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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten l-Hydroxyhexahydro-dibenzo [b, d] pyranen mit einer Aminogruppe oder substituierten Aminogruppe in 9-Stellung, die sich als Analgetika, Antidepressiva, erregungsdämpfende Mittel, hypotensive Mittel und als Zwischenprodukte eignen. Diese 9-Aminoderivate können die Wirkstoffe von pharmazeutischen Zubereitungen bilden und können zur Behandlung von Hypertension eingesetzt werden.
Von einer Reihe von Dibenzopyranverbindungen ist in neuerer Zeit gefunden worden, dass sie zur Bekämpfung von Depressionen, Schmerzen, Erregung, Unruhezuständen und Beklemmungen verwendet werden können. In den US-PS Nr. 3, 928, 598, Nr. 3, 944, 673 und Nr. 3, 953, 603 sind ver-
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hydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on hingewiesen, das derzeit allgemein als Nabilon bezeichnet wird.
Bekannte Dibenzopyranverbindungen sind in verschiedenen Richtungen abgewandelt worden, um zu neuen Verbindungen mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften oder ganz neuen Einsatzmöglichkeiten zu gelangen. Nur bei einigen wenigen dieser Modifikationen ist Stickstoff in das Dibenzopyranmolekül eingeführt worden. In der US-PS Nr. 3, 886, 184 sind gewisse l-Amino-3-alkyl- - 9-alkyl-dibenzo [b, d] pyrane angegeben. In der US-PS Nr. 3, 676, 462 findet sich eine Reihe von 1-Aminoalkyl- und 3-Aminoalkyldibenzo [b,d] pyranen. Stickstoff ist auch schon in den C-Ring bestimmter Verbindungen vom Dibenzo [b, d] pyran-Typ eingeführt worden. Die US-PS Nr. 3, 878, 219 zeigt Dibenzo [b, d] pyrane mit einem Stickstoffatom im Ring in 9-Stellung.
In der US-PS Nr. 3, 888, 946 finden sich ähnliche stickstoffhaltige Heterozyklen, deren C-Ring 5-gliedrig anstatt 6-gliedrig ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [b, d] pyranen der allgemeinen Formel
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worin bedeuten :
R'Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R 2 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
RI Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
Z die folgende Gruppierung
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worin RI'für sich eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine CH2 (C,-C,-Alke- nyl)-.
CH2(C2-C4-Alkinyl)-, Phenyl-C1-C2-alkyl, -(CH2)n-OH oder -(CH2)n-O- - (Ct-Cz-AlkanoyD-Gruppe, worin n für 2,3 oder 4 steht,
RI für sich allein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
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kyl) und, falls RI- (CH2-OH oder- (CHJ n-0- (Ct-C2-Alkanoyl) ist, auch C1-C2Alkanoyl sein kann,
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RI und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, von Isomeren, Epimeren und nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen dieser Verbindungen, welches in seinem Wesen darin besteht, dass eine Verbindung der Formel
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worin
RI Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter reduzierenden Bedingungen mit einem Aminierungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I), worin Z der Formel
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entspricht, R für sich allein eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CH2 (C2-C4-Alkenyl), CH2(C2-C4-Alkinyl), Phenyl(C1-C2-alkyl) oder -(CH2)n-OH, worin n für 2, 3 oder 4 steht, R für sich allein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
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und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidinoder Morpholinring bilden, umgesetzt wird, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, worin Rs die Gruppe- (CH ) n-OH und R6 Wasserstoff bedeuten, mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I), worin Z der Formel (VI) entspricht, RI die Gruppe- (CH,) n-0- (C1-C,
-Alka- noyl) und RI eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, umgesetzt wird, und gegebenenfalls sie so erhaltene Verbindung mit einer starken Base in eine Verbindung der Formel (I), worin Z der Formel (VI) entspricht, R die Gruppe- (CH ) -OH und R6 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, überführt wird, nötigenfalls die Schutzgruppe in
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sen oder als nichttoxische pharmazeutisch annehmbare. Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze isoliert werden.
Die neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Zubereitungen in Kombination mit einem dafür geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel verwendet werden.
Die Zubereitungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von an Hypertension leidenden Säugern. Die Zubereitungen können auch für die Behandlung von Angstzuständen, Unruhe, Depressionen und ähnlichen Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden. Auch zur Behandlung von Glaukomen können die Zubereitungen eingesetzt werden.
Zur Behandlung von Hypertension wird einem an Hypertension leidenden, einer Behandlung bedürftigen Lebewesen eine zur Senkung des Blutdrucks ausreichende Menge einer hypotensiv wirksamen Verbindung der obigen Formel verabreicht. Bei einer bevorzugten Art der Behandlung wird eine den Blutdruck senkende Dosis einer Verbindung der obigen Formel, worin R 6 eine Alkanoyl-
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gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, verabreicht.
In der obigen Formel der erfindungsgemäss erhältlichen 9-Amino-dibenzo [b, d] pyrane bedeutet R'Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck"Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen", wie er hierin gebraucht wird, bezieht sich auf einen Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und Isobutyryl.
R2 kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Diese Ausdrücke haben die Bedeutung, die ihnen auf dem gesamten Gebiet der Dibenzopyrane zugeschrieben wird. Zu Beispielen für"C 5-C ; -Alkyl"-Gruppen gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 1, l-Dimethylheptyl, 1, 2-Dimethylheptyl, 1-Äthyloctyl, 1, 1-Dimethyl- octyl, 1, 2, 3-Trimethylheptyl, l-Propylhexyl, Isooctyl und n-Decyl.
Auch der Ausdruck"Cs-C-Al- kenyl" bezieht sich auf gerade und verzweigte Alkenylketten, beispielsweise auf folgende Gruppen : 2-Pentenyl, 3-Hexenyl, 5-Heptenyl, 1, 1-Dimethyl-2-heptenyl, 1, 2-Dimethyl-l-heptenyl, 2, 3-Dimethyl- -2-heptenyl, 1-Äthyl-2-octenyl, 2-Äthyl-1-heptenyl, 2-Decenyl, 1-Nonenyl und 1-Methyl-l-nonenyl.
Die Gruppe Z hat die Formel
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worin
RI eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann, z. B. Methoxy, Äthoxy und n-Butoxy. Beide Reste R 5 und R. können auch Alkylgruppen mit 1 bis
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ausserdem als Alkanoylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen definiert. Diese Definition bezieht sich auf Acylreste von Carbonsäuren mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Zu den Bedeutungen von
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Gruppen gehören 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl Die Hydroxylgruppe solcher Gruppen kann mit einer Alkanoylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen acyliert sein, wodurch Substituenten wie Acetoxymethyl gebildet werden.
Viele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Amine von derart basischer Natur, dass sie ohne weiteres Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze bilden. So kann beispielsweise ein erfindungsgemäss erhältliches 9-Alkylamino- oder 9-Dialkylamino-dibenzo [b, d] pyran als freie Base oder als Salz vorliegen. Nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche, die die Toxizität des Stammamins praktisch nicht erhöhen und deshalb pharmazeutisch in gleicher Weise wie die freien Aminbasen verwendet werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Säureadditionssalze werden nach üblichen Arbeitsweisen, wie Umsetzung des Amins mit einer organischen oder anorganischen Säure hergestellt. Üblicherweise zur Herstellung nichttoxischer pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze verwendete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Säuren wie Sulfaminsäure, Salpetersäure und salpetrige Säure. Zu Beispielen für brauchbare organische Säuren gehören Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Adipinsäure.
In ähnlicher Weise bilden die gemäss der Erfindung erhältlichen Grundamine, die tertiäre Amine darstellen, ohne weiteres quaternäre Ammoniumsalze, die gleichfalls pharmazeutisch annehmbar sind. Derartige tertiäre Amine werden durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie Methyljodid, Äthylbromid, n-Butylchlorid, Isopropyljodid, Allylbromid oder Dimethylsulfat
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quaternisiert. Selbstverständlich ist ohne weiteres erkennbar, dass Salze von Verbindungen wie Amiden normalerweise nicht gebildet werden, da das Stickstoffatom nicht von ausreichend basischer Natur ist, und quaternäre Ammoniumsalze nur gebildet werden, wenn RI und R in der obigen Formel beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-oder Phenylalkylgruppen sind.
Beispielhafte Ausgangsmaterialien (II) sind im folgenden aufgeführt :
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Es sei darauf hingewiesen, dass, da die Ketone der Formel (II) im C-Ring vollständig gesättigte Dibenzo [b, d] pyrane sind, stereochemische Isomeren am. 6a- und 10a-Kohlenstoffatom existieren. Im einzelnen können die Ausgangsketone und damit auch die 9-Amino-dibenzo [b, d] pyra- ne der Formel (I) als 6a, 10a-cis-Isomeren und als 6a, 10a-trans-Isomeren vorliegen. Jedes dieser Isomeren besteht aus einem racemischen oder dl-Paar. Beispielsweise können sich bei einem 6a, 10a-cis-Derivat die Wasserstoffatome in 6a- und 10a-Stellung oberhalb der Ringebene befinden, oder sie können beide unterhalb der Ringebene angeordnet sein.
Diese zwei Isomeren bilden ein cis-dI-Racemgemisch. In entsprechender Weise kann ein 6a, 10a-trans-Isomeres eine Verbindung sein, in der das 6a-Wasserstoffatom oberhalb der Ringebene angeordnet ist, während das 10a-Wasserstoffatom unter dieser Ebene steht, oder das 6a-Wasserstoffatom kann unter der Ringebene und das 10a-Wasserstoffatom über dieser Ebene angeordnet sein. In diesem Fall stellen diese beiden Isomeren ein trans-dl-Paar dar. Bei der Herstellung der neuen Verbindungen wird normalerweise ein racemisches Gemisch eines 6a, 10a-cis-Hexahydrodibenzo[ b, d] pyranons, d. h. ein dl-cis-Isomeres, oder ein racemisches Gemisch eines 6a, 10a-trans-Isomeren, d. h. ein dl-trans-Hexahydrodibenzo d]pyranon verwendet.
Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die Verbindungen (I)
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material zu verwenden. Es ist deshalb besonders zweckmässig, solche racemischen Gemische zu verwenden, weil sie synthetisch leicht zugänglich sind. Zu Beispielen für solche bevorzugten Ausgangsmaterialien gehören :
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(1, 2-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-dl-cis-l-Hydroxy-3- (n-decyl) -6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexahydro-9H- - dibenzo[b, d]pyran-9-on und
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Die verschiedenen Dibenzopyranonausgangsmaterialien der Formel (II) sind bekannte oder nach bekannten Verfahren leicht zugängliche Verbindungen. Beispielsweise ist eine grosse Anzahl von dl-cis-und dl-trans-Hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-onen in den US-PS Nr. 3, 928, 598, Nr. 3, 944, 673 und Nr. 3, 953, 603 angegeben.
Die Herstellung von dl-cis-und dl-trans-Hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-onen ist ausserdem in den US-PS Nr. 3, 507, 885 und Nr. 3, 636, 058 beschrieben. Die Synthese der verschiedenen, zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien ist weiter im einzelnen von Archer et al. in einer Veröffentlichung mit dem Titel"Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone", J. Org. Chem. 42, No. 13, S. 2277-2284, (1977) beschrieben.
Zur Herstellung der neuen 9-Alkylamino- und Dialkylamino-hexahydro-dibenzo[b, d]pyrane wird ein Keton reduktiv alkyliert, d. h. ein Hexahydro-dibenzo [b, d ]pyran-9-on mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt. Zu üblicherweise verwendeten Aminen gehören Methylamin, Diäthylamin, 2-Propenylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 3-Butinylamin, N-Methyl-3-butenylamin, 3-Hydroxypropylamin, Benzylamin, N-Methyl-2-phenyläthylamin, N-Isopropylisobutylamin und Dimethylamin. Die Umsetzung wird im allgemeinen durch Vermischen von etwa äquimolaren Mengen des Dibenzopyran-9-on-derivats und des Amins in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Bei der Umsetzung wird ein Reduktionsmittel, wie Wasserstoff, mit einem Katalysator, z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, zur Erzielung einer vollständigen Reduktion des als Zwischenprodukt gebildeten Imins eingesetzt, wodurch das entsprechende Alkyl- oder Dialkylamindibenzopyran erhalten wird. Eine derartige reduktive Alkylierung wird in der Regel bei einer Temperatur von 10 bis 50 C durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb von etwa 12 bis 22 h vollständig abgelaufen. Das gebildete Amin kann als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert werden. Eine weitere Reinigung wird gewöhnlich durch Chromatographieren oder Kristallisieren bewirkt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Aminohexahydrodibenzo [b, d] pyrane (I) können mit den verschiedensten Acylierungsmitteln acyliert werden. Mit einem Acylierungsmittel wird unter verhältnismässig milden Bedingungen eine Monoacylierung bewirkt. Solche verhältnismässig milden Bedingungen werden unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen des Acylierungsmittels und des 9-Amino-dibenzopyrans (I) bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C erhalten. Gewöhnlich wird bei der Umsetzung eine Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, als Säureakzeptor mitverwendet. Üblicherweise verwendete Acylierungsmittel sind C, -C2 -Alkansäurehalogenide, -Azide, -Anhydride einschliesslich gemischter Anhydride.
Zu bevorzugten Acylierungsmitteln gehören Säurehalogenide und Säureanhydride. Zu Beispielen für solche Reagenzien gehören Acetylchlorid und Formylacetanhydrid. Die Acylierung kann, falls erwünscht, in einem beliebigen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise
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schen Lösungsmitteln, wie Benzol und Toluol.
Die Acylierung ist unter den verhältnismässig milden Bedingungen gewöhnlich innerhalb von 4 bis 72 h unter Bildung eines 9-Acylaminohexahydro-dibenzopyrans vollständig abgelaufen. Das Produkt, ein Acylaminohexahydro-dibenzo [b, d] pyran, lässt sich ohne weiteres durch einfaches Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Chloroform oder Dichlormethan, isolieren.
Durch Entfernen des Lösungsmittels aus den Extrakten, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wird
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weiteres ersichtlich, auch Acylierung der 1-Hydroxygruppe des Dibenzopyrans bewirkt werden, wodurch unterschiedliche Mengen eines l-Acyloxy-9-acylamino-dibenzo [b, d] pyrans je nach Oberschuss des Acylierungsmittels und Reaktionstemperatur und-dauer erhalten werden. Falls erwünscht, kann jedes dieser 1, 9-diacylierten Derivate von dem 9-Acylaminoderivat, beispielsweise durch Chromatographieren, getrennt werden, oder das 1, 9-diacylierte Derivat kann mit einer milden Ba-
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der 1-Hydroxygruppe vor chemischer Abwandlung das Eintreten unerwünschter Nebenreaktionen an dieser Stelle vermieden.
Wie für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, können die Verbindungen (I), die ausserhalb der Ringe keine Doppelbindungen aufweisen, d. h. Verbindungen der obigen Formel, worin Z
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bedeutet, als Epimeren vorliegen. Eine Auftrennung der Epimerenmischung kann, wenn erwünscht, durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie, Gasflüssigchromatographie, Hochdruckflüssigchromatographie u. dgl., erreicht werden. Im allgemeinen wird eine Isomerentrennung erst beim Endprodukt durchgeführt. Die epimeren Amine werden dann acyliert, beispielsweise durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid, unter Bildung einer Epimerenmischung der entsprechenden Acetamide. Die Trennung der so erhaltenen Acetamide führt zu optisch aktiven d-oder 1-transVerbindungen.
Diese optisch aktiven Verbindungen werden unter Anwendung der derzeit anerkannten Nomenklaturregelung hinsichtlich der absoluten stereochemischen Konfiguration bezeichnet, wobei die Terminologie R und S wie von Fletcher et al., in Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, American Chemical Society, 1974 vorgeschlagen, eingeführt wird. Dementsprechend wird eine erfindungsgemäss erhältliche optisch aktive Verbindung, beispielsweise als
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den aufgeführten Verbindungen diese Nomenklatur nicht angewandt, doch sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Erfindung sowohl die optisch aktiven Isomeren als auch die racemischen Mischungen umfasst.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Amino-dibenzo [b, d] pyranderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel sind neue chemische Verbindungen mit nützlicher pharmakologischer Wirksamkeit, wobei viele davon ausserdem wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von pharmakologisch wirksamen Verbindungen sind. Pharmazeutische Zubereitungen können wenigstens eine biologisch wirksame Verbindung (I), zusammen mit einem oder mehreren geeigneten Verdünnungsmitteln, Trägern oder Bindemitteln dafür, enthalten. Ausserdem können andere pharmakologische Wirkstoffe in die einen erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoff enthaltenden Zubereitungen aufgenommen werden. Eine besonders bevorzugte pharmazeutische Zubereitung ist eine, die sich für die Behandlung von Hypertensionen eignet. Insbesondere bevorzugte Zubereitungen sind solche, die ein neues 9-Amidoderivat (I) enthalten.
Die Zubereitungen haben die Form, die sich an die im Einzelfall gewünschte Verabreichungsart am besten anpasst. Zur oralen Verabreichung wird eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung mit Trägern und Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Lactose, Mannit, Kakaobutter, Äthyllactat, Methylcellulose, Calciumsilikat, Kartoffelstärke, mikrokristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Kaliumbenzoat und ähnlichen Bindemitteln vermischt. Derartige Zubereitungen können zu Tabletten verformt oder in Gelatinekapseln eingebracht werden. Die Mischungen können auch in Flüssigkeiten, wie 10%ige wässerige Glykoselösung, isotonische Salzlösung, steriles Wasser u. dgl. gelöst und intravenös oder durch andere Injektionsarten verabreicht werden.
Derartige Lösungen
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können, falls erwünscht, getrocknet und in sterilen Ampullen gelagert werden, die durch Zugabe von sterilem Wasser wieder gebrauchsfertig gemacht werden.
Eine für die Behandlung von Hypertension von Menschen besonders bevorzugte Zubereitung enthält einen Wirkstoff, in einer Menge von etwa 0, 01 bis 1, 0 mg zusammen mit einem Träger, wie Saccharose oder Stärke, in einer Menge von etwa 500 mg. Diese Zubereitung kann zu Tabletten verformt werden, die einem an hohem Blutdruck leidenden Lebewesen ein-bis viermal pro Tag verabreicht werden können.
Wie bereits erwähnt, haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mehrere verschiedene Verwendungszwecke. Verschiedene dieser Verbindungen haben sich bei einer oder mehreren üblichen Prüfungen als wirksam erwiesen, nämlich bei Prüfungen auf analgetische, Antiglaukom-, antidepressive und Antibeklemmungs-Wirksamkeit, sowie auf hypotensive Wirksamkeit.
Die. am stärksten wirksamen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind offenbar die 9-Amidoderivate, doch sind auch andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen gut geeignete Pharmaka. So zeigt beispielsweise dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9- (N- - äthyl)-acetamido-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran bei der septischen Wundprüfung bei Ratten eine MED von 10, 0 mg/kg.
Aus den obigen Ausführungen über die biologische Wirksamkeit ist ohne weiteres zu ersehen, dass viele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Hypertension, Erregungs- und Angstzuständen und Beklemmungen, Depressionen, Schmerzen, Glaukomen und verwandten Krankheiten geeignet sind. Die Verbindungen können somit zur Behandlung von Tieren und Menschen, die unter derartigen Bedingungen zu leiden haben, verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von Hypertension bei Säugern verwendet werden, wobei eine wirksame Dosis einer hypotensiv wirksamen Verbindung einem Lebewesen verabreicht wird, das an Hypertension leidet und einer Behandlung bedarf, wobei die Verabreichung auch an Lebewesen angezeigt ist, bei denen die Entwicklung einer Hypertension zu erkennen ist und die einer prophilaktischen Behandlung bedürfen. Zur Behandlung von Hypertension wird vorzugsweise eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung mit einer Amidogruppe in 9-Stellung verabreicht.
Die hypotensiv wirksamen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können beispielsweise oral, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Die Dosierungen für die Behandlung von Menschen hängt selbstverständlich von dem jeweils zu behandelnden Zustand und der Grösse und dem Alter des Patienten ab, liegen aber im allgemeinen im Bereich von 0, 001 bis 20 mg Gesamtdosis/Patient und Tag. Bei der Behandlung von Hypertension bevorzugte Tagesdosen liegen im allgemeinen zwischen etwa 0, 1 und 10 mg je Patient.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
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Eine Lösung von 1, 48 g dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, l-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-6a, 7, 8, 9, 10, 10a- - hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran-9-on, in 50 ml Methanol mit einem Gehalt von 3, 24 g Dimethylaminhydrochlorid, 3, 03 g Triäthylamin und 378 mg Natriumcyanborhydrid wird 60 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfen des Lösungsmittels eingeengt, und der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit 0, 5 n Salzsäure, Wasser, 10% igem wässerigen Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Produkt als ein Öl erhalten. Dieses Öl wird in 50 ml Hexan gelöst und mit 1, 0 ml 6, 5 n methanolischer Salzsäure verdünnt. Es bildet sich ein Feststoff, der ausfällt und sich als dl-trans-1-Hydroxy-3- (1, 1-dimethyl- heptyI) -6, 6-dimethyl-9-dimethylamino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d] pyran-hydrochlorid erweist.
Ausbeute 1, 67 g..
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<tb>
<tb>
N02Cl <SEP> :C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 28% <SEP> 10, <SEP> 12% <SEP> 3,20% <SEP> 8, <SEP> 09%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70,60% <SEP> 9,78% <SEP> 2,98% <SEP> 7,62%
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 401 <SEP> ; <SEP> geL <SEP> 401.
<tb>
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6-dimethyl-6a-7,hydro-6H-dibenzo [b, d] pyran-9-on wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit dem entsprechenden Amin zu den folgenden Verbindungen umgesetzt : dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-isopropylamino- - 6a, 7,8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo[d,b]pyran-hydrochlorid.
Analyse für C27H46NO2Cl:
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 13% <SEP> 10, <SEP> 26% <SEP> 3, <SEP> 10% <SEP> 7, <SEP> 84% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 44% <SEP> 10, <SEP> 00% <SEP> 3, <SEP> 28% <SEP> 7, <SEP> 54% <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 415 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 415.
<tb>
EMI8.5
EMI8.6
<tb>
<tb> (1, <SEP> 1-dimethylheptyl)-6, <SEP> 6-dimethyl-9- <SEP> (2-propinyl)-amino-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 78% <SEP> 10, <SEP> 04% <SEP> 3, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78,55% <SEP> 9,83% <SEP> 3,39%
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 411 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 411.
<tb>
EMI8.7
(1, 1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-N-methyl-N-- hydrochlorid.
Analyse für C28H44NO2Cl:
EMI8.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 78% <SEP> 9, <SEP> 60% <SEP> 3, <SEP> 03% <SEP> 7, <SEP> 67% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 01% <SEP> 9, <SEP> 54% <SEP> 2, <SEP> 52% <SEP> 7, <SEP> 13% <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 425 <SEP> ; <SEP> geL <SEP> 425.
<tb>
EMI8.9
EMI8.10
<tb>
<tb> ; <SEP> droxy-3- <SEP> (1, <SEP> 1-dimethylheptyl)-6, <SEP> 6-dimethyl-9-benzylamino-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 80,30% <SEP> 9, <SEP> 78% <SEP> 3,02%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 80, <SEP> 31% <SEP> 9,86% <SEP> 3,01%
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 463 <SEP> ;
<SEP> gef. <SEP> 463.
<tb>
EMI8.11
Zu einer Lösung von 1, 48 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,- 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b,d] pyran-9-on in 50 ml Methanol werden 2, 44 g Äthanolamin auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 1, 5 ml 6, 5 n Salzsäure in 10 ml Methanol verdünnt. Die saure Mischung wird 15 min gerührt, und dann werden 378 mg Natriumcyanborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch
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wird 72 h bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt als Schmiere erhalten. Das Rohprodukt wird in 100 ml Diäthyläther gelöst und mit 0, 5 n Salzsäure, gesättigter Natriumchloridlösung und 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein weisser Schaum erhalten, der in 50 ml Hexan gelöst und mit 1,0 ml 6,5 n methanolischer Salzsäure versetzt wird. Der gebildete kristalline Feststoff wird abfiltriert und als dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-
EMI9.1
9- (2-hydroxyäthyI) -amino-6a,ziert.
Ausbeute 1,82 g.
Analyse für C, H,, NO, C1 :
EMI9.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 77% <SEP> 9, <SEP> 77% <SEP> 3, <SEP> 08% <SEP> 7, <SEP> 81% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 48% <SEP> 9, <SEP> 58% <SEP> 3, <SEP> 25% <SEP> 7, <SEP> 51% <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 417 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 417.
<tb>
EMI9.3
: dl-1-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9-piperidino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexa-[b, d] pyran-9-on werden nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise mit 1, 7 g Piperidin zu dem entsprechenden Imin umgesetzt, das dann mit 190 mg Natriumcyanborhydrid und 0, 75 ml 6, 5 n Salzsäure reduziert wird. Durch übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Produkt als ein Öl erhalten, das mit methanolischer Salzsäure behandelt wird.
Man erhält so 689 mg kristallines dl-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-piperidino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro- - 6H-dibenzo [b, d] pyran-hydrochlorid.
Analyse für C29H.. N02CI :
EMI9.4
<tb>
<tb> Li <SEP> 11 <SEP> N <SEP> Ul <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> :. <SEP> 72, <SEP> 85% <SEP> 10, <SEP> 12% <SEP> 2, <SEP> 93% <SEP> 7, <SEP> 41% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 70% <SEP> 10, <SEP> 12% <SEP> 3, <SEP> 14% <SEP> 7, <SEP> 16% <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 441 <SEP> ; <SEP> geL <SEP> 441.
<tb>
Beispiel 8 : Die in Beispiel 6 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Morpholin als Amin wiederholt. Durch übliche Aufarbeitung wird das Produkt als ein Öl erhalten, das mit
EMI9.5
Analyse für C28H46NO3Cl:
EMI9.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70,04% <SEP> 9,66% <SEP> 2,92% <SEP> 7,38%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 79% <SEP> 9, <SEP> 40% <SEP> 3, <SEP> 04% <SEP> 7, <SEP> 15% <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 443 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 443.
<tb>
EMI9.7
spiel 6, in 25 ml Methanol mit einem Gehalt von 1, 5 ml Triäthylamin und 1, 5 ml Acetanhydrid wird 48 h bei 25 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml Chloroform verdünnt und danach 24 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt.
Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel verdampft, wodurch trans-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-N-(1-acetoxy- äthyl)-acetamido-6a,7,8,8,10,10a-hexahydro-6H-dibanzo [b,d]pyran erhalten wird.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
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<tb> n <SEP> H <SEP> 4 <SEP> ? <SEP> NO < <SEP> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> :. <SEP> 71, <SEP> 82% <SEP> 9, <SEP> 44% <SEP> 2, <SEP> 79% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 46% <SEP> 8, <SEP> 72% <SEP> 2, <SEP> 56% <SEP>
<tb>
EMI10.3
einer Lösung von 40 ml Methanol und 10 ml Wasser mit einem Gehalt von 138 mg Kaliumcarbonat wird 90 min bei 25 C gerührt und dann mit 150 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung verdünnt.
Die wässerige Mischung wird mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert, und die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 500 mg Produkt als weisser Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wird aus einer Mischung aus Cyclohexan, Hexan und Äthylacetat umkristallisiert, und
EMI10.4
EMI10.5
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<tb>
(1, <SEP> 1-dimethylheptyl) <SEP> -6, <SEP> 6-dimethyl-9-N- <SEP> (2-hydroxyäthyl) <SEP> -acet-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 16% <SEP> 9, <SEP> 87% <SEP> 3, <SEP> 05% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 73,05% <SEP> 9,84% <SEP> 3, <SEP> 15%
<tb> m/e <SEP> : <SEP> 459.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.