 5-10 carbonatomer omfatter både ligekædede og forgrenede alkenylgrupper, såsom 1-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 1,2-dimethyl-1-heptenyl, 2-(1-octenyl), 2-ethyl-1-hexenyl, 1-ethyl-2-heptenyl, 3-octenyl, 2-methyl-1-noneny1, 2-nonenyl, 1-decenyl og 2-decenyl.
Cycloalkyl med 5-8 carbonatomer omfatter grupper, såsom cyclopen-tyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl. På lignende måde refererer cyloalkenyl med 5-8 carbonatomer til cycliske alifatiske grupper med 5-8 carbonatomer og med en dobbeltbinding. Typiske eksempler omfatter 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 1-cyclohep-tenyl, 2-cyclooctenyl og lignende cycloalkenylgrupper.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en 3-substitueret 6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on med aluminiumchlorid eller aluminium-bromid i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel til opnåelse af den tilsvarende 3-substituerede 6a,10a-trans-l-hydroxy-6,6-di-meth.yl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]pyran-9-on med formel I. Selv om den præcise mængde af aluminiumhalogenid, der kræves til udførelse af omdannelsen, ikke er særlig kritisk for processen, udføres epimeriseringsreaktionen typisk ved at blande ovennævnte 6a,10a-cis-dibenzopyranon-derivat med et overskud af aluminiumhalogenid. Overskuddet af aluminiumhalogenid 5 143AO 1 ligger normalt på 3-4 gange den molære mængde. Imidlertid kan et større overskud anvendes om ønsket.
Reaktionen udføres i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel. Typiske organiske opløsningsmidler omfatter halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform, 1,1—di— chlorethan, 1,2-dichlorethan, trommethan, 1,2-dihrornethan, 1-brom-2-chlorethan, 1-brompropan, 1,1-dibromethan, 2-chlorpropan, 1-iodpropan, 1-brom-2-chlorethan, chlorbenzen, brombenzen og 1,2-di-chlorbenzen; aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, nitrobenzen, toluen og xylen; og ethere, såsom diethylether, methyl-ethylether, dimethylether og diisopropylether. Selv om det specielle opløsningsmiddel anvendt ved epimeriseringsreaktionen ifølge opfindelsen ikke er kritisk, foretrækkes opløsningsmidler, der omfatter halogenerede carbonhydrider, såsom dichlorethan, dichlormethan, bromethan og 1,2-dibromethan.
Fremgangsmåden til isomerisering af en 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo-[b,d]pyranon til den tilsvarende 6a,10a-trans-isomer udføres ved en temperatur fra -80 til +100°C og fortrinsvis ved 0-50°C.
Reaktionstiden er fra 10 minutter til 6 timer. Rutinemæssigt udføres reaktionen inden for nævnte tidsrum, indtil isomeriseringen af 6a,10a-cis-dibenzo[b,d]pyranonen til den tilsvarende 6a,10a-trans-dibenzo[b,d]pyranon i det væsentlige er tilendebragt, hvilket for eksempel kan ses ved at måle reaktionsforløbet på kendt måde, som f.eks. ved tyndtlagskromatografi.
Efter at omdannelsen af cis-isomeren til den tilsvarende trans-isomer er tilendebragt, kan produktet nemt isoleres ved fjernelse af aluminiumhalogenidet, f.eks. ved at vaske reaktionsblandingen med vand eller med vandig syreopløsning, såsom med fortyndet vandig saltsyre eller svovlsyre. Opløsningsmidlet kan herefter fjernes fra reaktionsblandingen, f.eks. ved afdampning, hvorefter man opnår den ønskede 3-substituerede 6a,10a-trans-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on, der generelt er en dl-blanding. Det således dannede produkt er i det væsentlige fri for forureninger, men kan om ønsket yderligere oprenses på kendt måde, såsom væskekromatografi, tyktlagskromatografi og omkrystallisation fra almindelige 6 143401 opløsningsmidler, såsom hexan og cyclohexan.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres typisk med en dl-blan-ding af 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo[b,d]-pyranon til opnåelse af den tilsvarende dl-blanding af 6a,10a-trans-hexahydrodibenzo-[b,d]pyranon.
