AT282592B - Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem    1- (2'-Nitrilo-   phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuem   1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-   propan der Formel 
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 und von dessen Salzen. 



   Diese neue Verbindung wird in folgender Weise hergestellt : Hydrolyse von   3-Isopropyl-5- (2'-nitrilo-     phenoxymethyl)-oxazolidinon (2)   der Formel 
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 nach üblichen Methoden, beispielsweise mit starken Alkalien. 



   Das als Ausgangsverbindung verwendete Oxazolidinon der Formel II ist beispielsweise so herstellbar, dass man   1- (2'-Nitrilophenoxy) -2, 3-epoxypropan   in Gegenwart von   LiOH   mit N-Isopropylurethan (darstellbar aus Chlorameisensäureäthylester und Isopropylamin) umsetzt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindung besitzt an   der-CHOH-Gruppierung   ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommt daher in Form des Racemats wie auch der optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden spaltet. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel I (bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze) hat wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und kann daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden.

   Die Verbindung hat sich bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und bezüglich der aludrinantagonistischen Wirkung [Aludrin =   1- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan]   im Tierexperiment am Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte   1 (l'-Naphthoxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. Überdies   tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet.

   Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei   Strophantin-G-Intoxikationen.   Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung 

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 sind therapeutisch interessant. Die orale Resorption ist ebenfalls besser als bei bekannten ss-Adrenolytica. 



   Die Einzeldosis der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung liegt bei 1-150 mg ; vorzugsweise bei 5-50 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral). 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu den üblichen Anwen-   dungsformen   wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugsoder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ist auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Coronardilatatoren oder Sympathicomimetica geeignet. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel 1   : 1-[2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCl : 5, 2   g (0, 02 Mol)   3-Iso-     propyl-5- (2'-nitrilophenoxymethyl)-oxazolidinon (2)   werden in 40 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 10 g KOH in 15 ml Wasser 1, 5 h am Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird die wässerige Phase mit Äther mehrmals extrahiert. Nach Trocknen der Ätherphase über MgS04 wird der Äther im Vakuum abdestilliert und der verbleibende basische Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Die Base wird sodann in Äthanol gelöst, ätherische HCI zugegeben und das kristallin ausfallende Hydrochlorid isoliert.

   Nach nochmaliger Umkristallisation aus Äthanol/Äther werden   1, 6   g Reinsubstanz vom Schmelzpunkt   133-135   C   gewonnen. 



   Beispiel 2 : 23, 4 g (0, 1 Mol) racemisches   1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan   werden in 125 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 38, 6 g (0, 1 Mol)   (-)-Di-0, 0-p-Toluylweinsäure   in 125 ml Methanol zugegeben und mehrere Tage bei 20   C stehen gelassen. Dann werden die kristallinen Anteile abgesaugt. Das Filtrat wird mit 125 ml Wasser versetzt und wiederum stehen gelassen. Es scheiden sich langsam grosse Kristalle ab, die schliesslich isoliert werden. Sie schmelzen bei   164-168   C,   ihr Drehwert beträgt   [oc] 28 = -1000   C. 



   5 g des   (-)-Di-0, 0-p-Toluyltartrates   werden mit 100 ml Äther und 50   m11n-NatroDlauge   kräftig geschüttelt und der Äther abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Äther wird abfiltriert und zum Filtrat ätherische HC1 gegeben. Das ausfallende 
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 Fp. des   Hydrochlorids : 131-1330 C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem   1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-     hydroxy-3-isopropylamino-propan   der Formel 
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    (2'-nitrilo-phenoxymethyl)-oxazolidinon (2)   der Formel 
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 hydrolysiert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt   und ! oder   racemisches 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese auftrennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure eine Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure einsetzt.