DD256695A5 - Verfahren zur herstellung von einem optisch aktiven 2-chlor-12-3/3-dimethylamine-2-methylpropyl/-12h-di-benzo(d,g)(1,3,6)dixazocin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von einem optisch aktiven 2-chlor-12-3/3-dimethylamine-2-methylpropyl/-12h-di-benzo(d,g)(1,3,6)dixazocin Download PDFInfo
- Publication number
- DD256695A5 DD256695A5 DD86298019A DD29801986A DD256695A5 DD 256695 A5 DD256695 A5 DD 256695A5 DD 86298019 A DD86298019 A DD 86298019A DD 29801986 A DD29801986 A DD 29801986A DD 256695 A5 DD256695 A5 DD 256695A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- chloro
- methylpropyl
- dibenzo
- dimethylamino
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 3-dimethylamino-2-methylpropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,6-dioxazocine Chemical class C1OCC=NC=CO1 SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001077660 Molo Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02T—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO TRANSPORTATION
- Y02T50/00—Aeronautics or air transport
- Y02T50/10—Drag reduction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Erfindungsgemaess werden neue, optisch aktive 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo-&d, g!&1, 3, 6!-dioxazocine der Formel I und solche enthaltende Arzneimittel hergestellt. Die neuen, optisch aktiven Dioxazocine werden aus der racemischen Verbindung durch Resolvieren hergestellt. Formel I
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Chlor-12-/3-Dimethylamino-2-lvlethylpropyl/-12H-Dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocinen mit wertvollen pharmakoiogischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Das aus der UK-Patentschrift 20019808 bekannte racemische 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hat lokalanasthetische Wirkung und Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit. Weil die racemische Verbindungen asymmetrisches Kohlenstoffatom hat, kann die Verbindung in Form von zwei optisch aktiven Isomeren vorhanden sein. Diese Diastereomere wurden noch nie separiert.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit stärkerer Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die optisch aktiven 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12 H-dibenzo [d,g] [1,3,6]-dioxazocine abzutrennen.
Erfindungsgemäß werden neue, optisch aktive 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12 H-dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocine der Formel I
CEL-CH-CH0-H, 3 2
hergestellt sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die neuen, optisch aktiven methylpropyl/-12 H-dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocine verfügen über günstige therapeutische wie neurologische Wirkung und sie sind insbesondere gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksam.
Es wurde gefunden, daß die optisch aktiven Verbindungen der Formel I wesentlich höhere Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit als die der racemischen Verbindung haben. Das wurde durch die folgenden pharmakologischen Angaben bewiesen. Die akute perorale Toxizität und die Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit von dem Hydrochlorid der racemischen Verbindung, dem Hydrochlorid des /-/-Isomers [der Verbindung von Beispiel 6; das Salz hat /+/ Rotation] und dem Hydrochlorid des /+/-Isomers [der Verbindung von Beispiel 7; das Salz hat /-/ Rotation] wurden an weißen Mäusen untersucht. Die letztere Wirkung wurde an Hand der Hemmung des durch die intraperitoneale Eingabe von 20mg/kg Tremorin [1,1'-/2-Butinylen/-dipyrrolidin] ausgelösten Tremors [Untersuchungsverfahren nach Science, 124,79 /1956/] bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäusen eine Stunde vor der Behandlungg mit dem Tremorin peroral eingegeben, und der ausgelöste Tremor wurde 45 Minuten nach der Eingabe des Tremorins ausgewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle !zusammengefaßt.
Hemmung des durch !,V-^-Butinylen/dipyrrolidin/Tremorin/ ausgelösten Tremors
| Verbindung | Peroraler | Peroraler | Therapeutischer |
| /Beispiel Nr./ | LD50-WeH: | ED50-WeH | Index |
| in mg/kg | in mg/kg |
| racemische | 270 | 25 | 10,8 |
| 6 | 160 | 2,2 | 72,7 |
| 7 | 460 | 7 | 65,7 |
Aus der Tabelle 1 ist es ersichtlich, daß der therapeutische Index von den Antipoden 6- bis 7mal höher als der therapeutische Index der racemischen Verbindung ist. Diese Tatsache ist überraschend, weil im allgemeinen die Aktivität eines der Antipoden höher, die des anderen Antipodes niedriger als die der racemischen Verbindung ist.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können aus dem racemischen 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzol[d,g] [1,3,6]dioxazocin durch die Trennung von den Enantiomeren hergestellt werden.
Nach einem erfindungsgemäßen Verfahren wird die racemische Verbindung mit einer optisch aktiven organischen Säure resolviert. In der Beschreibung betrifft der Ausdruck „Resolvieren" ein Verfahren, das aus den folgenden Stufen besteht:
IM einer der Antipoden oder beide Antipoden wird/werden durch Umsetzung mit einer optisch aktiven organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt;
/ii/ das erhaltene Salz von einem der Antipoden wird von dem anderen Antipode oder deren Salz durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel abgetrennt;
/iii/ einer der Antipoden oder beide Antipoden wird/werden aus dem Säureadditionssalz freisetzt und isoliert.
Als optisch aktive organische Säure kann praktisch jede, zum Resolvieren gewöhnlich verwendete Carbonsäure, ζ. Β.
Atrolactinsäure, Weinsäure, Dibenzoyl-weinsäure, Hydrotropasäure, Mandelsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Milchsäure, substituierte Milchsäuren; Aminosäure oder Aminosäure-Derivate, z. B. Asparagin, Glutaminsäure, Leucin, N-Acetyl-Ieucin, N-/p-Toluolsulfonyl/-glutaminsäure usw., weiterhin optisch aktive Sulfonsäuren wie Camphor-10-sulfonsäure, 6,6'-dinitro-2,2'-diphensäure usw. angewendet.
Vorteilhaft wird das racemische 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]-dioxazocin durch die Verwendung von L-/+/-Weinsäure resolviert.
Bei dem erfindungsgemäßen Resolvieren kann die racemische Base mit äquivalenter Menge von der optisch aktiven organischen Säure umgesetzt, obgleich die optisch aktive organische Säure auch in größerer oder kleinerer Menge verwendet werden kann.
Als geeignete Lösungsmittel können Wasser, organische polare, apolare oder dipolare aprotische Lösungsmittel oder die Gemische von verschiedenen Lösungsmitteln, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Perchlormethan oder Chlorbenzol; Alkanole wie Methanol, Äthanol, Isopröpanol oder Dodecylalkohol; Dimethylformamid; Dimethyisulfoxyd; Acetonitril usw. zum Resolvieren verwendet werden.
Vorteilhaft wird die racemische Dioxazocin-Verbindung in wäßrigem Medium oder in Dichlormethan resolviert.
Das erfindungsgemäße Resolvieren wird im allgemeinem bei einer Temperatur von etwa 0 bis 1000C durchgeführt.
Nach einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren werden die Antipode durch physikalisches Resolvieren abgetrennt. Dieses erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Tatsache, daß die Löslichkeit der Antipode von der Löslichkeit der racemischen Verbindung abweicht. So wird die racemische Verbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst, die erhaltene Lösung mit den reinen Kristallen von einem der Enantiomere eingeimpft und dasselbe Enantiomer kristallisiert. Auf diese Weise kann eine größere Menge von diesem Enantiomer isoliert werden.
Wenn auch das andere Enantiomer abzutrennen ist, wird eine weitere Menge der racemischen Dioxazocin-Verbindung in der Mutterlauge aufgelöst — vorteilhaft wird die Originalkonzentration der racemischen Verbindung wiederhergestellt—, die erhaltene Lösung mit den reinen Kristallen von dem anderen Enantiomer eingeimpft und dasselbe Enantiomer kristallisiert.
Das obige erfindungsgemäße Verfahren kann praktisch unbegrenzt wiederholt werden, also im Prinzip können unendlich viele Resolvierenzyklen durchgeführt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen physikalischen Resolvieren als Lösungsmittel können polare oder apolare organische
Lösungsmittelz. B. Alkohletwie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol usw. oder Kohlenwasserstoffe(wie Benzol, Toluol, Xylol,
Petrolether usw. oder deren Gemische verwendet werden. Das vorteilhafte Lösungsmittel ist Isopropanol.