Udgangsmaterialerne, nemlig de tilsvarende 3-substituerede 6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-oner, kan fremstilles på mange måder. 3-n-pentyl-de-rivatet fremstilledes for eksempel i lave udbytter af Fahrenholtz, som beskrevet i USA-patenteme nr. 3 507 885 og nr. 3 636 058. Andre 3-substituerede derivater kan fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet af Fahrenholtz ved at udvælge tilsvarende substituerede udgangsmaterialer som beskrevet i USA patent nr. 3 928 598.
Alternativt kan de krævede 6a, 10a-cis-hexahydrodibenzo [b,d]pyran- 9-oner fremstilles ved kondensation af en tilsvarende 5-substi-tueret. resorcinol med l-methoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)- 1,4-cyclohexadien i nærværelse af overskud af bortrifluoridetherat eller stannichlorid. Kondensationen udføres generelt ved at blande ækvimolære mængder af den 5-substituerede resorcinol og l-methoxy-4- (1-hydroxy-l-methylethyl) -1,4-cyclohexadien i et opløsningsmiddel, såsom benzen, og til reaktionsblandingen sætte cirka 1-5 gange den molære mængde bortrifluoriddiethyletherat eller stannichlorid. Reaktionen udføres typisk ved cirka 25°C, o.g generelt er den tilendebragt efter 4 til 5 timer. Produktet, en tilsvarende 3-substitueret dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7»8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, kan nemt isoleres ved at fjerne opløsningsmidlet og omkrystallisere.
l-methoxy-4- (1-hydroxy-l-methylethyl )-1,4- cyclohexadien, der kondenseres sammen med ovennævnte tilsvarende 5-substituerede resorcinol, fremstilles let ved at udføre en standard Birch-reduktion på l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzen som beskrevet for eksempel af Inhoffen et al., Ann. 674, 28-35 (1964).
Som anført tidligere er 3-substituerede dl-6a,10a-trans-l-hydro-xy-6,6-dimethyl-6,6a,7»8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner med formel I, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nyttige som farmaceutiske midler og de er også anven- 7 143401 delige som mellemprodukter ved fremstilling af andre værdifulde farmaceutiske midler. Et antal af de 6a,10a-trans-dibenzo[b,d]-pyran-9-oner, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er særlig nyttige som anti-angstmidler, og desuden er de nyttige ved behandling af depression, og de har endvidere evnen til at frembringe sedation og analgesia hos patienter, der har brug for en sådan behandling. Af særlig betydning blandt denne gruppe forbindelser er dl-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]py-ran-9-on, hvilken forbindelse er særlig nyttig som anti-angstmid-del og kan anvendes som beroligende middel til patienter, der lider af angstneuroser. Anvendeligheden af sidstnævnte forbindelse er blevet demonstreret ved standardlaboratorieforsøg, der anvendes til at detektere anti-angstvirkning. Ovennævnte forbindelse har vist en minimal effektiv dosis på 1,25 mg pr. kg legemsvægt, når den indgives oralt i septal-læderede rotter.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås således forbindelser, der kan indgives i patienter, der lider af angst og har behov for behandling. Forbindelserne formuleres fortrinsvis til oral indgivelse. Imidlertid kan parenteral indgivelse også anvendes.
Normal daglig dosis ligger fra 0,1 til 100 mg pr. patient. Forbindelserne formuleres på kendt måde under anvendelse af sædvanlige forstrækningsmidler og bærestoffer, såsom stivelse, dextrose, polyvinylpyrrolidon og lignende. Formuleringerne kan smeltes til tabletter eller indkapsles i tomme gelatinekapsler til bekvem oral indgivelse eller fremstilles i opløsninger eller suspensioner til parenteral indgivelse.
Som anført ovenfor er de omhandlede 6a,10a-trans-dibenzo[b,d]-pyran-9-oner med formel I også nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af andre værdifulde dibenzopyran-derivater. Nærmere bestemt fører reduktion af 9-keton-gruppen til forbindelser, der er nyttige som blodtrykssænkende midler. Reduktion af dl-6a,10a-trans-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on giver dl-6a,10a-trans-3-(1, 1-dime thylheptyl)-6,6-dime thyl-6a,7,8,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-[b,d]pyran-1,9-diol, hvilken forbindelse er af særlig farmakologisk vigtighed på grund ef den hypotensive virkning.
8 143401
De omhandlede forbindelser er endvidere nyttige ved fremstilling af midler, der virker ind på centralnervesystemet. Omsætning af 6a,10a-trans-dibenzo[b,d]pyran-9-oner med methylmagnesiumbromid efterfulgt af deiiydrogenering, giver en gruppe 3-substituerede 6a,10a-trans-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyraner, hvoraf mange er nyttige som CNS-midler som anført i USA-patentskrift nr. . 3 507 885.
Følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og præparationerne illustrerer udgangsmaterialernes fremstilling.
PRÆPARATION 1 dl-6a,1Oa-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,- 7,8,10 ? 10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b^dJ^yran-Si-on
En opløsning af 504 mg 1-methoxy-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien og 708 mg 5-(1,1-dimethylheptyl)resorcinol i 25 ml benzen omrørtes ved 24°C, medens 5 ml bortrifluoriddiethyletherat blev tilsat i en portion. Reaktionsblandingen omrørtes ved 24°0 i 4 timer. Reaktionsblandingen sattes herefter til 20 ml 6N salt-syreopløsning. Efter at opløsningsmidlet var afdampet fra den vandige syreopløsning, ekstraheredes denne adskillige gange med diethylether. Etherekstrakterne blandedes, vaskedes med vand og med vandig natriumbicarbonatopløsning og tørredes. Inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie, der krystalliserede fra hexan til opnåelse af dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on.
NMR (CDC13): 80 Hz (s, 3H, 0-6 methyl) 84 Hz (s, 3H, 0-6 methyl) PRÆPARATION 2 dl-6a, 10a-cis-1-Hy dr oxy-3-n-genty l^^S-dimethyl-Sj^ajTj.Sj 10? 10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
En opløsning af 2,66 g l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)- g 143AO 1 1,4-cyclohexadien og 2,9 g 5-n-pentyl-resorcinol i 110 ml dichlor-methan indeholdende spor af cyclohexan afkøledes til -5°C i et is/ saltvandsbad og omrørtes. Under omrøring af reaktionshlandingen ved -5°C tilsattes 4,2 ml stannichlorid på en gang. Reaktionsblan-dingen opvarmedes til stuetemperatur og omrørtes i 7 timer. Reaktionshlandingen vaskedes herefter med vand og med 1N natriumhydroxidopløsning og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav et olieagtigt produkt.
Olien krystalliserede fra 10 ml n-hexan til opnåelse af dl-6a,-1Oa-cis-1-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.
NMR (CDClj): 80 Hz (s, 3H, C-6 methyl) 84 Hz (s, 3H, C-6 methyl).
EKSEMPEL· 1 1, 1-dimethyllieptyl )-6,6-dime thyl-6^6^7^8^ 1_Q-;.lQg~hexahydro-9H-dibenzo[ b, dj pyran-9-on
En opløsning af 1 g dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on i 40 ml dichlormethan af kommerciel kvalitet omrørtes ved 24°C, medens 1 g aluminiumchlorid blev tilsat i en portion. Reaktionsblandingen omrørtes ved 24°C i 5 timer. Reaktionsblandingen vaskedes herefter med IN saltsyre og med vand. Efter tørring af den organiske opløsning fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk, hvilket gav 994 mg af produktet som et fast stof. Det således dannede faste stof omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 761 mg dl-6a,10a-trans-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 160 - 161°C.
NMR (CDClj): 67 Hz (s, 3H, C-6 methyl) 88 Hz (s, 3H, C-6 methyl).
EKSEMPEL· 2 gxlQg" 6-dimethyl-6,6a, 7,8,10 3.10a- hexahydr o-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
En opløsning af 400 mg dl-6a,1Oa-cis-1-hydroxy-3-n-pentyl-6,6- 10 143401 dime thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on i 200 ml diehlormethan indeholdende 1 ml cyclohexan omrørtes ved 24°C, medens der tilsattes 600 mg aluminiumchlorid på en gang. Reaktionsblandingen omrørtes ved 24°C i 2 timer. Efter vask af re-aktionshlandingen med vand og herefter tørring af den organiske opløsning fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk, hvilket gav produktet som et fast stof. Det således opnåede stof krystalliseredes fra n-hexan til opnåelse af 220 mg dl-6a,10a-trans-1-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7 > 8,10,10a-hexahydro-9H-dihenzo[h,d]pyran-9-on. Smp.: 146-150°C.
