AT282595B - Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem 1- (2'-Nitrilo- phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuem   1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-   propan der Formel 
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 und von dessen Salzen. 
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 hergestellt, das sich seinerseits aus   1- (2'-Nitrophenoxy) -2, 3-epoxypropan   und Isopropylamin gewinnen lässt. 



  Die letztgenannte Verbindung entsteht leicht durch Umsetzung von o-Nitrophenol mit Epichlorhydrin in alkalischer Lösung. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindung besitzt an   der-CHOH-Gruppierung   ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommt daher in Form des Racemats wie auch der optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden spaltet. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder   8-Chlortheophyllin.   



   Die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung der Formel I (bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze) hat wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und kann daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhytmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden.

   Die Verbindung hat sich bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und bezüglich der aludrinantagonistischen Wirkung [Aludrin =   1- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan]   im Tierexperiment am Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte 1 (1'Naphthoxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch interessant.

   Die orale Resorption ist ebenfalls besser als bei bekannten ss-Adrenolytica. 



   Die Einzeldosis der   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindung liegt bei 1-150 mg ; vorzugsweise bei 5-50 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral). 

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   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-,   Spreng-,   Binde-, Überzugsoder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lö-   sungsvermittler   geschehen. Die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung ist auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Coronardilatatoren oder Sympathicomimetica geeignet. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel 1   1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.HCl: 2,97   g (0, 01 Mol) 1-   (2'-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCl   werden in einer Mischung aus 3, 5 ml konz. 
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 gelöst, zugetropft, wobei die Temperatur unter Rühren auf 10   C gehalten wird. Nach weiteren 30 min wird ein Gemisch aus 5 g Kupfersulfat,   5, 6   g Kupfer (I)-cyanid und 30 ml H2O, das unter Rühren auf 90   C erhitzt worden war, innerhalb von 15 min bei   80-90   C   zugetropft. Zur Nachreaktion wird weitere 15 min bei dieser Temperatur gehalten. Nach Erkalten werden verharzte Anteile entfernt und das wässerige Filtrat mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über   MgSO,   getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert.

   Der verbleibende feste Rückstand wird aus Essigester unter Zugabe von Petrol- äther umkristallisiert. Die Base wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCI versetzt und Äther zugegeben, wodurch das Hydrochlorid in kristalliner Form ausfällt. Fp : 135-137  C. 



   Beispiel 2 : 23, 4 g (0, 1 Mol) racemisches 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ispropylaminopropan werden in 125 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 38, 6 g (0, 1 Mol)   (-)-Di-0, 0-p-Toluylweinsäure   in 125 ml Methanol zugegeben und mehrere Tage bei 20   C stehen gelassen. Dann werden die kristallinen Anteile abgesaugt. Das Filtrat wird mit 125 ml Wasser versetzt und wiederum stehen gelassen. Es scheiden sich langsam grosse Kristalle ab, die schliesslich isoliert werden. Sie schmelzen bei   164-168   C,   ihr Drehwert beträgt   Le <      2  ==-100   C.   



   5 g des   (-)-Di-0, 0-p-Toluyltartrates   werden mit 100 ml Äther und 50 ml   ln-Natronlauge   kräftig geschüttelt und der Äther abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über MgS04 getrocknet. Der Äther wird abfiltriert und zum Filtrat ätherische HCI gegeben. Das ausfallende 
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 Fp. des   Hydrochlorids : 131-1330 C.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem   1- (2-Nitrilophenoxy)-2-   hydroxy-3-isopropylaminopropan der Formel 
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 sowie von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man   1- (2'-Aminophenoxy) -2-     hydroxy-3-isopropylaminopropan   der Formel 
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 diazotiert und mit Kupfer (I)-cyanid erhitzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt und/oder racemisches   1- (2'- Nitrilophenoxy) -2-hydro-   xy-3-isopropylaminopropan mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese auftrennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure eine Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure einsetzt.