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2, 3-Trimethyl-7-aminonorbornanenalkylsubstituiert ist, und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl und Hexyl. Bevorzugte Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl. Alkenylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatome sind beispielsweise Vinyl, Allyl und Butenyl. Bevorzugt sind die Vinyl- und die Allylgruppe.
Von den Resten R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete 5-oder 6-gliedrige Heteroeyelen können beispielsweise sein : Pyrrolidin, Piperidin und nieder-Alkyl-substituierte Pyrrolidine und Piperidine.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man ein Amid der allgemeinen Formel
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worin R 4 den Rest einer Carbon-oder Sulfonsäure oder eine Aryl- oder Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt oder die gleiche Bedeutung wie R4 hat, oder ein Säureadditionssalz davon solvolysiert, gegebenenfalls ein erhaltenes primäres Amin entsprechend substituiert und gewünschtenfaus eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind aus den Verbindungen (a) erhältlich, u. zw. durch Einführung einer oder zweier Schutzgruppen am Stickstoff, Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit Thionylchlorid in Äther, Hydrolyse der intermediär gebildeten Chlorverbindung, Überführung der gebildeten Methylengruppe in die Hydroxymethylgruppe und Überführung der letzteren in die Methylgruppe.
Diese Reaktionsfolge ist im folgenden Schema für denjenigen Fall illustriert, worin R4 Wasserstoff und R die Tosylgruppe bedeutet :
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In der ersten Stufe der obigen Reaktionsfolge wird die Verbindung (a) mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in die Verbindung (f) übergeführt, welche ihrerseits mit Thionylchlorid und anschliessende Hydrolyse der intermediär gebildeten Chlorverbindung (g) in das Toluolsulfonylamidocamphen (h) umgewandelt wird.
Diese Verbindung wird mit Diboran und anschliessend mit Wasserstoffperoxyd/Natronlauge in die Hydroxymethylverbindung (i) und diese wieder mit Tosylchlorid in die Verbindung (j) übergeführt, von welcher dann mittels Lithiumaluminiumhydrid die Tosyloxygruppe abhydriert wird, wobei man die Verbindung (k) erhält, welche derjenigen Verbindung der Formel (III) entspricht, worin R Wasserstoff und R die Tosylgruppe bedeutet.
Die Tosylgruppe wird dann erfindungsgemäss abgespalten, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R und R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Die Abspaltung der Tosylgruppe kann beispielsweise mit Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen.
Als Schutzgruppe R bzw. R kommen beispielsweise in Betracht : Carbalkoxygruppen, z. B. die Carbomethoxygruppe bzw. die Carbobenzoxygruppe, welche durch Solvolyse, beispielsweise mittels Säure, z. B. mit Bromwasserstoff in Eisessig, abgespalten werden können ; und die Formamidogruppe, welche durch Solvolyse, u. zw. entweder sauer (z. B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure), oder basisch (z. B. mit Natronlauge) abgespalten werden kann. Diese Reaktionen finden unter den üblichen Bedingungen statt, beispielsweise in Hydroxygruppen-haltigen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanoiden oder in wässeriger Lösung. Die Temperatur ist nicht kritisch und liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperaturund dem Siedepunkt des Reaktions- gemisches.
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Erhaltene Basen können gewilnschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt werden, u. zw. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel (1) könnenÍI1 verschiedenen stereoisomeren Konfigurationen auftreten. Sie können entweder der syn- oder der anti-Reihe angehören, ferner können sie entweder endo- oder exo-Verbindungen sein und schliesslich können sie noch als Racemate bzw. in optisch aktiver Form auftreten. Die Stereoisomerie der Verbindungen der Formel (I) richtet sich nach der Stereoisomere der bei ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmaterialien. So können z. B. die Verbindungen der syn-Reihe aus den entsprechen- den N-exo-Ausgangsmaterialien erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze weisen eine anti-kataleptische Wirkung auf und können zur Behandlung des Parkinsonismus verwendet werden.
Die anti-kataleptische Wirkung kann nach der Methode von J. R. Boissier et ale (C. R. Soc. Biol. 158, 2025-2028 [1964]) bestimmt werden. In diesem Test hat beispielsweise das rac-2,2, 3-endo-Trimethyl-7-
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werden.
Ferner weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie im Barbituratpotenzierungstest festgestellt wurde, eine antidepressive Wirkung auf. Sie können somit auch als Antidepressiva Verwendung finden.
Die Tagesdosen richten sich nach den Bedürfnissen des jeweils zu behandelnden Patienten und liegen bei etwa 50 bis 300 mg, insbesondere etwa 50 bis 200 mg.
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LD (perorale Applikation an der Maus) von 700 mg/kg.
Die Verfahrensprodukte der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol oder Vaseline enthalten. Die pharma-
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B.flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen, Sirupen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffers. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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32 g Ammoniumchlorid zerstört und nach etwa 3 h ist der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wird vorsichtig mit 300 ml Äther und 100 ml 5N-Natronlauge aufgenommen. Die alkalische Lösung wird noch dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen (etwa 1500 ml) werden mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit etwas festem Kaliumhydroxyd versetzt und unter vermindertem Druck (14 mm) destilliert.
Ein Vorlauf von 0,6 g (Bad 80 bis 120 C, Sdp. 30 bis SOOC) wird ver-
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Sdp. 85 bis 90 C, erhalten.
Die alkalische Mutterlauge wird mit Äther perforiert, der erhaltene Extrakt destilliert und der Destillationsrückstand nochmals mit Äther extrahiert. Beide Ätherphasen werden vereinigt, getrocknet und ihr Rückstand im Kugelrohr destilliert. Das erhaltene Destillat (1, 4 g) wird mit der Hauptmenge vereinigt. Man erhält 8, 3g (lS)-2, 2-3-endo-Trimethyl-7-anti-amino-norboman.
Diese Base wird in 200 ml absolutem Äther gelöst und es wird bis zur vollständigen Fällung des Hydrochlorids ätherische Salzsäure unter Eiskühlung zugetropft. Nach Umkristallisation aus 100 ml Aceton und etwa 2 ml HO erhält man 7, 1 g des Hydrochlorids.
Zur Analyse wurde zweimal aus Aceton/H 0 umkristallisiert.
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NCIBer. : C 63, 31 H 10, 63 N 7, 38 Cl 18, 69 Gef. : 63, 80 10, 72 7, 29 18, 84 Zersetzung über 3000C.
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Die Analyse ergab einen HO-Gehalt von 2, 08%. Die angeführten Werte wurden auf die wasserfreie Verbindung zurückgerechnet.
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3, 38 6, 65norbornan kann wie folgt erhalten werden :
85 g (IR)-3-endo-Aminoisoborneolwerden in 400ml absolutem Äther suspendiert und es wird unter kräf- tigem Rühren eine Lösung von 47, 5 g p-Toluolsulfochlorid langsam zugetropft. Dann wird 6 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Das entstandene (lR)-3-endo-Aminoisoborneol-hydrochlorid wird abfiltriert, wodurch man die Hälfte der eingesetzten Base wiedergewinnt. Es werden 47, 3 g Hydrochlorid erhalten.
Zur Ätherphase tropft man unter Rühren eine Lösung von 30 ml reinem Thionylchlorid in 100 ml absolutem Äther. Sollte vor Zugabe des Thionylchlorids Tosylamidolsoborneol aus der Ätherphase auskristallisie- ren, kann man geringfügig erwärmen. Nach Zugabe lässt man die Ätherphase 12 h stehen.
Nach 12 h wird der Äther und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert.
Der Rückstand der Ätherphase wird in 250 ml Aceton gelöst und in der Wärme mit 80 ml Wasser versetzt. Man lässt die Lösung 1 h am Wasserbad stehen, dann destilliert man das Lösungsmittel ab. Man erhält ein mit Harzanteilen verunreinigtes Rohprodukt, aus dem das (1S)-7-anti-p-Toluolsulfonylamidocamphen durch Extraktion mit Petroläther (40 bis 600C) gewonnen werden kann.
Ausbeute : 54 g ; Smp. 120 bis 1230C.
170 ml Borfluoridätherat werden zu einer gut gerührten und am Rückfluss kochenden Suspension von 28 g Natriumborhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran während 2 h langsam zugetropft. Das entstandene Diboran wird mittels eines Stickstoffstromes in eine eisgekühlte Vorlage mit 61 g (lS)-7-anti-p-Toluolsul- fonylamidocamphen in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran überführt.
Auch der Inhalt dieser Vorlage wird gerührt und die Vorlage ist ausserdem mit einer mit Aceton gefüllten Waschflasche verbunden, um nicht umgesetztes Diboran zu binden. Nach 2 h wird die Vorlage von der Apparatur getrennt, mit einem CaCl-Rohr versehen und 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird der Überschuss an Diboran durch Zugabe von Eis zerstört (heftiges Aufschäumen) und unter Eiskühlung und Rühren 270 ml 3N NaOH und 75 ml H 0 (30%ig) zugetropft, anschliessend 5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Der gesamte Ansatz wird in 100 ml konz. Salzsäure und 1000 ml Eis unter starkem Rühren eingetropft.
Der dabei ausgefallene Niederschlag wird mehrmals mit insgesamt 1200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat-Lösung säurefrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und 2 h bei
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2-Dimethyl-3-endo-hydroxymethyl-7-anti-Smp. 82 bis 880.
IR (KBr) : 2, 84 3, 05 8, 62 NMR (CDClg) :
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6, 23 (d, JNH H = 62, 3 g des nach Eindampfen des Äthylacetatextraktes erhaltenen nicht-kristallinen Rückstandes werden in 500 ml Pyridin das frisch von Kaliumhydroxyd abdestilliert worden war, gelöst und bei OOC mit 73, 5 g To- sylchlorid versetzt. Während der Ansatz 3 Tage bei OOC gehalten wird, scheiden sich lange Nadeln des Pyridinhydrochlorids aus. Dann wird unter heftigem Rühren auf etwa 1200 ml Eis und 600 ml Äthylacetat gegossen und bis zur beständigen sauren Reaktion mit konz. Salzsäure (etwa 350 ml) versetzt. Die Äthylacetatphase wird isoliert, die saure wässerige Phase nochmals mit 200 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten
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der Äthylacetatphase nicht Mer OOCgemisch auf Raumtemperatur gebracht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und Sodalösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, in 20 ml Tetra-
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Kochen amRückfluss wird durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser zersetzt, filtriert und der Rückstand 5 des Filtrates aus ätherischer Lösung mit Äther-Salzsäure gefällt. Nach Umkristallisation aus Wasser-Ace- ton erhält man (1S)-N,2,2,3-endo-Tetramethyl-7-anti-aminonorbornan-Hydrochlorid (11,1 g), Smp. 320 bis
3300C (Zersetzung).
C11H22NCl (203, 76)
Ber. : C 64, 84 H 10, 88 N 6, 88 Cl 17, 40 ) Gef. : 65, 07 10, 90 6, 88 17, 29
Beispiel 4 : 5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen (1S)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-aminonorbornan werden in 15 ml Methylenchlorid mit 2, 7 g Allylchlorid bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Nach
24 h wird durch Ätherzugabe das Hydrochlorid der eingesetzten Base gefällt. Es wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst und mit Äther/Salzsäure gefällt. Die i als Hydrochloride ausgefällten basischen Bestandteile (3, 8 g) werden in 150 ml Aceton aufgekocht und heiss filtriert. Man erhält 1, 3 g (1S)-N-Allyl-2,2,3-endo-trimethyl-7-anti-aminonorbornan-Hydrochlorid;
Smp. 2850C (Zersetzung).
Zur Analyse wird durch Umkristallisation aus Wasser-Aceton gereinigt (unveränderter Zersetzungs- punkt).
C1sH24NCl (229, 79)
Ber. : C 67, 94 H 10, 53 N 6, 10 Cl 15, 43 Gef. : 68, 19 10, 65 6, 08 15, 64
PATENTANSPRÜCHE :
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kylsubstituiert ist und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel
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worin R4 den Rest einer Carbon-oder Sulfonsäure oder eineAryl-oder Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet und R5 Wasserstoff darstellt oder die gleiche Bedeutung wie R4 hat, oder ein Säureadditionssalz davon solvolysiert, gegebenenfalls ein erhaltenes primäres Amin entsprechend substituiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.