AT238183B

AT238183B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen

Info

Publication number: AT238183B
Application number: AT594463A
Authority: AT
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-06-09
Filing date: 1962-06-09
Publication date: 1965-01-25

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen und deren Säureadditionssalzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen, die in Form der freien Base die Formel :
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ist, und R für Wasserstoff steht, wenn R einen Alkylrest darstellt. Vom Standpunkt der pharmakologi- schen Wirksamkeit, in Verbindung mit der Einfachheit der Herstellung, sind die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen jene, worin R für n-Propyl steht und sowohl R als auch R Wasserstoff darstellen.

Die freien Basen der Pyrrolidinverbindungen, die die oben angegebene Formel haben, reagieren mit einer Vielfalt von organischen und anorganischen Säuren zu Säureadditionssalzen. Die Salzbildung erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung der freien Base der Pyrrolidinverbindung mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung mit alkalischen Reagentien, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd und Kaliumcarbonat, in die freien Basen umgewandelt werden. Einige Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen pharmazeutisch verwertbaren Pyrrolidin-Säureadditionssalze, die für medizinische Zwecke verwendet werden können, sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Citrat, Acetat, Tartrat, Benzoat, Sulfamat, Maleat, Malat, Gluconat, Ascorbat und Toluolsulfonat.

Die freien Basen und Säureadditionssalze können in asymetrischen Formen vorliegen. Aus praktischen Gründen wird gewöhnlich die racemische optische Form verwendet, obwohl das links-optische Isomere im allgemeinen einen höheren Wirkungsgrad besitzt als das entsprechende rechts-optische Isomere oder das Racemat. Es ist jedoch verständlich, dass sich die Erfindung sowohl auf die einzelnen optischen Isomeren als auch auf die racemischen oder ungetrennten Stoffe bezieht.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine wertvolle analgetische Wirksamkeit und sind imstande, heftige Schmerzen zu lindern, ohne dass sie die vielfachen Nebeneffekte der AlkaloidAnalgetika aufweisen. Sie sind gegenüber den Alkaloidstoffen, wie Morphium und Codein, keine Such :- gifte. Sie können sowohl auf oralem als auch auf parenteralem Wege verabreicht werden. Wo eine bessere Wasserlöslichkeit gewünscht wird, werden die Säureadditionssalze bevorzugt.

Erfindungsgemäss werden die Pyrrolidinverbindungen der obigen Formel dadurch hergestellt, dass eine Ätherverbindung der Formel :

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oder ein Säureadditionssalz davon, worin B eine Alkyl-, Phenyl-, Phenalkyl-, Cycloalkyl- oder eine ähnliche Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt und R, R und Rs obige Bedeutung haben, mit einem sauren Mittel, das imstande ist, Ätherverkettungen zu spalten, erhitzt wird.

Die Natur der Gruppe B und der gegebenenfalls darin vorhandenen Substituenten ist nicht von Bedeutung. da diese Gruppe im Verlauf des Verfahrens entfernt wird. Einige Stoffe, die zur Einleitung der Reaktion verwendet werden können, sind Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol. Konstant siedende Bromwasserstoffsäure ist das bevorzugte Reagens, und wenn man dieses Reaktionsmittel verwendet, erfolgt die Umsetzung am bequemsten dadurch, dass die Reaktionsmischung w äh- rend etwa 1-8 h unter Rückfluss gehalten wird. In diesem Fall dient die Bromwasserstoffsäure auch als Lösungsmittel für die Reaktion.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Pyrrolidinverbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Zum Beispiel kann zur Herstellung von Verbindungen, worin B in der zweiten Formel eine Alkylgruppe darstellt, ein < x- (m-Alkoxyphenyl)-cx-alkylacetonitril mit Äthylenoxyd umgesetzt werden, worauf eine Reduktion des erhaltenen Hydroxynitrils mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Hydroxyamin führt. Das Hydroxyamin kann durch Behandlung mit Thionylchlorid in das Halogenamin umgewandelt und das Halogenamin kann durch Behandlung mit Alkali cyclisiert werden, wobei das gewünschte 3- (m-Alkoxyphenyl)-3-alkylpyrrolidin erhalten wird, welches mit einem Methylierungsmittel, wie einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung N-methyliert wird.

Wenn 1, 2-Propylenoxyd in dieser Reaktionsfolge an Stelle von Äthylenoxyd verwendet wird, ist das entstehende Produkt das entsprechende I, 5-Dimethyl-3- (m-Alkoxyphenyl) -3-alkylpyrrolidin.

Eine andere Methode zur Herstellung dieser Ausgangsmaterialien besteht in der Behandlung eines c (- (m-Alkoxyphenyl)-a-alkylacetonitrils mit 1, 2-Dichloräthylen und reduktivem Ringschluss des erhaltenen Chlornitrils mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei das 3- (m-Alkoxyphenyl)-3-alkylpyrrolidin erhalten wird, welches anschliessend N-methyliert wird. Eine weitere Verfahrensweise, nämlich die Behandlung von a- (m-Alkoxyphenyl)-a-alkylbernsteinsäure mit Benzylamin mit darauffolgender Reduktion des erhaltenen Succinimidderivates mit Lithiumaluminiumhydrid, führt zu dem entsprechenden N-Benzylpyrrolidin. Diese Verbindung ergibt nach katalytischer Hydrogenolyse der Benzylgruppe und N-Methylierung das 1- Methyl-3- (m -alkoxyphenyl) -3-alkylpyrrolidin.

Die erfindungsgemässe Arbeitsweise ist sowohl auf racemische als auch auf getrennte, optisch aktive Formen anwendbar. In jenen Fällen, wo optisch aktive Produkte gewünscht werden, können sie entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Verwendung von optisch inaktiven Ausgangsmaterialien im erfindungsgemässen Verfahren und Trennung der so erhaltenen Pyrrolidinverbindung durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure erhalten werden.

Einige Beispiele von für diesen Zweck brauchbaren optisch aktiven Säuren sind d-Weinsäure, Dibenzoyl- - d-weinsäure, d-Kampfersulfonsäure, d-Mandelsäure, Di-p-toluoyl-d-weinsäure und die entsprechenden l-Isomeren. Die Salzbildung und die fraktionierte Kristallisation der optischen Isomeren wird vorzugsweise in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Isopropanol, absolutem Äthanol u. dgl. durchgeführt.

Nach der Trennung der Salze des Pyrrolidins mit einer optisch aktiven Säure kann jedes der abgetrennten Salze gesondert mit einem alkalischen Reaktionsmittel, wie Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Alkalialkoxyd, Ammoniak, Alkalibicarbonat, einem organischen tertiären Amin od. dgl., behandelt werden, um die freie Base der einzelnen optischen Isomeren der Pyrrolidinverbindung zu erhalten.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 : 21, 4 g I-Methyl-3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidinin90 ml konstant siedender Bromwasserstoffsäure werden 90 min unter Rückfluss gehalten und die Reaktionsmischung im Vakuum

konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und gründlich mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft, wobei man 1-Methyl-3- (m-hydroxyphenyl) -3-propylpyr- rolidin als öligen Rückstand erhält.

Diese Verbindung kann durch Destillation in Vakuum gereinigt oder durch Behandlung einer Ätherlösung davon mit überschüssigem gasförmigem Chlorwasserstoff, Sammeln des unlöslichen Hydrochlorids und Umkristallisieren aus einer Isopropanol-Äther-Mischung in 1-Methyl- -3 (m-hydroxyphenyl)-&alpha;-propylpyrrolidinhydrochlorid umgewandelt werden ; Fp. 145 - 1460C.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 9, 6 g 1,2-Dimethyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin in 30 ml konstant siedender Bromwasserstoffsäure wird 2 h unter Rückfluss gehalten und die Lösung im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die erhaltene wässerige Lösung mit wässerigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die Mischung mit fünf 25 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck und Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man das gewünschte 1, 2-Dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylpyrrolidin.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 9, 6 g 1,5-Dimethyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin in 30 ml konstant siedender Bromwasserstoffsäure wird 2 h unter Rückfluss gehalten und die Lösung im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die erhaltene wässerige Lösung mit wässerigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die Mischung mit fünf 25 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Nach Verdampfung des Chloroforms und Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 1,5-Dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylpyrrolidin; Kp. 147 - 1500C/0, 7 mm.

B e i s p i e l 4: 11 g (-)-1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin werden zu 50 ml konstant siedender Bromwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung 1 1/2 h unter Rückfluss erhitzt. Der Grossteil der Bromwasserstoffsäure wird aus der Reaktionsmischung im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in etwa 60 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, mit mehreren Portionen Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird aus dem vereinigten Extrakt abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das gewünschte (-)-1-Methyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhalten wird.

8 g (-)-1-Methyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylpyrrolidin werden inwasserfreiem Äther gelöst und die erhaltene Lösung mit überschüssigem in Isopropanol gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich
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(-)-1Beispiel5:5,0gungetrenntes1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin,gelöstin 70 ml heissem Isopropanol, werden mit einer Lösung von 9, 0 g (-)-Di-p-toluoyl-L(+)-weinsäure in 70 ml heissem Isopropanol gemischt. Bei Kühlung erhält man das (-)-Di-p-toluoyl-L (+)-tartrat von (-)-l-Me-
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Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die Lösung mit vier 25 ml-Portionen Äther extrahiert.

Der vereinigte Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei das gewünschte (-)-1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhalten wird ;
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Die isopropanolischen Mutterlaugen, aus denen das Tartrat des laevo-Isomeren abgetrennt wurde, werden zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit wässerigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt zwecks Entfernung des Äthers eingedampft und das zurückbleibende Öl in Isopropanol gelöst. (+)-Di-p-toluoyl-
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Claims

D (-) weinsäurePATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen der Formel : EMI4.1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ätherverbindung der Formel : EMI4.2 oder ein Säureadditionssalz davon mit einem zur Spaltung von Ätherbindungen fähigen sauren Mittel erhitzt wird und gegebenenfalls die Pyrrolidinverbindung in die freie Base und die freie Base erwünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird, wobei in den Formeln B eine Alkyl-, Phenyl-, Phenalkyl-, Cycloalkyl- oder eine ähnliche Kohlenwasserstoffgruppe oder EMI4.3 mindestens einer der Substituenten R2 und R3 Wasserstoff ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines I-Methyl-3- (m-hydroxyphenyl) -3-propylpyrro- lidins und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein l-Methyl-S- (m-alkoxyphenyl)- - 3-propylpyrrolidin mit einem zur Spaltung der Alkoxybindung fähigen sauren Mittel erhitzt wird und gegebenenfalls die Pyrrolidinverbindung in die freie Base und die freie Base erwünschtenfalls in ein Saureadditionssalz umgewandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als saures Mittel Bromwasser- stoffsäure, vorzugsweise konstant siedende Bromwasserstoffsäure, verwendet wird und die Umsetzung beim Kochpunkt der Mischung durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die als Ausgangsmaterial verwendete Ätherverbindung optisch racemisch ist und die erhaltene optisch racemische Pyrrolidinverbindung über ein Säureadditionssalz mit einer optisch aktiven organischen Säure in ihre optischen Isomeren getrennt wird.