NMR (CDC13): 67 Hz (s, 3H, C-6 methyl) 88 Hz (s, 3H, C-6 methyl).
EKSEMPEL 3
Fremgangsmåden i eksempel 1 hlev gentaget, idet der startedes med 10 g af cis-forhindelsen og 12,5 g aluminiumchlorid. Reaktionen hlev udført i et ishad ved 2°C, og blandingen omrørtes ved denne temperatur i 4 timer efter tilsætning af aluminiumchlorid. Udbyttet var 7,5 g af det ønskede produkt, smp.: 160-162°C; pro duktet hlev ved hjælp af NMR identificeret som værende det samme som produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 4 ^iz^Si^EziE^SilrSE^EE^Z^-Oil-dimethylheptyl^-É^-dimeth^l-
Her omsattes 100 mg dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H~dibenzo[b,d]pyran-9-on med 0,1 g aluminiumchlorid i 5 ml 1,2-dichlorethan ved 24°C i 5 timer. Det ønskede produkt, der ved hjælp af NMR hlev identificeret som værende det samme som i eksempel 1, hlev fremstillet.
143401 EKSEMPEL 5 2i6aiZi.§Al 2il22z^22§SZ^£2z9Sz5i5®B2£L52.5l£Z£S2zåz22 Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget. Dog udførtes reaktionen ved tilbagesvalingstemperaturen, der var ca. 80°C. Omdannelsen til det ønskede produkt skete på 15 minutter. Produktet blev identificeret ved hjælp af tyndtlagskromatografi og var identisk med produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 6 _dl-6a, 10a-_trang-1_-Hgd.rgxy-g-( 1 }|-dimethg;lheptyl)-6,6-dimethyl-61? 6a,l±Qj 1P j. 10a-hexahy dr o-9H-dibenzo[ b, d^pyran-9-on
Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget. Dog anvendtes chlor-benzen som opløsningsmiddel. Omdannelse til det ønskede produkt, nemlig produktet i eksempel 1, blev opnået på 1 time, og produktet identificeredes ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
EKSEMPEL 7 iiz§aAl2azi£§25zlz3z222Mz5zllAlz^S2^Zi&2Ei^i)z§A2z5å52i^“ 6α6§αΖα§ι12α12&ζ^25^Σ2Ξ2ζ25ζ2^2252[.5α21εΣΪ22ζ9ζ22 0,3 g af udgangsmaterialet fra eksempel 1 omsattes med 0,3 g alu-miniumchlorid i 10 ml benzen ved 24°C i 4 timer til opnåelse af det ønskede produkt, der ved hjælp af tyndtlagskromatografi blev vist at være identisk med produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 8 £iz2aAl2åiiE§B2zlz§x^25Zz2zilAlz£iS2i£Zi£EEiZi2i2A§z2— 2α§2αΖα§α12α122ζ^252^Σ2Ε2ζ23ζ24^2Ε222^α^1εΣΕ2Εζ2ζ2Ε Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget under anvendelse af o-chlortoluen som opløsningsmiddel til opnåelse af det ønskede produkt, der ved hjælp af tyndtlagskromatografi blev vist at være identisk med produktet i eksempel 1.
12 U3401 EKSEMPEL 9 dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dime thylhepty1)-6 Λ6-dime thgl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo[b?d]pyran-9-pn
Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget, dog anvendtes 1,1,2-trichlorethan som opløsningsmiddel, og der blev på 6 timer opnået det ønskede produkt, der ved hjælp af tyndtlagskromatogra-fi blev vist at være identisk med forbindelsen i eksempel 1.
EKSEMPEL 10 6 ? 6a ? 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibengoQb^alpyran-9-on
Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget. Dog anvendtes chloroform som opløsningsmiddel, og der opnåedes det ønskede produkt på 6 timer. Produktet blev ved hjælp af tyndtlagskromatografi vist at være identisk med produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 11
Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget. Dog anvendtes toluen som opløsningsmiddel til opnåelse af det ønskede produkt på 3 timer. Produktet blev ved tyndtlagskromatografi vist at være identisk med produktet i eksempel 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70280776 | 1976-07-06 | ||
| US05/702,807 US4054582A (en) | 1976-07-06 | 1976-07-06 | Process for converting cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones to trans-hexahydrodibenzo[b,d]-pyran-9-ones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK301077A DK301077A (da) | 1978-01-07 |
| DK143401B true DK143401B (da) | 1981-08-17 |
| DK143401C DK143401C (da) | 1981-12-21 |
Family
ID=24822686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK301077A DK143401C (da) | 1976-07-06 | 1977-07-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 6a,10a-trans-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo-(b,d)pyran-9-oner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4054582A (da) |
| JP (1) | JPS5943467B2 (da) |
| AR (1) | AR213965A1 (da) |
| AT (1) | AT351532B (da) |
| AU (1) | AU511626B2 (da) |
| BE (1) | BE856411A (da) |
| BG (1) | BG28060A3 (da) |
| CA (1) | CA1088082A (da) |
| CH (1) | CH633787A5 (da) |
| CS (1) | CS193581B2 (da) |
| DD (1) | DD131648A5 (da) |
| DE (1) | DE2729818C2 (da) |
| DK (1) | DK143401C (da) |
| ES (1) | ES460385A1 (da) |
| FR (1) | FR2357556A1 (da) |
| GB (1) | GB1582566A (da) |
| GR (1) | GR66429B (da) |
| HU (1) | HU176774B (da) |
| IE (1) | IE45245B1 (da) |
| IL (1) | IL52422A (da) |
| MX (1) | MX4952E (da) |
| MY (1) | MY8500786A (da) |
| NL (1) | NL7707460A (da) |
| NZ (1) | NZ184527A (da) |
| PH (1) | PH13925A (da) |
| PL (1) | PL104312B1 (da) |
| PT (1) | PT66745B (da) |
| RO (1) | RO72581A (da) |
| SE (1) | SE428019B (da) |
| SU (1) | SU778711A3 (da) |
| YU (1) | YU163577A (da) |
| ZA (1) | ZA773959B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1096390A (en) * | 1976-07-06 | 1981-02-24 | Edward R. Lavagnino | PROCESS FOR PREPARING DL-CIS-1-HYDROXY-3-SUBSTITUTED- 6,6-DIMETHYL-6,6.alpha.,7,8,10,10.alpha.-HEXAHYDRO-9H- DIBENZO(B,D,)PYRAN-9-ONES |
| US4395560A (en) * | 1982-05-24 | 1983-07-26 | Eli Lilly And Company | Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones |
| JPS6067906U (ja) * | 1983-10-14 | 1985-05-14 | 株式会社 日立工機原町 | 自動鉋盤における送材速度可変機構 |
| US4861886A (en) * | 1987-07-10 | 1989-08-29 | Ishahara Sangyo Kaisha Ltd | Method for isomerization of trans-form 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3')q |
| US5498419A (en) * | 1994-06-03 | 1996-03-12 | Pars; Harry G. | Fumarate salt of 4-(diethyl-3-(1-methyloctyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol, 4-(diethyl-amino) butyric |
| WO1999057106A1 (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-11 | The University Of Connecticut | Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids |
| US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| MXPA02005103A (es) | 1999-10-18 | 2003-09-25 | Alexipharma Inc | Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos. |
| US7119108B1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US6900236B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| US8084467B2 (en) * | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US6943266B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
| WO2002058636A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | University Of Connecticut | Novel cannabimimetic ligands |
| JP2005503998A (ja) | 2001-01-29 | 2005-02-10 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール |
| WO2003005960A2 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | University Of Connecticut | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids |
| CN1589269A (zh) * | 2001-10-26 | 2005-03-02 | 康涅狄格大学 | 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体 |
| AU2003265663A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | University Of Connecticut | Keto cannabinoids with therapeutic indications |
| CN102766128A (zh) | 2005-09-29 | 2012-11-07 | 阿尔巴尼分子研究公司 | δ-9-四氢大麻酚的生成方法 |
| CA2638940C (en) * | 2008-08-28 | 2009-09-15 | Dalton Chemical Laboratories Inc. | Improved synthesis of hexahydrodibenzopyranones |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
-
1976
- 1976-07-06 US US05/702,807 patent/US4054582A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-04 SU SU772497361A patent/SU778711A3/ru active
- 1977-06-29 GB GB27151/77A patent/GB1582566A/en not_active Expired
- 1977-06-30 CA CA281,763A patent/CA1088082A/en not_active Expired
- 1977-06-30 ZA ZA00773959A patent/ZA773959B/xx unknown
- 1977-06-30 NZ NZ184527A patent/NZ184527A/xx unknown
- 1977-06-30 SE SE7707632A patent/SE428019B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 PH PH19938A patent/PH13925A/en unknown
- 1977-06-30 PT PT66745A patent/PT66745B/pt unknown
- 1977-06-30 IL IL52422A patent/IL52422A/xx unknown
- 1977-07-01 BG BG036777A patent/BG28060A3/xx unknown
- 1977-07-01 DE DE2729818A patent/DE2729818C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 YU YU01635/77A patent/YU163577A/xx unknown
- 1977-07-01 AU AU26679/77A patent/AU511626B2/en not_active Expired
- 1977-07-04 PL PL1977199363A patent/PL104312B1/pl unknown
- 1977-07-04 JP JP52081487A patent/JPS5943467B2/ja not_active Expired
- 1977-07-04 AR AR268309A patent/AR213965A1/es active
- 1977-07-04 BE BE1008245A patent/BE856411A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 CH CH819277A patent/CH633787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 MX MX775870U patent/MX4952E/es unknown
- 1977-07-04 ES ES460385A patent/ES460385A1/es not_active Expired
- 1977-07-05 GR GR53874A patent/GR66429B/el unknown
- 1977-07-05 IE IE1387/77A patent/IE45245B1/en unknown
- 1977-07-05 HU HU77EI750A patent/HU176774B/hu unknown
- 1977-07-05 NL NL7707460A patent/NL7707460A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-05 DK DK301077A patent/DK143401C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 FR FR7720643A patent/FR2357556A1/fr active Granted
- 1977-07-05 RO RO7790930A patent/RO72581A/ro unknown
- 1977-07-05 DD DD7700199900A patent/DD131648A5/xx unknown
- 1977-07-06 CS CS774517A patent/CS193581B2/cs unknown
- 1977-07-06 AT AT483577A patent/AT351532B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY786/85A patent/MY8500786A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK143401B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 6a,10a-trans-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo-(b,d) pyran-9-oner | |
| Salas et al. | Trypanosoma cruzi: activities of lapachol and α-and β-lapachone derivatives against epimastigote and trypomastigote forms | |
| US4171315A (en) | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| JPS6033835B2 (ja) | ヘキサヒドロジベンゾピラン類の製法 | |
| EP0071368A1 (en) | Imidazoline derivatives | |
| NO812557L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-amino-1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinolinderivater | |
| US3388136A (en) | Dibenzo [b, d] pyrans and process | |
| EP0115142B1 (en) | Chroman compounds | |
| US4054583A (en) | Process for converting 2,7-dihydroxy-5-isopropylidene-9-substituted-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocin to trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo(b,d)pyran-9-one | |
| JPS5927349B2 (ja) | ２，６−メタノ−２ｈ−１−ベンゾオキソシン類 | |
| Kraus et al. | Synthesis of chroman aldehydes that inhibit HIV | |
| CA1088083A (en) | Process for preparing cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| KR820000882B1 (ko) | 시스-헥사하이드로디벤조[b,d] 피란-9-온을 트랜스-헥사 하이드로디벤조[b,d] 피란-9-온으로 전환시키는 방법 | |
| US4075230A (en) | Preparation of optically active trans-hexahydrodibenzopyranones | |
| US4148809A (en) | Process for preparing dl-cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones | |
| DK145100B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo (b,d-)pyran-9-oner | |
| KR820000076B1 (ko) | dl-시스-1-하이드록시-3-치환-6.6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온의 제조방법 | |
| DK144885B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)-pyran-9-oner | |
| KR810000429B1 (ko) | 트랜스-헥사하이드로디벤조피라논의 제조방법 | |
| GB2145082A (en) | Process for the preparation of 2,3-dihydro-[4H)-1 -benzopyran-4-one and 2,3,5,6,7,8- hexahydro-(4H)-1-benzopyran-4,5-dione derivatives | |
| KR820000784B1 (ko) | 헥사하이드로-디벤조피라논 화합물의 광학적 이성체의 제조방법 | |
| PL117710B1 (en) | Process for preparing novel benzocycloheptapyranes | |
| HU194853B (en) | Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO134254B (da) | ||
| Aukrust et al. | The synthesis of some novel polycyclic chromans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |