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Die Erfindung betrifft neue bis-tertiärbutylamino-substituierte 1, 3,5-Triazinderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Mittel, welche die erfindungsgemässen aktiven Verbindungen enthalten, die insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung der Epilepsie und von Angstzuständen verwendet werden können.
Das 2,4, 6-Tris-tertiärbutylamino-l, 3, 5-triazin wurde bereits beschrieben (vgl. z. B. US-Patent 2. 691. 021).
Entsprechend den Angaben in der Literatur findet dieses 1, 3,5-Triazinderivat Verwendung bei der Herstellung von synthetischen Harzen und oberflächenaktiven Stoffen (US-Patent 2. 691. 021). Die Verwendung gegen Mycobakterien (US-Patent 3. 591. 693) und gegen Fortschreiten von Arthritis (US-Patent 4. 269. 832) wurde ebenfalls beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 2,4-Bis-(tertiärbutylamino)-1, 3, 5-triazine der allgemeinen Formel I
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antiepileptische und anxiolytische Wirkung aufweisen.
Die Erfindung betrifft daher 2, 4-Bis-(tertiärbutylamino)- 1, 3, 5-triazine der allgemeinen Formel I, worin Rl
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ist, bedeutet und R2 Wasserstoff, CCg-Atkyl, C-Cg-Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl mit insgesamt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder C3-C7Alkenyl ist, oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Morpholinoder Thiomorpho1inrest bilden, wobei jedoch nicht gleichzeitig Rl Tertiärbutyl und R2 Wasserstoff bedeuten.
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Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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und ein Amin der allgemeinen Formel m
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Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Formel I nach Verfahren a aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II und einem Amin der allgemeinen Formel m wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 200 C, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, gegebenenfalls in einem Druckgefäss, durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind hierfür aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Petrolether, Cyclohexan, Chlorbenzol, Toluol, Xylol oder Mesitylen, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder Dimethoxyethan sowie Sulfolan oder Alpha-Pyridon.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Toluol und XyloL
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Formel I nach Verfahren b aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit tertiär Butylamin erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 80 und 200 C, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 1000 und 1700C im Druckgefäss in Gegenwart eines der oben aufgeführten Lösungsmittels.
Im Verfahren a und b kann das Lösungsmittel auch durch einen Überschuss des Amins ersetzt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Reaktionsprodukt vom gebildeten Aminhydrochlorid und dem Lösungsmittel abgetrennt. Die Reinigung erfolgt vorteilhaft mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie. Als Amin der Formel m können ausser den in den Beispielen genannten vorzugsweise die
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folgenden Amine eingesetzt werden :
Primäre Amine : Methylamin, Ethylamin, l-Propylamin, 2-Hydroxyethylamin, 2-Hydroxypropylamin, 3Hydroxypropylamin, 2-Amino-l-butanol, 4-Amino-l-butanol, 2-Methoxyethylamin, 2- (Diethoxy)-ethylamin und Allylamin.
Sekundäre Amine : Dimethylamin, Dipropylamin, Methylisopropylamin, Diallylamin und Methylallylamin.
Hydrazine : Methylhydrazin, Ethylhydrazin, Propylhydrazin, Isopropylhydrazin, Butylhydrazin, 2Butylhydrazin, Isobutylhydrazin, tert. Butylhydrazin, NN-Diethylhydrazin, N, N'-Diethylhydrazin, NNMethylpropylhydrazin, N-Methyl-N'-butylhydrazin, N-Aminopyrrolidin, N-Aminothiomorpholin.
Cyclische Amine : Morpholin und Thiomorpholin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen pharmakologische Eigenschaften, die sie als mögliche krampfverhindernde und angstlösende Pharmaka charakterisieren.
Die krampfverhindemde (antikonvulsive) Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an Mäusen gegen Pentetrazol-und gegen Elektroschock-induzierte Krämpfe in der Anordnung von SWINYARD geprüft.
1. Antagonismus gegen Pentetrazol-induzierte Krämpfe (Maus)
Methode (E. A. SWINYARD, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, (1952), 319-330) :
Gruppen von 10 männlichen Mäusen (Stamm : NMRI, SPF-71, KF) im Gewicht von 18-22 g werden in diesem Versuch verwendet. Die zu prüfenden Substanzen werden in einer 1 %igen Aufschwemmung von (R) Tylose (Methyl-hydroxy-ethylcellulose) in Wasser suspendiert und per Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Kontrollgruppe erhält ein entsprechendes Volumen Tylosesuspension ohne Prüfsubstanz. Pentetrazol (Cardiazol (R)) wird in wässriger Lösung in einer Dosis von 125 mg/kg Körpergewicht 1 Stunde nach Verabreichung der Prüfsubstanzen subcutan injiziert.
Diese Dosis erzeugt bei 90-100 % der Kontrolltiere innerhalb der Beobachtungszeit von 60 Minuten nach der Injektion tonische Extensorkrämpfe der hinteren Extremitäten. Als Schutzwirkung der Prüfsubstanz wird gewertet, wenn die Anzahl der krampfenden Tiere gegenüber der Kontrollgruppe vermindert ist. Bei vorhandener Schutzwirkung der Prüfsubstanz wird eine mittlere effektive Dosis (ED-50) grafisch (Litchfield and Wilcoxon) oder rechnerisch (Probitanalyse) ermittelt.
2. Antagonismus gegen Elektroschock-induzierte Krämpfe (Maus).
Methode (E. A. SWINYARD, In : Experimental Models of Epilepsy, Raven Press, New York, 1972, p. 433- 458) :
Gruppen von 6 männlichen Mäusen (Stamm : NMRI, SPF-71, KF) im Gewicht von 18-22 g werden in diesem Versuch verwendet. Die zu prüfenden Substanzen werden in einer 1 %igen Aufschwemmung von Tylose (Methyl-hydroxy-ethylcellulose) in Wasser suspendiert und per Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Kontrollgruppe erhält ein entsprechendes Volumen Tylosesuspension ohne Prüfsubstanz.
Eine Stunde nach Prüfsubstanzgabe wird den Tieren über Cornea-Elektroden ein Elektroschock verabreicht (Stromstärke 12-22 mA, Dauer 0, 2 sec, 50 Hz), nachdem vorher an einer zweiten Kontrollgruppe die Stromstärke ermittelt worden war, die bei 100 % der Tiere einen tonischen Extensorkrampf der hinteren Extremitäten hervorruft. Die Anzahl der durch die Prüfsubstanz vor einem Extensorkrampf geschützten Tiere dient als Mass der antikonvulsiven Wirkung in diesem Test. Bei vorhandener Schutzwirkung der Prüfsubstanz wird eine mittlere effektive Dosis (ED-50) grafisch (Litchfield and Wilcoxon) oder rechnerisch (Probitanalyse) ermittelt.
Die ermittelten 50 %-Hemmdosen bei oraler Gabe liegen zwischen 2. 0 und 30 mg/kg beim PentetrazolKrampf und 14 und 46 mg/kg bei Elektroschock-induzierten Krämpfen (siehe Tabelle).
Die angstlösende (anxiolytische Wirkung) der erfindungsgemässen Verbindungen wurde im "Lick-shockconflict-Test" nach VOGEL und im "Geller-Seifter-Konflikt-Test" nach GELLER und SEIFTER an WISTARRatten geprüft.
3. Lick-shock-conflict-Test
Methode (VOGEL. J. R.. Psychopharmacologia 21. (1971). 1-7)
Männliche Wistar Ratten aus eigener Aufzucht (SPF Hattersheim) im Gewicht zwischen 90 und 120 g werden verwendet. Den Tieren wird für 48 Stunden vor Testbeginn das Trinkwasser entzogen. Zum Test werden die Tiere in eine Plastikbox (14x12x28 cm, BxTxH) gesetzt, die mit einer Wasserflasche mit Metall-Trinkrohr ausgestattet ist und die ausserdem erlaubt, über eine elektronische Schaltung die Anzahl der Kontakte der Zunge des Tieres mit dem Trinkrohr zu messen. Der Boden der Box besteht aus Metallstäben, die durch die Steuerungselektronik unter Strom gesetzt werden können.
Die Tiere haben nach dem Einsetzen in die Box 5 min. Zeit, um das Trinkrohr zu finden und 50-mal daran zu lecken. Tiere, die das Trinkrohr innerhalb dieser Zeit nicht gefunden haben, werden für den Versuch nicht verwendet. Nach diesen 50 Leckvorgängen (lickings) werden Trinkrohr und Bodenstäbe für jeweils 5 sec. unter Strom gesetzt (Gleichstrom 300 iA) und dann für weitere 5 sec. wieder freigegeben.
Diese Folge wird alternierend für eine Zeit von 5 min. weitergeführt, wobei die Zahl der Trinkrohr-Kontakte des Tieres während der Reizstrom-und der reizstromfreien Phase auf verschiedenen elektronischen Zählern registriert werden.
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wurde der Arbeit von GELLER und SEIFTER (1962) in der Modifikation von DAVIDSON & COOK (Psychopharmacologia15(1969),159-168)entlehnt:
Jede Sitzung besteht aus vier 15-Minuten-Abschnitten, die alle aus einer 12-minütigen "Variable Interval" (VI) Phase und einer 3-minütigen "Fixed ration" (FR) Phase zusammengesetzt sind. Während der VI-Phase erhalten die Tiere auf Tastendruck Milchbelohnungen in einem durch einen Zufallsgenerator gesteuerten Intervall von 10-110 sec. mit einem Mittelwert um 60 15 sec.
Während der FR-Phase erhalten die Tiere für jeden Tastendruck eine Belohnung, zusätzlich wird jedoch bei jedem 3. Tastendruck ein schmerzhafter elektrischer Reiz eiz
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mindestens zwei Vorwerte ohne Prüfsubstanz durchgeführt. Die zu prüfenden Verbindungen werden in einem 1 %igen Tylose-Gel suspendiert und 30 min vor Testbeginn oral per Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht. Veränderungen der Tastendruckrate in der VI-Phasc werden als Beeinflussung der motorischen Aktivität und Steigerung der Tastendruckrate in der FR-Phase werden als Anzeichen für eine "Antikonflikt-" bzw.
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gewer (p=0,05;WILCOXONmatchedpairssignedranktest).
Die in diesen beiden Versuchsmodellen ermittelten MED's nach oralen Gaben liegen zwischen 2. und 30 mg/kg Versuchstier (s. Tabelle). In der Tabelle sind ausserdem die prozentualen Zunahmen der angenommenen Belohnungen (Wasser bzw. Milch) angegeben.
Aus der nachfolgenden Tabelle lassen sich die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Tierversuche entnehmen. Sie zeigen die antiepileptische und anxiolytische Wirkung der erfindungsgemässen bistertiatbutylaminosubstituierten l, 3,5-Triazin-Derivate.
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Verbindung <SEP> Ptz <SEP> ECS <SEP> Lick-Sh. <SEP> Geiler
<tb> gem. <SEP> Maus <SEP> Maas <SEP> Ratte <SEP> Ratte
<tb> Beispiel <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> in <SEP> mglkg <SEP> p.o. <SEP> MED <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> p.o.
<tb>
1 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 46, <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> : <SEP> +154% <SEP> 10 <SEP> : <SEP> +76% <SEP>
<tb> 30 <SEP> : <SEP> +230 <SEP> % <SEP> 30 <SEP> : <SEP> -+91 <SEP> % <SEP>
<tb> 2 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> : <SEP> +87% <SEP>
<tb> 10 <SEP> : <SEP> +75%
<tb> 3 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 30 <SEP> 10: <SEP> +82% <SEP> 2,5: <SEP> +22%
<tb> 4 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> : <SEP> +103% <SEP> 10 <SEP> +61% <SEP>
<tb> 10 <SEP> : <SEP> +222% <SEP>
<tb> 5 <SEP> 6.9 <SEP> 14.5 <SEP> 30 <SEP> : <SEP> +101% <SEP> -
<tb>
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Da epileptische Anfalle häufig durch Stress und Angstsituationen ausgelöst werden, ist die Kombination von antiepileptischer und anxiolytischer Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen für die Therapie epileptischer Erkrankungen besonders wertvoll.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der genannten Verbindung bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die diese Verbindung enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel wird eine pharmakologisch wirksame Menge einer erfindungsgemässen Verbindung als Wirkstoff entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa 95 %, vorzugsweise zwischen 10 und 75 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Tablettenhilfsstoffen, Lösemitteln, Gelbildnem, Suppositorengrundlagen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden. Der Wirkstoff kann oral, parenteral, intravenös oder rektal appliziert werden, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Für eine orale Anwendungsform wird die aktive Verbindung mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können zum Beispiel Gummi arabicum, Magesiumcarbonat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation wird der Wirkstoff gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Frage Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als täglich zu verabreichende Dosis ist eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Triazinderivates und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Pro Patient werden täglich etwa 5 bis 200 mg, vorzugsweise oral, verabreicht. Bei der Anwendung als Antiepileptikum beträgt die Dosierung vorzugsweise 10 bis 100 mg täglich, wobei die Dosierung je Einheit zweckmässigerweise 2, 5 bis 25 mg beträgt. Als Anxiolytikum werden täglich etwa 5 bis 50 mg in Einzeldosierungen zwischen etwa 1, 0 und 20 mg verabreicht.
Es können selbstverständlich auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1 : 2, 4-Bis- (tert. butylamino)-6-isopropylamino-l, 3, 5-triazin 25, 8 g 2, 4-Bis- (tert. butylamino)-6-chlor-l, 3,5-triazin werden in einem Gemisch von 15 g Isopropylamin und 300 ml Toluol unter Rühren gelöst. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch am Rückflusskühler zum Sieden bis zur völligen Umsetzung, die mittels der Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach Abkühlen versetzt man mit 250 ml H20 und trennt durch Extraktion das abgeschiedene Isopropylaminhydrochlorid ab. Danach trocknet man die organische Phase und destilliert das Toluol ab. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Methanol erhalten. Schmelzpunkt 146 C.
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der oben angeführten Lösungsmittel weitere erfindungsgemässe Stoffe (Beispiele 2 bis 6) :
Beispiel 2 : 2, 4-Bis- (tert. butylamino)-6- (piperidino-amino)-1, 3, 5-triazin
F. 206 C
Beispiel 3 : 2, 4-Bis- (tert. butylamino) -6- (morpholino-amino) -I, 3, 5-triazin
F. 1850 C
Beispiel 4 : 2, 4-Bis- (tert. butylamino) -6- (N', N' -dimethylhydrazino) -1, 3,5-triazin,
F. 193 C
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Beispiel 5 : 2, 4- Bis- (tert. butylamino) -6-diethylamino-l, 3, 5-triazin F. 121 C Beispiel 6 : 2,4-Bis- (tert.butylamino)-6-(4-hydroxybutylamino)-1,3,5-triazin, F. 1750 C
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Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser aus.
Der Rückstand der organischen Phase wird nun mit 200 ml Petroläther ausgerührt. Das gewünschte Reaktionsprodukt zeigt nach Isolierung und Trocknung im
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:Ausbeute 15, 3 g (94, 2 % der Theorie).
Gemäss Beispiel 7 wurde der folgende erfindungsgemässe Stoff erhalten :
Beispiel 8 : 2, 4-Bis- (tert. butylamino)-6- (N-isopropyl-N-methylamino)-1, 3, 5-triazin,
F. 199 C
Beispiel 9 : a) 2, 4-Dichlor-6-diisopropylamino-l, 3, 5-triazin
Zu einer Lösung von 18, 4 g 2,4, 6-Trichlor-1, 3,5-triazin in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei 0 C 22 g Diisopropylamin zugetropft. Dann lässt man bei 0 C noch 30 Minuten nachrühren. Ausgefallenes Diisopropylaminhydrochlorid wird abgetrennt, und der Filterrückstand wird mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Der aus den vereinigten Filtraten gewonnene Rückstand zeigt im Dünnschichtchromatogramm (siehe Beispiel 7, Fliessmittel jedoch Essigsäureethylester/Hexan 1:3) Rf = 0, 77.
Der Schmelzpunkt liegt bei 102 C. Ausbeute 24, 3 g (97, 5 % der Theorie).
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4-Bis- (tert. butylamino) -6-diisopropylamino-l,diisopropylamino-l, 3, 5-triazin und kristallisiert aus Ethanol um.
Farblose Kristalle. Ausbeute 14, 7 g (91 % der Theorie). Schmelzpunkt 1450 C. Dünnschichtchromatographie (siehe auch Beispiel 7, Fliessmittel Essigsäureethylester) Rf= 0, 56, Detektion UV-Lampe 254 nm.
Beispiel 10 :
2,4-Bis- (tert.butylamino)-6-dimethylamino-1,3,5-triazin
F. 1920 C
Dieses Triazinderivat wird analog Beispiel 9b mit Hilfe von 2,4-Dichlor-6-dimethylamino-1, 3,5-triazin (F.
108 C) hergestellt.
Beispiel 11 :
2,4-Bis- (tert.butylamino)-6-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-1,3,5-triazin
45 g 2-Amino-2-methylpropanol (1) und 12, 9 g 2, 4-Bis- (tert. butylamino)-6-chlor-l, 3,5-triazin werden 3 Stunden bei 150 C gerührt. Das Reaktionsgemisch rührt man anschliessend mit 1000 ml destilliertem Wasser bei etwa 35-40 C gut durch. Der unlösliche Anteil wird isoliert und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum kristallisiert man aus Toluol um. Ausbeute 14, 2 g (91, 0 % der Theorle). F. 163 C. DC siehe Beispiel 7, Fliessmittel Essigsäureethylester, Rf = 0, 38.
Beispiel 12 : 2, 4-Bis-(tert.butylamino)-6-(1,1-bis-hydroxymethylethylamino)-1,3,5-trazin,
F. 198 C
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Beispiel 13 :
2,4-Bis- (tert.butylamino)-6-(tris-hydroxymethyl-methylamino)-1,3,5-triazin,
F. 2360 C
Die Verbindungen der Beispiele 12 und 13 wurden analog Beispiel 11 erhalten. Beim Beispiel 13 wurde die Reaktionstemperatur auf 175-180"C erhöht.
PATENTANSPRÜCHE 1. 2,4-Bis-(tertiär butylamino)-1,3,5-trazine der allgemeinen Formel I
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worin
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CAminorest der Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.