Das erfindungsgemäße physikalische Resolvieren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 1100C, vorteilhaft von 15 bis 450C durchgeführt.
Erwünschtenfalls werden die erfindungsgemäßen, optisch aktiven Dioxazocine mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt und dadurch in.ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. Während der Salzbildung kann es vorkommen, daß die Base, die /+/Rotation hat, ein Säureadditionssalz gibt, dessen Rotation /—/ ist, und umgedreht, die /-/-Base ein Säureadditionssalz liefert, das /+/ Rotation hat.
Nach der Erfindung werden also die optisch aktiven 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocine sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt, daß man a/ das racemische 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin mit einer optisch aktiven organischen Säure resolviert und die Enantiomere abtrennt; oder
b/das racemische 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin in einem organischen Lösungsmittel löst, das eine der Enantiomere aus der erhaltenen Lösung kristallisiert und abtrennt, gegebenenfalls eine weitere Menge des racemischen 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocins in der Mutterlauge auflöst und das andere Enantiomer kristallisiert und abtrennt und gewünschtenfalls das ganze Verfahren wiederholt; und gewünschtenfalls ein erhaltenes Enantiomer mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Ferner betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die besonders zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin in optisch aktiver Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben mit üblichen Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vorteilhaft durch perorale oder intraperitoneale Behandlung verabreicht. In der ersten Reihe werden Kapsule, Tabletten, Dragees, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen peroral eingegeben und sterile Lösungen intraperitoneal injiziert. Die tägliche Dosis des Wirkstoffes beträgt für einen durchschnittlichen Erwachsenen im allgemeinen von 0,1 bis 1000 mg/kg, vorteilhaft von 1 bis 100 mg/kg.
Obgleich die erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksam sind, können sie infolge der neuroleptischen Aktivität von den optisch aktiven Dioxazocin-Verbindungen der Formel I auch als Tranouilizer verwendet werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
/-/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin A/Eine Suspension von 34,7g/0,10MoI//±/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo-[d,g] [1,3,6]dioxazocin und 16,5 g /0,11 Mol/L/+/-Weinsäurein 120cm3 Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt. In einer Stunde wird eine Lösung erhalten, aus der das/—/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxäzocin-L/+/-tartaratsich nach einigen Stunden ausscheidet. Die Kristalle werden filtriert und getrocknet. So werden 19,8g /79,2%/ /-/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo-[d,g] [1,3,6]dioxazoxin-L/+/-tartarat erhalten, das bei 110— 115°C schmilzt.
[a]g° = +42,00C /c = 1; Wasser/.
B/ Dem Gemisch von 19,0g /0,038MoI/ /-/-2-ChIoM 2-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12 H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin-L/+/-tartarat, 100cm3 Wasser und 100cm3 Dichlormethan wird eine 25%ige wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung unter Rühren bis das Erreichen des pH-Wertes von 10 zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der viskose Rückstand wird in 28cm3 Isopropanol gelöst, die Lösung auf O0C gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert. So werden 11,1g /84%/ Titelprodukt erhalten, das bei 92-950C schmilzt.
[a]g° =-95,4°C/c = 5; Chloroform/.
/+/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxa.zocin A/ 110-120cm3 wäßrige Mutterlauge, die im Beispiel 1A/nach der Filtration des Tartaratsalzes erhalten wurden, werden mit 100cm3 Dichlormethan versetzt, und die Base wird auf die im Beispiel 1 B/beschriebene Weise frei gemacht. Die organische Lösung, die aufgrund von Titration mit Perchlorsäure 19,0g Base enthält, wird mit äquivalenter Menge von L/+/-Weinsäure gerührt. Nach einigen Stunden wird das abgeschiedene /+/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin-L/+/-tartarat filtriert. So werden 21,6g /87%/ /+/-Base-L/+/-tartarat erhalten, das bei 149-1520C schmilzt. [aft0 = -28,2°C /c = 1; Wasser/.
B/Aus 19,0g/0,038Mol//+/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin-L/+/-tartarat wird die Base auf die im Beispiel 1B/ beschriebene Weise freigesetzt. Mit einer beinahe quantitativen Ausbeute wird die Titelverbindung erhalten, die bei 92-950C schmilzt
[a)g° = +95,30C /c = 5; Chloroform/.
/+/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1„3,6]dioxazocin A/ 34,7g /0,1 Mol/ /±/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazoxin werden in 165cm3 Dichlormethan gelöst, und der Lösung werden 15,0g /0,1 Mol/ !./+/-Weinsäure unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 bis 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, der erhaltene Niederschlag filtriert und getrocknet. So werden 15,8g /63,7%//+/-2-ChIoM2-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12 H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin-L/+/-tartarat erhalten, das bei 148-1500C schmilzt.
[a]§° = -27,20C /c = 1; Wasser/.
B/Aus dem nach Beispiel 3 A/ hergestellten Tartaratsalz wird die /+/-Base auf die im Beispiel 1 B/beschriebene Weise freisetzt.
Mit einer beinahe quantitativen Ausbeute wird die Titelverbindung erhalten, die bei 93-950C schmilzt.
[a)l° = +95,6°C /c = 5; Chloroform/.
/-/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin A/ Aus der nach Beispiel 3 A/ zurückbleibenden Mutterlauge wird die Base auf die in Beispiel 1B/ beschriebene Weise freigesetzt.
Dem erhaltenen sirupartigen Rückstand /21,5g/wird eine Lösung von 9,3g /0,063MoI/ L/+/-Weinsäure in 85cm3 Wasser zugesetzt.Zuerst erhält man eine Lösung, die einige Stunden lang gerührt wird. Das ausgeschiedene Tartaratsalz wird filtriert und durch Suspendieren in kaltem Wasser zweimal gewaschen. 17,5g/70%//-/^-Chlor-^VS-dimethylamino^-methylpropyl/ -12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin-L/+/-tartarat werden erhalten, das bei 109-1140C schmilzt.
[a]g° = +41,20C /c = 1; Wasser/.
B/ Aus den nach Beispiel 4 A/ hergestellten Tartaratsalz wird die /-/-Base auf die im Beispiel 1 B/beschriebene Weise freigesetzt.
Mit einer beinahe theoretischen Ausbeute wird die Titelverbindung erhalten, die bei 92-95°C schmilzt.
[a]§° = -95,40C /c = 5; Chloroform/.
A//-/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin 138,8g /0,40Mol/ /±/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin werden in 1110cm3 Isopropanol gelöst, und die Temperatur der erhaltenen Lösung wird auf 32 ± 10C eingestellt. Nach der Bestimmung der Konzentration wird die Lösung mit 14,0g /-/-Enantiomer-Base versetzt. (Die /-/-Enantiomer-Base schmilzt bei 93-950C; [α]§° = -95,0°C/c = 5; Chloroform/.) Das Gemisch wird bei der obigen Temperaturgerührt, bis die Konzentration derflüssigen Phase eine Verminderung zeigt, die 14,0g Titelverbindung entspricht. Die Kristalle werden filtriert und mit Isopropanol bei 00C gewaschen. So werden 20g Titelverbindung erhalten, die bei 93-95°C schmilzt.
[a]§° = -95,0°C /c = 5; Chloroform/.
B/ /+/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin Der nach Beispiel 5 A/zurückbleibenden Mutterlauge wird eine Menge von racemischen 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin zugegeben, damit die ursprüngliche Konzentration erreicht wird. Dann wird die Lösung wieder auf 32 ± 10C thermostiert, und mit 14,0g /+/-Enantiomer-Base versetzt. (Die /+/-Enantiomer-Base schmilzt bei 93-950C;
[a]D0 = +95,O0C /c = 5; Chloroform/). Im weiteren geht man auf die im Beispiel 5A/ beschriebene Weise vor.
28,0g der Titelverbindung werden erhalten.
IaIh0 = +95,O0C /c = 5; Chloroform/.
Das obige Verfahren wird noch vierzehnmal wiederholt.
Nach dem siebzehnten Resolvierungszyklus werden 28,0g /-/-Enantiomer erhalten, das bei 92-95°C schmilzt.
[a\l° = -94,7°C /c = 5; Chloroform/.
Nach dem achtzehnten Resolvierungszyklus werden 28,0g /+/-Enantiomer erhalten, das bei 92-950C schmilzt.
[a]§° = +94,50C/c = 5f Chloroform/.
/+/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinhydrochlorid 31,0g/0,09MoI//-/^-Chlor-^-ZS-dimethylamino^-methylpropylA^H-dibenzofd^] [1,3,6]-dioxazocin werden in 300cm3 wasserfreiem Äther gelöst und auf O0C gekühlt. Das Gemisch wird gerührt und mit wasserfreie Salzsäure enthaltendem Äther versetzt bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird. Das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 29,0g /83,8%/Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten, bis bei 183-1850C schmilzt/unter Zersetzung/.
Ia]I0 = +53,5°C /c = 3; 0,1 N Salzsäure/.
Analyse für C19H24CI2N2O2 /M = 383,33 /
berechnet: C59,53%, H6,31 %,Cl 18,50%, N7,31%, CI/"/9,25%;
gefunden: C59,55%, H6,26%, Cl 18,60%, N7,35%, 01'"'9,3^/O.
/-/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [!^,ejdioxazocinhydrochlorid 31,0g/0,09Mol//+/-2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin werden auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise umgesetzt. So werden 28,3g /82,0%/ Titelprodukt erhalten, das bei 182-185°C schmilzt /unter Zersetzung/.
Ia]E0 = -53,3°C /c = 3; 0,1 N Salzsäure/.
Analyse für Ci9H24CI2N2O2/M = 383,33/ berechnet: C59,53%, H 6,31%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl'-/9,25%; gefunden: C59,80%, H6,39%, CI18,59%, N7,35%, CI/"/9,33%.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von einem optisch aktiven 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/ -12 H-dibenzo [d, g] [1,3,6]dioxazocin sowie den pharmazeutisch annehmbaren ~ Säureadditionssalzen desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) das racemische2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12 H-dibenzo [d,g] [1,3, 6]dioxazocin mit einer optisch aktiven organischen Säure resolviert und die Enantiomere , abtrennt; oder
b) das racemische 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo [d, g] [ 1,3,6] dioxazocin in einem organischen Lösungsmittel löst, das eine der Enantiomere aus der erhaltenen Lösung kristallisiert und abtrennt, gegebenenfalls eine weitere Menge des racemischen 2-Chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12H-dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocins in der Mutterlauge auflöst und das andere Enantiomer kristallisiert und abtrennt, und gewünschtenfalls das ganze Verfahren wiederholt; und gewünschtenfalls ein erhaltenes Enantiomer mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Säure optisch aktive Weinsäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Isopropanol verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854881A HU195491B (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD256695A5 true DD256695A5 (de) | 1988-05-18 |
Family
ID=10969129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86298019A DD256695A5 (de) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Verfahren zur herstellung von einem optisch aktiven 2-chlor-12-3/3-dimethylamine-2-methylpropyl/-12h-di-benzo(d,g)(1,3,6)dixazocin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906622A (de) |
| JP (1) | JPS62158265A (de) |
| CN (1) | CN86108260A (de) |
| AT (1) | AT394366B (de) |
| AU (1) | AU589725B2 (de) |
| BE (1) | BE905907A (de) |
| BG (1) | BG46004A3 (de) |
| CA (1) | CA1291133C (de) |
| CH (1) | CH670638A5 (de) |
| CS (1) | CS262681B2 (de) |
| DD (1) | DD256695A5 (de) |
| DE (1) | DE3643991A1 (de) |
| DK (1) | DK616886A (de) |
| ES (1) | ES2003994A6 (de) |
| FI (1) | FI83644C (de) |
| FR (1) | FR2592043B1 (de) |
| GB (1) | GB2184445B (de) |
| HU (1) | HU195491B (de) |
| IT (1) | IT1199821B (de) |
| NL (1) | NL8603236A (de) |
| NO (1) | NO865179L (de) |
| PH (1) | PH24385A (de) |
| PL (1) | PL263134A1 (de) |
| PT (1) | PT83979B (de) |
| SE (1) | SE466399B (de) |
| SU (1) | SU1470187A3 (de) |
| YU (1) | YU45814B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| DE69002217T2 (de) * | 1989-10-20 | 1993-10-21 | Akzo Nv | Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate. |
| DE69622415T2 (de) * | 1995-09-19 | 2003-03-06 | Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd | 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin Derivate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2705M (fr) * | 1963-04-18 | 1964-08-03 | Rhone Poulenc Sa | Nouvelles compositions anti-émétiques. |
| NL7202963A (de) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL176458C (nl) * | 1972-09-23 | 1985-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen. |
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-12-20 HU HU854881A patent/HU195491B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-10 AT AT0326986A patent/AT394366B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 BE BE1/011589A patent/BE905907A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 CN CN198686108260A patent/CN86108260A/zh active Pending
- 1986-12-18 CH CH5108/86A patent/CH670638A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 PH PH34611A patent/PH24385A/en unknown
- 1986-12-18 SE SE8605457A patent/SE466399B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 CS CS869606A patent/CS262681B2/cs unknown
- 1986-12-19 DK DK616886A patent/DK616886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 YU YU218886A patent/YU45814B/sh unknown
- 1986-12-19 NO NO865179A patent/NO865179L/no unknown
- 1986-12-19 FR FR868617825A patent/FR2592043B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 AU AU66765/86A patent/AU589725B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 ES ES8603527A patent/ES2003994A6/es not_active Expired
- 1986-12-19 PL PL1986263134A patent/PL263134A1/xx unknown
- 1986-12-19 BG BG077613A patent/BG46004A3/xx unknown
- 1986-12-19 IT IT22780/86A patent/IT1199821B/it active
- 1986-12-19 PT PT83979A patent/PT83979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 SU SU864028671A patent/SU1470187A3/ru active
- 1986-12-19 DD DD86298019A patent/DD256695A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 NL NL8603236A patent/NL8603236A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 CA CA000525829A patent/CA1291133C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 GB GB8630431A patent/GB2184445B/en not_active Expired
- 1986-12-19 FI FI865244A patent/FI83644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-20 JP JP61302884A patent/JPS62158265A/ja active Pending
- 1986-12-22 DE DE19863643991 patent/DE3643991A1/de active Granted
-
1988
- 1988-05-18 US US07/195,691 patent/US4906622A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2543184C2 (de) | ||
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| CH635823A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen. | |
| DE2445584A1 (de) | Aminosaeureester | |
| DD144763A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenethanolaminen | |
| DE2046043A1 (de) | Verfahren zur Aufspaltung von DL 5 eckige Klammer auf 3 (tert Butyl ammo) 2 hydroxypropoxy eckige Klammer zu 3,4 dihydro 1(2H) naphthahnon in optische Antipoden | |
| DE2851028A1 (de) | Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| DE1815808B2 (de) | 1 -(Alkanoylamiitophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis | |
| AT394366B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12h dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocinen und saeureadditionssalzen derselben | |
| DE2517020A1 (de) | Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2834107A1 (de) | Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2751571A1 (de) | Stereoisomere von 1-(1'-benzyl-2'- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3537715C2 (de) | ||
| EP0462468B1 (de) | 9-Amino-2-phenylbicyclo[3.3.1]nonane und 9-Amino-2-phenylbicyclo[3.3.1]-non-2-ene und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| DE2610679C2 (de) | Sulfinylgruppenhaltige Oximätherderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE1518334A1 (de) | Neu substituierte Benzylamine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT282586B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
| DD209621A5 (de) | Verfahren zur herstellung von enantiomeren substituierter phenylazacycloalkane | |
| AT282595B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
| DE2421549A1 (de) | Naphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| CH643536A5 (de) | Alkanolaminderivate. | |
| DE2022790C3 (de) | 10-Methyl-5-[ (4-Methylpiperazino)-acetyl J-5,10dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ] diazepin-11-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE1518311C (de) | N (2 Diathylaminoathyl) 2 methoxy 3,4 bzw 4,5 methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saureadditions salze | |
| CH505850A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen | |
| AT266075B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |