AT238184B

AT238184B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen

Info

Publication number: AT238184B
Application number: AT594563A
Authority: AT
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-06-09
Filing date: 1962-06-09
Publication date: 1965-01-25

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen und deren Säureadditionssalzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen, die in Form der freien Base die Formel :
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gemäss erhältlichen Verbindungen jene, worin die niedrige Alkanoylgruppe Acetyl ist, R, für n-Propyl steht und sowohl R2 als auch R Wasserstoff darstellen.

Die freien Basen der Pyrrolidinverbindungen, die die oben angegebene Formel haben, reagieren mit einer Vielfalt von organischen und anorganischen Säuren zu Säureadditionssalzen. Die Salzbildung erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung der freien Base der Pyrrolidinverbindung mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung mit alkalischen Reagentien, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd und Kaliumcarbonat, in die freien Basen umgewandelt werden. Einige Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen pharmazeutisch verwertbaren Pyrrolidin-Säureaddi- tionssalze, die für medizinische Zwecke verwendet werden können, sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Citrat, Acetat, Tartrat, Benzoat, Sulfamat, Maleat, Malat, Gluconat, Ascorbat und Toluolsulfonat.

Die freien Basen und Säureadditionssalze können in asymmetrischen Formen vorliegen. Aus praktischen Gründen wird gewöhnlich die racemische optische Form verwendet, obwohl das links-optische Isomere im allgemeinen einen höheren Wirkungsgrad besitzt als das entsprechende rechtsoptische Isomere oder das Racemat. Es ist jedoch verständlich, dass sich die Erfindung sowohl auf die einzelnen optischen Isomeren als auch auf die racemischen oder ungetrennten Stoffe bezieht.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine wertvolle analgetische Wirksamkeit und sind imstande, heftige Schmerzen zu lindern, ohne dass sie die vielfachen Nebeneffekte der AlkaloidAnalgetika aufweisen. Sie sind gegenüber den Alkaloidstoffen, wie Morphium und Codein, keine Suchtgifte. Sie können sowohl auf oralem als auch auf parenteralem Wege verabreicht werden. Wo eine bessere Wasserlöslichkeit gewünscht wird, werden die Säureadditionssalze bevorzugt.

Erfindungsgemäss werden die Pyrrolidinverbindungen der obigen Formel durch Acylierung der Hydroxylgruppe in einer Hydroxyverbindung der Formel :

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oder einem Säureadditionssalz davon, worin R, R. und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer niedrigen gesättigten Fettsäure (Alkansäure) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon hergestellt.

Einige Beispiele für brauchbare Acylierungsmittel sind die Anhydride und Säurehalogenide von niedrigen Alkansäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Propionsäureanhydnd und Butyrylbromid. Um beste Ergebnisse zu erzielen, wird für jedes Äquivalent der Hydroxyverbindung mindestens ein Äquivalent und vorzugsweise ein Überschuss des Acylierungsmittels verwendet. Gewöhnlich dient das Acylierungsmittel als Lösungsmittel für die Reaktion, obwohl auch inerte Lösungsmittel, wie Äther, Benzol u. dgl., verwendet werden können. Erwünschtenfalls kann die Acylierung der Hydroxyverbindung in Gegenwart einer Base durchgeführt werden ; z. B. einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd.

Zweckmässig wird die Acylierung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 1200C durchgefUhrti jedoch ist die Temperatur der Reaktion nicht besonders kritisch, und es können auch Temperaturen über und unter den angegebenen Grenzen angewendet werden.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Pyrrolidinverbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Zum Beispiel kann ct- (m-Alkoxyphenyl)-ct-alkylacetonitril mit Äthylenoxyd umgesetzt werden, worauf eine Reduktion des erhaltenen Hydroxynitrils mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Hydroxyamin führt. Das Hydroxyamin kann durch Behandlung mit Thionylchlorid in das Halogenamin umgewandelt und das Halogenamin kann durch Behandlung mit Alkali cyclisiert werden, wobei das gewünschte 3- (m-Alkoxyphenyl) -3-alkylpyrrolidin erhalten wird.

Das 3- (m-Alkoxyphenyl)-3-alkylpyrrolidin wird durch Abspaltung der Alkoxygruppe mit Bromwasserstoffsäure in das entsprechende 3- (m-Hydroxyphenyl)-3-alkylpyrrolidin übergeführt, welches mit einem Methylierungsmittel, wie einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung, N-methyliert wird.

Wird in dieser Reaktionsfolge 1, 2-Propylenoxyd an Stelle von Äthylenoxyd verwendet, so erhält man das entsprechende l, 5-Dimethyl-3- (m-hydroxyphenyl)-3-alkylpyrrolidin. Eine andere Methode zur Herstellung dieser Ausgangsmaterialien besteht in der Behandlung eines ox- (m-Alkoxyphenyl)-ct-alkylacetonitrils mit 1, 2-Di" chloräthylen und reduktivem Ringschluss des erhaltenen Chlornitrils mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei das 3- (m-Alkoxyphenyl)-3-alkylpyrrolidin erhalten wird, welches anschliessend, wie beschrieben, in die entsprechende N-Methyl-m-hydroxyverbindung umgewandelt wird.

Eine weitere Verfahrensweise, näm- lich die Behandlung von a- (m-Alkoxyphenyl) -a"alkylbernsteinsäure mitBenzylamin mit darauffolgender Reduktion des erhaltenen Succinimidderivates mit Lithiumaluminiumhydrid, führt zu dem entsprechenden N-Benzylpyrrolidin. Diese Verbindung ergibt bei katalytischer Hydrogenolyse das 3- (m-Alkoxyphenyl)- - 3-alkylpyrrolidin, welches, wie bereits beschrieben wurde, weiter behandelt wird.

Die erfindungsgemässe Arbeitsweise ist sowohl auf racemische als auch auf getrennte, optisch aktive Formen anwendbar. In jenen Fällen, wo optisch aktive Produkte gewünscht werden, können sie entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Verwendung von optisch inaktiven Ausgangsmaterialien im erfindungsgemässen Verfahren und Trennung der so erhaltenen Pyrrolidinverbindung durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure erhalten werden. Einige Beispiele von für diesen Zweck brauchbaren optisch aktiven Säuren sind d-Weinsäure, Dibenzoyl-d-wein- säure, d-Kampfersulfonsäure, d-Mandelsäure, Di-p-toluoyl-d-weinsäure und die entsprechenden 1-Iso- meren.

Die Salzbildung und die fraktionierte Kristallisation der optischen Isomeren wird vorzugsweise in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Isopropanol, absolutem Äthanol u. dgl., durchgeführt. Nach der Trennung der Salze des Pyrrolidins mit einer optisch aktiven Säure kann jedes der abgetrennten Salze gesondert mit einem alkalischen Reaktionsmittel, wie Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Alkalialkoxyd, Ammoniak, Alkalibicarbonat, einem organischen tertiären Amin od. dgl., behan-

delt werden, um die freie Base der einzelnen optischen Isomeren der Pyrrolidinverbindung zu erhalten.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 : 30 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin werden zu 8, 1 g l-Methyl-3- (m-hydro- xyphenyl)-3-propylpyrrolidin zugegeben. Die Mischung wird bei 900C 2 h erhitzt, konzentriert und der erhaltene Rückstand in Wasser gegossen. Die Lösung wird alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der
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den, dass eine Ätherlösung der freien Base mit überschüssigem gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, das Produkt gesammelt und aus Isopropanol-Äther-Mischung umkristallisiert wird.

Das Hydrobromid des 1-Methyl-3-(m-acetoxyphenyl)-3-propylpyrrolidins kann durch Behandlung einer Ätherlösung der freien Base mit überschüssigem gasförmigem Bromwasserstoff hergestellt werden. Das Citrat kann bereitet werden, indem man die freie Base in Isopropanol löst, ein Äquivalent Citronensäure in Isopropanol zugibt und das Isopropanol im Vakuum abdampft.

Bei Verwendung von (+)-1-Methyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylpyrrolidin oder des entsprechenden laevo (-) Isomeren im obigen Verfahren erhält man (+)-1-Methyl-3-(m-acetoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin (Kp. 138-139 C/1, 1 mm ; [ct +18, 4 ) bzw. das entsprechende laevo-Isomere (Kp. 129 C/0,6 mm;
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"19, 20).B e i s p i el 2: 30 ml Propionsäureanhydrid und 10 ml Pyridin werden zu 9, 2 g 1, 2-Dimethyl- - 3- (m-hydroxyphenyl)-3- ropylpyrrolidin zugegeben. Diese Mischung wird 2 h bei 900C erhitzt, konzentriert und der Rückstand in Wasser gegossen.

Die Lösung wird alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Äther aus dem Extrakt abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei man das gewünschte l, 2-Dimethyl-3-(m-propionyloxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhält.

Beispiel 3 : 30 ml Essigsäureanhydrid und 10ml Pyridin werden zu 9, 2 g 1, 5-Dimethyl-3- (m-hy- droxyphenyl)-3-propylpyrrolidin zugegeben. Diese Mischung wird 2 h bei 900C erhitzt, konzentriert und der Rückstand in Wasser gegossen. Die Lösung wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wird aus dem Extrakt abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1, 5-Dimethyl-3-(m-acetoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhalten wirdi Kp. 1320C/O, 9 mm, nD20 1, 5104.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen der Formel : EMI3.3 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylgruppe in einer Hydroxyverbindung der Formel : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 oder eines Säureadditionssalzes davon durch Umsetzung mit einer niedrigen Fettsäure (Alkansäure) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert wird und gegebenenfalls die Pyrrolidinverbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz und/oder das Säureadditionssalz in die freie Base umgewandelt wird, wobei in den Formeln R ein Alkylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen ist und R-und EMI4.2 Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid als Acylierungsmittel durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 1-Methyl-3- (m-acetoxyphenyl)-3-propylpyrro- lidins und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass l-Methyl-3- (m-hydroxyphenyl)- -3-propylpyrrolidin acetyliert und gegebenenfalls das Pyrrolidin durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz und/oder. das Säureadditionssalz in die freie Base umgewandelt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxyverbindung optisch racemisch ist und die erhaltene optisch racemische Pyrrolidinverbindung über ein Säureadditionssalz mit einer optisch aktiven organischen Säure in ihre optischen Isomeren getrennt wird.