DE2729818A1 - Verfahren zur herstellung von 6a, 10a-trans-1-hydroxy-3-substituierten- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro- 9h-dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyran-9-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6a, 10a-trans-1-hydroxy-3-substituierten- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro- 9h-dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyran-9-onen

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DE2729818A1 DE19772729818 DE2729818A DE2729818A1 DE 2729818 A1 DE2729818 A1 DE 2729818A1 DE 19772729818 DE19772729818 DE 19772729818 DE 2729818 A DE2729818 A DE 2729818A DE 2729818 A1 DE2729818 A1 DE 2729818A1
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Description

PFENNING-MAAS βΟΟΟ MÜNCHEN 40
X-4530
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/-
pyran-9-onen
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-s-
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-onen durch Umsetzen eines 6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethy1-6,6a,7,8-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-ons mit einem Aluminiumhalogenid in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel.
Die erste intramolekulare Umwandlung (Isomerisierung) eines 6a,10a-cis-Dibenzo/b,d/pyrans in das entsprechende trans-Isomer wird in Tetrahedron Letters 4947-4950 (1960) beschrieben. Es handelt sich dabei um die Umwandlung eines 6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6,9-trimethyl-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyrans in das entsprechende 6a,10a-trans-6a,7,10,10a-Tetrahydrodibenzo/b,d/pyran. Sie wird durch Behandeln des cis-Isomers mit Bortribromid in Dichlormethan bei einer Temperatur von -20 0C über eine Zeitspanne von 9O Minuten durchgeführt. Begleitet ist diese Isomerisierung von einer Wanderung der Doppelbindung von Stellung /N^ in Stellung /\8(9).
Bei einer entsprechenden Behandlung eines 6a,IOa-cis-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-ons, nämlich einer Verbindung, die sich von der oben in Tetrahedron Letters 4947-4950 (1960) beschriebenen Verbindung dadurch unterscheidet, daß sie am Kohlenstoffatom in Stellung 9 anstelle einer Methylgruppe eine Ketogruppe aufweist und anstelle einer Doppelbindung im C-Ring über einen vollständig gesättigten Ring C verfügt, mit Bortribromid unter den gleichen Reaktionsbedingungen, ergeben sich keine isolierbaren Mengen des entsprechenden trans-Isomers. Es zeigt sich vielmehr, daß die Umsetzung eines in Stellung 5 substituierten Resorcins mit 1-Methoxy-4-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-1,4-cyclohexadien in Gegenwart von überschüssigem Bortrifluorid nahezu ausschließlich ein 6a,IOa-cis-i-Hydroxy-3-substituiertes-
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-ί-
6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on ergibt, ohne daß es dabei bei den angewandten Reaktionsbedingungen zu irgendeiner Isomerisierung in das trans-Isomer kommt. Diese Kondensationsreaktion wird in der gleichzeitig
mit der vorliegenden Anmeldung eingereichten Anmeldung P
(internes Aktenzeichen X-4656, US-Priorität Nr. 702 806 vom 6. 7. 76) beschrieben.
Vor kurzem zeigte sich, daß bestimmte 6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one besonders wichtige pharmazeutische Mittel sind, die sich vor allem zur Behandlung von Angst- und Depressionszuständen verwenden lassen, und mit denen sich auch Schmerzempfindungen beseitigen lassen. Der Einsatz solcher trans-Hexahydrodibenzopyranone wird im einzelnen in US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 6O3 beschrieben. Die entsprechenden cis-Hexahydrodibenzopyranone verfügen zwar über eine interessante pharmakologische Wirkung, doch ist die Wirksamkeit dieser Verbindungen etwas geringer als diejenige der entsprechenden transisomeren.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren bereitzustellen, mit dem sich ein cis-Hexahydrodibenzopyranon in das pharmakologisch wirksamere trans-Isomer aberführen läßt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein neues Verfahren zur Herstellung eines 6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,1O,10a-hexahydro-9H-dibenzo-/b,d/pyran-9-ons der Formel I
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H C— f
ea
ι L χ
CH
worin R für C5-C10-Al]CyI, Cg-C^-Alkenyl, Cg-Cg-Cycloalkyl oder Cc-Cg-Cycloalkenyl steht und die an den Stellungen 6a sowie 10a befindlichen Wasserstoffatome zueinander in trans-Stellung angeordnet sind,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes 6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-substituiertes-6,6-dimethy1-6,6a,7,8, 10, lOa-hexahydro-iiH-dibenzo/bjd/pyran-ii-on der oben angegebenen Formel I, bei dem die an den Stellungen 6a sowie 10a vorhandenen Wasserstoffatome jedoch in cis-Stallung zueinander angeordnet sind, mit Aluminiumbromid oder Aluminiumchlorid in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -80 0C bis 100 0C über Zeitspannen von 10 Minuten bis zu 6 Stunden umsetzt.
Erfindungsgemäß wird somit ein einfaches Verfahren zur Herstellung eines 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo/b,d/pyran-9-ons aus dem entsprechenden 6a,10a-cis-Isomer bereitgestellt. Die Angaben 6a,10a-cis und 6a,10a-trans beziehen sich auf die gegenseitige Orientierung der an den Stellungen 6a sowie 10a einer Verbindung der oben angegebenen Formel I vorhandenen Wasserstoffatome. Bei den 6a,10a-cis-Verbindungen handelt es sich somit um solche Verbindungen der obigen Formel I, bei der die an den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome an der gleichen Seite der Ebene des Moleküls orientiert sind.
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Unter die Angabe 6a,10a-cis fallen selbstverständlich wenigstens zwei Isomere. Es kann nämlich sowohl das in Stellung 6a vorhandene Wasserstoffatom als auch das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom oberhalb der Ebene des Moleküls liegen, und in diesem Fall bezeichnet man deren absolute Konfiguration mit 6aß sowie 1OaS. Andererseits kann jedoch auch das in Stellung 6a vorhandene Wasserstoffatom und das in Stellung 1Oa vorhandene Wasserstoffatom unterhalb der Ebene des Moleküls liegen, und sie werden in diesem Fall dann als 6a alpha sowie 1Oa alpha bezeichnet.
In ähnlicher Weise bezieht sich auch die Angabe 6a,10a-trans-Verbindungen auf solche Verbindungen der obigen Formel I, bei der die in Stellung 6a sowie 10a vorhandenen Wasserstoffatome in trans-Stellung zueinander orientiert und somit an entgegengesetzten Stellen der Ebene des Moleküls angeordnet sind.
Wie bei den 6a,lOa-cis-Verbindungen, so gibt es auch bei den 6a,1Oa-trans-Verbindungen wenigstens zwei Isomere, nämlich ein Isomer, bei dem das in Stellung 6a vorhandene Wasserstoffatom oberhalb der Ebene des Moleküls angeordnet ist, was man als 6aß bezeichnet, und ein Isomer, bei dem das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom unterhalb der Ebene des Moleküls liegt, was als 10a alpha bezeichnet wird. Das Spiegelbild einer solchen Orientierung fällt ebenfalls unter die Definition 6a,10atrans, und hierbei ist das in Stellung 6a vorhandene Wasserstoffatom unerhalb der Ebene des Moleküls angeordnet, was als 6a alpha bezeichnet wird, während das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom oberhalb der Ebene des Moleküls orientiert ist, und dies bezeichnet man als 10aß.
Die absolute Konfiguration des in Stellung 6a vorhandenen Wasser stoff atoms und des in Stellung 10a vorhandenen Wasserstoffatoms wird im folgenden nicht festgelegt. Unter die Angabe 6a,1Oa-trans fallen daher die getrennten Spiegelbildisomeren der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie auch Gemische solcher Spiegelbildisomerer. Eine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 6a,10a-trans-Verbindung schließt
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daher beispielsweise das 6a alpha,10aß-Isomer sowie das 6aß,10a alpha-Isomer oder ein Gemisch dieser Spiegelbildisomeren ein. Ein Gemisch solcher Spiegelbildisomeren wird gewöhnlich als dl-Gemisch bezeichnet.
Die Angabe Cg-C1o-Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste mit insgesamt 5 bis 1O Kohlenstoffatomen. Einzelbeispiele solcher Alkylreste sind n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Äthylbutyl, 1-Methyl-2-äthylbutyl, 2-Methylhexyl, n-Heptyl, 1,2-Dimethylheptyl, n-Octyl, Isooctyl, 1-Äthyloctyl, 1,2-Dimethyloctyl, n-Nonyl, 1,1,-Dimethylheptyl oder 1,1-Dimethyloctyl.
Die Angabe C5-C1Q-Alkenyl schließt ebenfalls geradkettige und verzweigtkettige Alkenylgruppen ein, und Einzelbeispiele hierfür sind 1-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,2-Dimethyl-1-heptenyl, 2-(1-Octenyl), 2-ÄthyI-1-hexenyl, 1-Sthyl-2-heptenyl, 3-Octenyl, 2-Methyl-1-nonenyl, 2-Nonenyl, 1-Decenyl oder 2-Decenyl.
Unter C^-Co-Cycloalkyl werden Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, und hierzu gehören Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cycloctyl.
In ähnlicher Weise werden auch unter der Angabe C5-C„-Cycloalkenyl cycloaliphatische Gruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, die jedoch über eine ungesättigte Stelle verfügen. Einzelbeispiele für solche Gruppen sind 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl oder 2-Cyclooctenyl.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in einer Umsetzung eines 6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-substituierten-6f6-dimethyl-6,6a,7,8,1O,iOa-hexahydro-9H-dibenzo/bfd/pyran-9-ons mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden 6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-substituierten-6#6-dimethyl-
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-ßr-
6,6a,7,8,1O,iOa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-ons der Formel I. Die genaue Menge an Aluminiumhalogenid, die man zur Bewerkstelligung dieser Umwandlung braucht, ist beim vorliegenden Verfahren nicht besonders kritisch. Zur Durchführung der vorliegenden Epimerisierungsreaktion vermischt man daher einfach das oben angegebene 6a,lOa-cis-Dibenzo/bjd/pyranonderivat mit einem Oberschuß an Aluminiumhalogenid. Normalerweise arbeitet man bei einer derartigen Umsetzung mit einem 3- bis 4-molaren Oberschuß an Aluminiumhalogenid, gewünschtenfalls kann jedoch auch ein noch größerer Überschuß hiervon eingesetzt werden.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan, Brommethan, 1,2-Dibromäthan, 1-Brom-2-chloräthan, 1-Brompropan, 1,1-Dibromathan, 2-Chlorpropan, 1-Jodpropan, 1-Brom-2-chloräthan, Chlorbenzol, Brombenzol oder 1,2-Dichlorbenzol, Aromaten, wie Benzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol, und Äther, wie Diäthyläther, Methyläthyläther, Dimethylather oder Diisopropylather. Das beim vorliegenden Epimerisierungsverfahren verwendete jeweilige Lösungsmittel ist nicht kritisch. Bevorzugt werden als Lösungsmittel jedoch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan, Dichlormethan, Bromäthan oder 1,2-Dibromäthan, und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Isomerisierung eines 6a,1Oacis-Hexahydrodibenzo/b,d/pyranons in das entsprechende 6a,1Oatrans-Isomer läßt sich innerhalb praktisch jedes geeigneten Reaktionstemperaturbereichs durchführen, da die genaue Reaktionstemperatur für dieses Verfahren nicht kritisch ist. Das Verfahren wird so beispielsweise bei Temperaturen von -8O 0C bis 1OO 0C durchgeführt, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen von O 0C bis 5O "C arbeitet.
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-JT-
Die jeweilige Reaktionszeit ist beim vorliegenden Verfahren ebenfalls nicht kritisch. Normalerweise ist die Umsetzung nach etwa 10 Minuten bis zu 6 Stunden praktisch beendet, doch schaden auch längere Umsetzungszeiten offensichtlich der entstandenen 6a,10a-trans-Verbindung nicht. Normalerweise wird die Reaktion solange fortgeführt, bis die Isomerisierung des 6a,10a-cis-Dibenzo/b,d/pyranons in das entsprechende 6a,10a-trans-Dibenzo/b,d/-pranon im wesentlichen beendet ist, was sich beispielsweise durch übliche Überwachung des Ablaufs der Reaktion, wie durch dünnschichtchromatographische Analyse, ermitteln läßt.
Nach beendeter Umwandlung des cis-Isomers in das gewünschte trans-Isomer kann man das gewünschte Produkt ohne weiteres durch Entfernen von überschüssigem Aluminiumhalogenid isolieren, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit Wasser oder mit einer wäßrigen Säurelösung, wie verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wäscht. Im Anschluß daran läßt sich das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch entfernen, beispielsweise abdampfen, wodurch man das gewünschte 6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on im allgemeinen als dl-Gemisch erhält. Das auf diese Weise entstandene Produkt enthält praktisch keine fremden Verunreinigungen, läßt sich gewünschtenfalls jedoch durch herkömmliche Techniken weiter reinigen, wie durch Fest-Flüssig-Chromatographie, Dickschichtchromatographie oder Umkristallisation aus üblichen Lösungsmitteln, wie Hexan oder Cyclohexan.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann und wird typischerweise unter Einsatz eines dl-Gemisches von 6a,lOa-cis-Hexahydrodibenzo-/b,d/pyranonen durchgeführt, wodurch man zum entsprechenden dl-Gemisch von 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo/b,d/pyranonen gelangt. Einige typische Beispiele für dl-trans-1-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one, die sich nach dem erfindunsgemäßen Verfahren ohne weiteres herstellen lassen, sind folgende:
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1$
dl-6a, 10a-trans-i-Hydroxy-S-n-heptyl-e^-dimethyl-ö, 6a, 7,8,1O, 1Oahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,
dl-6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/-pyran-9-on,
dl-6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-(1-äthylhexy1)-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,
dl-6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-(1-methyl-1-heptenyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,1O,
dl-6a, 10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-diinethyl-1-hexenyl) -6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,lOa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,
dl-6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethy1-2-propenyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,1O,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,
dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-cyclopentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-1O,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,
dl-6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-eyelohexy1-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-d ibenzo/b,d/pyran-9-on,
dl-6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-cycloocty1-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-d ibenzo/b,d/pyran-9-on,
dl-6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-(1-cyclohexenyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,1O,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,
dl-6a,1Oa-trans-1-Hydroxy-3-(1-cycloheptenyl)-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on und
dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(2-cycloheptenyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,1O,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on.
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Die als Ausgangsamteraialien für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten 6a,lOa-cis-i-Hydroxy-S-substituierten-ö,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one können nach irgendeiner hierzu geeigneten Methode hergestellt werden. Die Herstellung des 3-n-Pentylderivats erfolgt beispielsweise, wenn auch in niedrigen Ausbeuten, nach US-PS 3 507 885 oder 3 636 058. Andere in Stellung 3 substituierte Derivate lassen sich ebenfalls nach den gleichen Verfahren herstellen, indem man als Ausgangsmterial in Stellung 5 substituiertes entsprechendes Resorcin verwendet.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der benötigten 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzo/b,d/pyran-9-one besteht in einer Kondensation eines in Stellung 5 substituierten Resorcins mit 1-Methoxy-4-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-1,4-cyclohexadien in Gegenwart von überschüssigem Bortrifluoridätherat oder Zinn(IV)chlorid. Zur Durchführung dieser Kondensation vermischt man im allgemeinen etwa äquimolare Mengen des in Stellung 5 substituierten Resorcins und des 1-Methoxy-4-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-1,4-cyclohexadiens in einem Lösungsmittel, wie Benzol, und versetzt das so gebildete Reaktionsgemisch anschließend mit einem etwa 1- bis 5-molaren Überschuß an Bortrifluoriddiäthylätherat oder Zinn(IV)-chlorid. Die Umsetzung wird am besten bei etwa 25 0C durchgeführt, und sie ist im allgemeinen nach etwa 4 bis 5 Stunden praktisch beendet. Das dabei als Produkt erhaltene dl-6a,IOa-cis-1-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on läßt sich durch Entfernen des Lösungsmittels ohne weiteres isolieren und kann anschließend umkristallisiert werden.
Bespiele für in Stellung 5 substituierte Resorcine, die man normalerweise zur Herstellung der benötigten 6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one nach der oben beschriebenen Kondensationsreaktion oder nach den Verfahren der genannten
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US-PS braucht, sind 5-n-Pentylresorcin, 5-n-Octylresorcin, 5-(1,2-Dimethylheptyl)resorcin, 5-(1-Propylbutyl)resorcin, 5-(2-Methyl-2-hexenyl)resorcin, 5-(1,2-Dimethyl-1-heptenyl)-resorcin, 5-(2-Hexenyl)resorcin, 5-(1-Äthy1-1-heptenyl)resorcin, 5-(2-Decenyl)resorcin, 5-Cyclopentylresorcin, 5-Cycloheptylresorcin, 5-Cyclooctylresorcin, 5-(1-Cyclooctenyl)-resorcin, 5-(1-Cycloheptenyl)resorcin und 5-(2-Cyclopentenyl)-resorcin.
Das 1-Methoxy-4-(1-hydroxy-1-methylathy1)-1,4-cyclohexadien, das mit den oben angegebenen in Stellung 5 substituierten Resorcinen kondensiert wird, läßt sich ohne weiteres durch eine übliche Birch-Reduktion von 1-Methoxy-4-(1-hydroxy-1-methylathyI) benzol herstellen, wie dies beispielsweise in Ann. 674, 28-35 (1964) be sehr ieben ist.
Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren dl-6a,10atrans-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one sind, wie bereits angegeben, interesssante pharmazeutische Mittel und stellen ferner auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller Arzneimittel dar. Eine Reihe der nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen 6a,10a-trans-Dibenzo/b,d/pyran-9-one eignet sich insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen und ferner auch zur Behandlung von Depressionen, und diese Verbindungen wirken darüber hinaus auch sedierend und schmerzlindernd. Eine besonders wichtige Verbindung aus dieser Gruppe ist das dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, das sich insbesondere zur Behandlung von Angstzuständen eignet und als Beruhigungsmittel bei neurotischen Angstzuständen verwenden läßt. Die besondere Wirkung dieser Verbindung und damit verwandter Verbindungen ist anhand von üblichen Laborversuchen ermittelt worden, wie sie zur Feststellung einer eventuellen Wirksamkeit gegen Angstzustände eingesetzt werden. Diese Untersuchungen haben für die oben angegebene Verbindung
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nach oraler Verabreichung zur Zähmung septal verletzter Ratten eine minimal wirksame Dosis von 1,25 mg pro kg Körpergewicht ergeben.
Das erfindungsgemäße Verfahren schafft somit Verbindungen, die sich zur Behandlung von Angstzuständen verwenden lassen. Die Verbindungen werden hierzu vorzugsweise für eine orale Verabreichung formuliert, lassen sich jedoch auch parenteral verabreichen. Die Tagesdosen machen normalerweise 0,1 bis 1CX) mg pro Patient aus. Die Formulierung der vorliegenden Verbindungen erfolgt in üblicher Weise unter Einsatz herkömmlicher Hilfsmittel und Träger, wie Stärke, Dextrose oder Polyvinylpyrrolidon. Die Formulierungen können für orale Verabreichungen zu Tabletten verarbeitet oder in leere Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Für parenterale Verabfolgungen lassen sich aus ihnen auch Lösungen oder Suspensionen herstellen. Zur Herstellung einer für eine orale Verabreichung bevorzugte Formulierung vermischt man beispielsweise 10 Teile einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindung, wie dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-6,6-dimethyl-9H-dibenzo_/b,d/pyran-9-on mit 90 Teilen Polyvinylpyrrolidon in Äthanol. Den durch anschließendes Verdampfen des Äthanols erhaltenen Feststoff vermischt man hierauf mit 89 Teilen Stärke und einem Teil Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Das in dieser Weise hergestellte Gemisch kapselt man dann in solcher Menge ein, das jede Kapsel etwa 5 mg Wirkstoff enthält. Einem entsprechenden Patienten gibt man dann eine oder zwei solche Kapseln pro Tag oder je nach Bedarf derart, daß sich der gewünschte beruhigende Effekt einstellt.
Die 6a,10a-trans-Dibenzo/b,d/pyran-9-one der Formel I sind, wie bereits angegeben, ferner auch Zwischenprodukte zur Synthese anderer interessanter Dibenzo/b,d/pyranderivate. Durch Reduktion der 9-Ketogruppe erhält man vor allem bestimmte Verbindungen, die sich als blutdruckerniedrigende Mittel eignen. Die Reduktion von dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-
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3-(1,1-diraethylheptyl)-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,1O,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on führt so beispielsweise zu dl-6a,10atrans-3-(1,1-Dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,10,iOa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-1,9-diol, und diese Verbindung ist aufgrund ihrer hypotensiven Wirkung ein besonders interessantes Pharmazeutikum.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen eignen sich schließlich auch zur Synthese von Arzneimitteln, die auf das zentrale Nervensystem wirken. Durch Umsetzen von 6a,10a-trans-Dibenzo/b,d/pyran-9-onen mit Methylmagnesiumbromid und anschließende Dehydratation der dabei erhaltenen Verbindung gelangt man zu einer Gruppe von 6a,10atrans-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,1Oatetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyranen, von denen eine Reihe interesssante Mittel mit einer Wirkung auf das zentrale Nervensystem sind, wie dies beispielsweise aus US-PS 3 507 885 hervorgeht.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung 1
dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Eine Lösung von 504 mg 1-Methoxy-4-(1-hydroxy-1-methyläthyI)-1,4-cyclohexadien und 708 mg 5-(1,1-Dimethylheptyl)resorcin in 25 ml Benzol wird bei einer Temperatur von 24 0C gerührt, wobei man in einem Guß 5 ml Bortrifluoriddiäthylätherat zugibt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 24 0C gerührt. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch zu 20 ml 6normaler ChlorwasserstoffSäurelösung. Man läßt das als Lösungsmittel verwendete Benzol von der wäßrigen Säurelösung abdampfen,
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worauf man die Lösung mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser und mit wäßriger Natriumbicarbonatlosung gewaschen und getrocknet. Die nachfolgende Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck führt zu einem öl, durch dessen Kristallisation aus Hexan man zu dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on gelangt.
NMR-Spektrum (CDCl3): 80 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
84 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
Herstellung 2
dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-n-pentyl-e,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Eine Lösung von 2,66 g 1-Methoxy-4-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-1,4-cyclohexadien und 2,9 g 5-n-Pentylresorcin in 110 ml Dichlormethan, die eine Spur Cyclohexan enthält, kühlt man unter Rühren in einem Eis-Kochsalz-Bad auf -5 0C. Das Reaktionsgemisch wird dann bei -5 0C weitergerührt und in einem Guß mit 4,2 ml Zinn(IV)chlorid versetzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es sieben Stunden weiter. Es wird hierauf mit Wasser sowie 1 normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu einem öligen Produkt. Die Kristallisation dieses Öls aus 10 ml η-Hexan führt zu dl-6a,iOa-cis-i-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on.
NMR-Spektrum (CDCl3): 80 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
84 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
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Beispiel 1
dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,63,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Eine Lösung von 1,0 g dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9-H-dibenzo/b,d/pyran-9-on in 40 ml technisch reinem Dichlormethan wird bei 24 0C gerührt und in einem Guß mit 1,0 g Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird da Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 24 0C gerührt, worauf man es mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäurelösung sowie mit Wasser wäscht. Nach Trocknen der organischen Lösung verdamft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, worauf man zu 994 mg des gewünschten Produkts in Form eines Feststoffs gelangt. Die Umkristallisation des so erhaltenen Feststoffs aus Hexan führt zu 761 mg dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-6, 6a, 7, 8, 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/-pyran-9-on; Smp. 160 bis 161 0C.
NMR-Spektrum (CDCl3): 67 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
88 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
Beispiel 2
dl-6a,i0a-trans-1-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Eine Lösung von 4OO mg dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on in 200 ml Dichlormethan, die 1 ml Cyclohexan enthält, wird bei 24 0C gerührt und in einem Guß mit 600 mg Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 24 0C gerührt. Sodann wäscht man das Reaktionsgemisch mit Wasser und trocknet die organische Lösung, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das dabei entstandene feste Material wird aus η-Hexan umkristallisiert, und
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man erhält so 220 mg dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-n-pentyl-e,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on; Smp. 146-150 0C.
NMR-Spektrum (CDCl3): 67 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
88 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
Beispiel
dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Eine Lösung von 1,0 g dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-/b,d/pyran-9-on in 40 ml Dichlormethan versetzt man auf einmal mit 1,0 g Aluminiumbromid. Das Reaktionsgemisch wird zuerst 5 Stunden bei 24 0C gerührt, worauf man es mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäurelösung und mit Wasser wäscht. Anschliessend trocknet man das Reaktionsgemisch und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wodurch man zu dl-6a,10atrans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on gelangt.
NMR-Spektrum (CDCl3): 67 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
88 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)
Beispiel 4
dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyI · 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man jedoch von 10 g der cis-Verbindung und 12,5 g Aluminiumchlorid ausgeht. Die Umsetzung wird in einem Eisbad bei einer
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- ytr-
Temperatur von 2 0C durchgeführt, und das Gemisch rührt man bei dieser Temperatur nach beendeter Zugabe des Aluminiumchlorids noch 4 Stunden. Auf diese Weise erhält man 7,5 g des gewünschten Produkts, das bei 160 bis 162 0C schmilzt. Es ist aufgrund einer NMR-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Beispiel 5
dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
1OO mg dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on setzt man mit 0,1 g Aluminiumchlorid in 5 ml 1,2-Dichloräthan bei einer Temperatur von etwa 24 0C über eine Zeitspanne von 5 Stunden um. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist aufgrund einer NMR-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Beispiel 6
dl-6af 1Oa-trans-1-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man die Umsetzung jedoch abweichend davon bei Rückflußtemperatur, nämlich bei etwa 80 0C, durchführt. Innerhalb von 15 Minuten entsteht das gewünschte Produkt, das aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
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Beispiel 7
dl-6a, 10a-trans- I -Hydroxy-3- (1,1 -dimethy lheptyl) -6 , 6-diniethy L-6,6a,7,8,10,lOa-hexahydro-OH-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Das in Beispiel. 5 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Chlorbenzol· als Lösungsmittel wiederholt. Innerhalb von einer Stunde entsteht das gewünschte Produkt, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 8
dl-6a,10a-träns-I-Hydroxy-3-(1,1-dimethy 1 hepty L)-6,6-dimethy L 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
0,3 Teile des bei Beispiel· 1 verwendeten Ausgangsmater Luis setzt man mit 0,3 g ALuminiumchLorid in IO niL Benzol· 4 Stunden bei einer Temperatur von 24 0C um, wodurch man zum gewünschten Produkt gelangt. Dieses ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel· 1 identisch.
Beispiel· 9
dl-6a, 1Oa-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dLmethyLheptyL)-6,6-dimethy L-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoA>,d/pyran-9-on
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von o-ChlortoLuol als Lösungsmittel wLederhoLt, wodurch sich das gewünschte Produkt in guter Ausbeute ergibt. Dieses ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
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Beispiel 10
dl-6a, 10a-trans-1-Hydroxy-3-(1, 1-dJ.niethylheptyl) -6,6-dimethyl-6, 6a, 7, 8,10,10a-hexahydro-9H--dibenzo/b,d/pyran-9-on
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,1,2-Trichloräthan als Lösungsmittel wiederholt, wodurch sich das gewünschte Produkt innerhalb von 6 Stunden in guter Umwandlung ergibt. Dieses ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit der Verbindung von Beispiel 1 identisch.
Beispiel 11
dl-6a,IOa-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel wiederholt, wodurch man innerhalb von 6 Stunden zum gewünschten Produkt gelangt. Dieses Produkt ist aufgrund einer dünnschichtchromatographsichen Analyse mit der Verbindung von Beispiel 1 identisch.
Beispiel 12
dl-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy1-6, 6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel wiederholt, wodurch man innerhalb von 3 Stunden zum gewünschten Produkt gelangt. Dieses Produkt ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit der Verbindung von Beispiel 1 identisch.
709882/0945 ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. O. / Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-onen der Formel I
    0
    Il
    Y S
    1 L χ.
    H
    H C—
    CH
    worin R für Ce-C..--Alkyl, C5-C1--Alkenyl, C,--Cg-Cycloalkyl oder Cc-Cg-Cycloalkenyl steht und die an den Stellungen 6a sowie 1Oa befindlichen Wasserstoffatome zueinander in trans-Stellung angeordnet sind,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-substituiertes-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on der oben angegebenen Formel I, bei dem die an den Stellungen 6a sowie 10a vorhanden Wasserstoffatome jedoch in eis-Steilung zueinander angeordnet sind, mit Aluminiumbromid oder Aluminiumchlorid in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -8O 0C bis 100 0C über Zeitspannen von 10 Minuten bis zu 6 Stunden umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Aluminiumchlorid verwendet.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.
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    ORIGINAL INSPECTED
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 6a,lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für C5-C10-AIkIyI steht, mit Aluminiumbromid oder AIuminiumchlorid umsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn zeichnet , daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 0C bis 50 0C durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6a,lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranon mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, bei der es sich um ein dl-Isomergemisch handelt.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 6a,lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranon mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, bei der es sich um ein dl-Isomergemisch handelt.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6a,lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für C5-C1 Q-Alkyl steht, mit Aluminiumbromid oder Aluminiumchlorid umsetzt.
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    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn
    zeichnet, daß man Aluminiumchlorid verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenn zeichnet , daß man bei einer Temperatur von O 0C bis
    50 0C arbeitet.
    12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 6a,lÜa-cis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für C5-C1--Alkyl steht, mit Aluminiumbromid oder Aluminiumchlorid umsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekenn zeichnet , daß man bei einer Temperatur von 0 0C bis
    50 0C arbeitet.
    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekenn zeichnet , daß man Aluminiumchlorid verwendet.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekenn zeichnet , daß man ein 6a,lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranon mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, bei der es sich um ein dl-Isomergeraisch handelt.
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    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.
    17. Verfahren nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet , daß man 6a,lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für 1,1-Dimethylheptyl steht, mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid umsetzt.
    18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekenn zeichnet , daß man Aluminiumchlorid verwendet.
    19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekenn zeichnet , daß man die Umsetzung bei Umgebungstemperatur durchführt.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet , daß man als Lösungsmittel Dichlormethan verwendet.
    21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel 1,2-Dichloräthan verwendet.
    22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chlorbenzol verwendet,
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    23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekenn
    zeichnet , daß man als Lösungsmittel Benzol verwendet.
    24. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet , daß man als Lösungsmittel o-Chlortoluol verwendet.
    25. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chloroform verwendet.
    26. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet , daß man als Lösungsmittel 1,1,2-Trichloräthan verwendet.
    27. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Lösungsmittel Toluol verwendet.
    28. Verfahren nach Anspruch 1, 3-9, 11-13 oder 15-16, dadurch gekennzeichnet, daß man 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für 1,1-Dimethylheptyl steht, mit Aluminiumbromid umsetzt.
    29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Lösungsmittel Dichlormethan verwendet.
    3O. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung bei Umgebungstemperatur durchführt.
    709882/0945
    31. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekenn
    zeichnet , daß man die Umsetzung bei O 0C bis 5 0C durchführt.
    32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Lösungsmittel Dichlormethan verwendet .
    33. Verfahren nach Anspruch 1-4, 6-10, 12 oder 14-16, dadurch gekennzeichnet, daß man 6a,1Oacis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für 1,1-Dimethylheptyl steht, mit Aluminiumchlorid umsetzt, als Lösungsmittel 1,2-Dichloräthan verwendet und dabei bei Rückflußtemperatur arbeitet.
    34. Verfahren nach Anspruch 1-16, dadurch gekennzeichnet , daß man 6a,lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranon, worin R für n-Pentyl steht, mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid umsetzt.
    35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekenn zeichnet , daß man Aluminiumchlorid verwendet.
    36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekenn zeichnet, daß man die Umsetzung bei Umgebungstemperatur durchführt.
    37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekenn zeichnet, daß man als Lösungsmittel Dichlormethan verwendet .
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ZA (1) ZA773959B (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1096390A (en) * 1976-07-06 1981-02-24 Edward R. Lavagnino PROCESS FOR PREPARING DL-CIS-1-HYDROXY-3-SUBSTITUTED- 6,6-DIMETHYL-6,6.alpha.,7,8,10,10.alpha.-HEXAHYDRO-9H- DIBENZO(B,D,)PYRAN-9-ONES
US4395560A (en) * 1982-05-24 1983-07-26 Eli Lilly And Company Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones
JPS6067906U (ja) * 1983-10-14 1985-05-14 株式会社　日立工機原町 自動鉋盤における送材速度可変機構
US4861886A (en) * 1987-07-10 1989-08-29 Ishahara Sangyo Kaisha Ltd Method for isomerization of trans-form 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3')q
US5498419A (en) * 1994-06-03 1996-03-12 Pars; Harry G. Fumarate salt of 4-(diethyl-3-(1-methyloctyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol, 4-(diethyl-amino) butyric
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
DE60033834T2 (de) 1999-10-18 2007-11-15 The University Of Connecticut, Farmington Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7119108B1 (en) * 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
JP2004532185A (ja) * 2001-01-26 2004-10-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なカンナビミメティックリガンド
DE60237431D1 (de) 2001-01-29 2010-10-07 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
JP4312594B2 (ja) * 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
CN1678303A (zh) 2002-08-23 2005-10-05 康涅狄格大学 具有治疗作用的酮类大麻类
US7674922B2 (en) * 2005-09-29 2010-03-09 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol
CA2638940C (en) * 2008-08-28 2009-09-15 Dalton Chemical Laboratories Inc. Improved synthesis of hexahydrodibenzopyranones
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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PT66745A (en) 1977-06-30
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DD131648A5 (de) 1978-07-12
CH633787A5 (de) 1982-12-31
ZA773959B (en) 1979-02-28
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CA1088082A (en) 1980-10-21
NZ184527A (en) 1978-09-20
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IL52422A (en) 1980-09-16
PH13925A (en) 1980-11-04
SE428019B (sv) 1983-05-30
YU163577A (en) 1982-06-30
SE7707632L (sv) 1978-01-07

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