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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Phenoxy-2-phenyläthylamin-Verbindungen und deren Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxy-2phenyläthylaminen, cyclischen analogen Verbindungen derselben und ihren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung können in Form ihrer freien Basen durch die allgemeine Formel
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wiedergegeben werden.
In dieser Formel können Ri und R2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und Wasserstoff, niedrige Alkylreste oder in Kombination miteinander eine Alkylenkette bezeichnen, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, niedrigalkylsubstituierten Pyrrolidino-oder niedrigalkylsubstituierten Piperidinorest darstellt. Wenn entweder Ri oder R2 einen niedrigen Alkylrest bedeutet, ist dieser vorzugsweise ein Alkylrest, der nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl oder ein kettenverzweigtes Isomeres derselben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch Reduktion der Carbonylgruppe eines Amides der allgemeinen Formel :
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hergestellt, worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. Eine Vielzahl von Reduktionsmitteln kann für diesen Zweck verwendet werden.
Zum Beispiel kann die Reduktion unter Verwendung eines Hydries, wie Lithiumaluminiumhydrid, als Reduktionsmittel durchgeführt werden.
Die Reduktion wird durch Behandlung des Amides mit Lithiumaluminiumhydrid in einem nichtreagierenden Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyl- äther, durchgeführt. Andere nichtreagierende Lösungsmittel und Mischungen solcher Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden. Weder die genauen Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer, noch die Reaktionsdauer, noch die Temperatur sind kritische Reaktionsbedingungen, obgleich es im allgemeinen zweckmässig ist, einen geringen Überschuss von Lithiumaluminiumhydrid zu verwenden und die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 C während einer Dauer bis zu einigen Stunden durchzuführen.
Das gewünschte Reduktionsprodukt wird durch Zersetzung der Reaktionsmischung mit einem wässerigen Medium erhalten und entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert.
Die Reduktion kann auch mit einer Vielzahl von andern Reduktionsmitteln als Lithium- a1uminiumhydrid durchgeführt werden. Z. B. können andere Alkalimetallaluminiumhydride verwendet werden oder die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung unter hohem Druck mit einem Kupferchromoxyd- (Kupferchromit) - katalysator durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterialien in diesem Verfahren erforderlichen Amide können durch Reaktion eines u.-Halogen-phenyl-acetylhalogenids mit Ammoniak oder mit einem Amin unter milden Bedingungen und anschliessende Kondensation des erhaltenen oc-Halogen-phenylacetamides mit einem Alkalimetallphenolat unter Bildung des a-Phenoxy-phenylacetamides hergestellt werden, welches dann in oben beschriebener Weise reduziert wird. Z. B. wird a. -Brom-pheny1acetylch10rid, welches durch Bromierung von Phenylacetylchlorid hergestellt wird, mit Diäthylamin bei
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bevorzugt, um die Bildung von Nebenprodukten, die sonst bei der Reaktion des a. -Ha10genatoms auftreten können, auf ein Minimum herabzusetzen.
Das NN-Diäthyl-oc-brom-phenylacetamid wird dann mit Natriumphenolat umgesetzt, um N, N- Diäthyl-oc-phenoxy-phenylacetamid zu bilden, das
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bei Reduktion N, N-Diäthyl-2-phenoxy-2-phenyl- äthylamin ergibt. An Stelle von Diäthylamin in dieser Reaktionsfolge können mit zufriedenstellenden Ergebnissen auch ander Dialkylamine, Monoalkylamin, cyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin und deren alkylierte Derivate, und Ammoniak verwendet werden.
Die N-Alkyl- und N,N-Dialkylderivate können gemäss der Erfindung auch durch Alkylierung der Aminogruppe einer Verbindung der Formel
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erhalten werden, worin Rg Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet. Die Alkylierung kann direkt durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat durchgeführt werden. Eine Methylierung kann auch durch Umsetzung mit einer Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure bewerkstelligt werden. Die Alkylierung kann ferner stufenweise erfolgen, indem zuerst ein Acylderivat des Amins durch Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid oder - halogenid hergestellt und dann die Carbonylgruppe in der erhaltenen Amidoverbindung reduziert wird. Diese Reduktion kann z.
B. durch Umsetzung der Amidoverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Benzol, durchgeführt werden, worauf anschliessend das primäre Reaktionsprodukt mit einem wässerigen Medium, wie Natriumhydroxydlösung, zersetzt wird.
Die freien Basen der erfindungsgemässen Verbindungen bilden nichtgiftige Säureadditionssalze mit einer Mehrzahl von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure u. ähnl. Säuren. Solche durch Mischung der freien Base mit der gewählten Säure gebildeten Säureadditionssalze sind für die Zwecke der Erfindung den freien Basen äquivalent und wegen ihrer höheren Wasserlöslichkeit bei gewissen Anwendungen zu bevorzugen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wegen ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem wertvolle pharmakologische Mittel.
Sie sind Stimu1antien für das Zentralnervensystem und finden ein wertvolles Anwendungsgebiet als analeptische Mittel, ohne dass sie Nebenwirkungen auf die Atmung zeigen. Sie besitzen auch einen hohen Grad an Wirksamkeit als Antihistamine und als anti-cholinergische Mittel und sind wertvoll bei der Behandlung von Tremorzuständen.
Die Erfindung wird, jedoch ohne ihren Rahmen zu beschränken, durch folgende Beispiele erläutert : Beispiel l : Eine Lösung von 56g oc-Bromphenylacetylchlorid in einem gleichen Volumen
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Lösung von 40 g Diäthylamin in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff behandlet, welches mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt wird, dass die Temperatur während der Zugabe auf etwa -10 oc
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erforderlich, worauf die Reaktionsmischung eine oder mehrere Stunden stehengelassen wird. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, die abgetrennte organische Phase wasserfrei gemacht und unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand des rohen NN-Diäthyl-oc-brom-phe- nylacetamides zurückbleibt, welches ohne besondere Reinigung für die weitere Verwendung geeignet ist.
Zu einer gerührten Lösung von Natriumphenolat, hergestellt durch portionenweise Zugabe
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zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Das sich während der Reaktion bildende Natriumbromid wird durch Filtration entfernt und der Rückstand, der durch Verdampfung des Filtrates zur Trockne erhalten wurde, aus Methanol umkristallisiert. Man erhält N, N-Diäthyl- < x-phen- oxy-phenylacetamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 101 bis 1020 C.
Eine Lösung von 23 g N, N-Diäthy1-IX-phen- oxy-phenylacetamid in 200 ml Benzol wird langsam zu einer gerührten Lösung oder Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther zugefügt. Die Mischung wird unter Rückfluss eine Stunde erhitzt und nach Kühlung durchaufeinanderfolgendeZugabevon4mlWasser, 3 ml 20% iger Natriumhydroxydiösung und 14 ml Wasser zersetzt. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat auf ein kleines Volumen konzentriert, mit einer kleinen Menge Isopropylalkohol verdünnt und mit einem geringeren Überschuss von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt. Die Kristallisation wird durch Zugabe von Äther und Kühlen eingeleitet.
Das sich abscheidende Produkt wird gesammelt und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert, wobei man N,N-Diäthyl-2-phenoxy-2-phenyl- äthylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 149 bis 150 C erhält.
Die freie Base wird erhalten, indem man eine wässerige Lösung des Hydrochlorids mit Natrium- hydroxyd alkalisch macht und mit Äther extrahiert ; sie hat die Strukturformel
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Beispiel 2 : Eine gerührte Mischung von 37 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak und 175 ml Äthylendichlorid, die auf-10 C gehalten wird, wird allmählich mit 56 g oc-Bromphenylacetylchlorid behandelt. Es wird Wasser zugefügt, um die ausgefällten Ammoniumsalze zu lösen. Das in beiden Phasen unlösliche Reaktionsprodukt wird auf einem Filter gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man a-Brom-pheny1acetamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 144 bis 1460 Cerhält.
Zu einer aus 18, 8 g Phenol und 15 g Natrium- äthylat in 200 ml Äthanol erhaltenen, gerührten Lösung von Natriumphenolat wird eine Lösung von 42 gx-Brom-phenylacetamid in 300 ml heissem Äthanol langsam zugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Sie wird dann filtriert und das Filtrat wird konzentriert, bis die Fällung des Produktes beginnt. Dann wird die Mischung gekühlt und das feste Produkt auf einem Filter gesammelt.
Durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält man a-Phenoxy-pheny1acetamid mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157 C.
Eine Lösung von 22, 3 g IX-Phenoxy-pheny1- acetamid in 50 ml Dioxan und 200 ml Benzol wird langsam zu einer gerührten Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther zugefügt. Die Mischung wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ml Wasser, 3 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung und 14 ml Wasser zersetzt. Die filtrierte Reaktionsmischung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, durch nochmalige Filtration geklärt und mit einem geringen Überschuss von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol angesäuert. Dann wird Äther zugefügt, um das Produkt vollständig abzutrennen ; das Produkt wird auf einem Filter gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Die erhaltene Verbindung ist 2-Phenoxy-2-phenyläthylaminhydro- chlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 216 bis 2170 C.
Die freie Base kann erhalten werden, indem man eine wässerige Lösung des Hydrochlorids mit Natriumhydroxyd alkalisch macht und mit Äther extrahiert. Sie hat die Strukturformel
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Das wasserlösliche Hydrobromid wird durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit Bromwasserstoff in Isopropylalkohol erhalten.
Beispie13 : a-Brom-pheny1acetylch10rid (56 g) wird langsam zu einer gerührten Mischung von 55 m130%igem Methylamin in Wasser und 175 m1 Äthylendichlorid, die mittels eines äusseren Kühl- bades auf etwa -100 C gehalten wird, zugefügt.
Dann werden durch Zugabe von Wasser die ausgefällten Ammoniumsalze gelöst. Das unlösliche Produkt wird auf einem Filter gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene
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Zu einer aus 16, 5 g Phenol und 10 g Natriummethylat in 400 ml Äthanol hergestellten, gerührten Lösung von Natriumphenolat werden 39 g N-Methyl-oc-bromphenylacetamid zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ausgefälltes Natriumbromid wird durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert, bis die Kristallisation des Produktes beginnt. Dann wird die gekühlte Mischung filtriert, wobei man N-Methyl-ox-phenoxy-phenyl- acetamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 125 bis 1260 erhält.
Eine Lösung von 20, 12 g N-Methy1-tX. -phenoxy- phenylacetamid in 50 ml Dioxan und 200 ml Benzol wird zu einer gerührten Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther zugefügt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 6 ml Wasser, 4, 5 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung und 21 ml Wasser zersetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen konzentriert. Nichtreduziertes Amid, welches sich zu diesem Zeitpunkt abscheiden kann, wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird durch eine zusätzliche Menge Äther verdünnt und mit einem geringen Überschuss Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt.
Das gefällte Produkt wird auf einem Filter gesammelt und aus Isopropylalkohol um-
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einem Schmelzpunkt von etwa 209 bis 210 C.
Die freie Base wird erhalten, indem eine wässerige Lösung des Hydrochlorids mit Kaliumbicarbonat behandelt, mit Äther extrahiert und das Produkt aus der Ätherphase gewonnen wird. Es hat die Strukturformel
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Ein wasserlösliches Zitrat wird erhalten, indem man methanolische Lösungen der freien Base und von Zitronensäure mischt und die Mischung auf ein kleines Volumen konzentiert.
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und 100 ml Benzol wird 20 Stunden bei etwa 25 C stehen gelassen und dann 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Mischung wird aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Kaliumbicarbonatlösung
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gewaschen.
Die abgetrennte benzolische Phase wird wasserfrei gemacht und zur Trockne gedampft. Der erhaltene Rückstand ist rohes NAcetyl-2-phenoxy-2-phenyläthylamin, welches ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen verwendbar ist. Eine Lösung von 10 g dieses Produktes in der geringstmöglichen Menge Benzol wird allmählich zu einer gerührten Suspension von 2, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Äther zugefügt. Diese Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 2, 8 ml Wasser, 2, 1 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung und 10, 5 ml Wasser zersetzt. Dann wird die Mischung filtriert, auf ein kleineres Volumen konzentriert und mit einem geringen Überschuss Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt. Es wird Äther zugefügt und das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt.
Das erhaltene Produkt ist N-Äthyl-2-phenoxy-2-phenyläthylaminhydrochlorid. Die freie Base wird erhalten, indem eine wässerige Lösung dieser Verbindung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wird. Sie hat die Strukturformel
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Beispiel 5 : Eine Lösung von 57, 3 g oc-Brom- phenylacetylch10rid in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff, die bei einer Temperatur von etwa-10 C gehalten wird, wird allmählich mit 19 g Isopropylamin behandelt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert.
Nach vollständiger Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von N-Isopropy1-0 (-brom-pheny1acet- amid, das ohne besondere Reinigung zur weiteren Verwendung geeignet ist.
Phenol (13, 2 g) wird zu einer Lösung von 3, 3 g Natrium in 200 ml wasserfreiem Methanol zugefügt. Unter fortgesetztem Rühren werden 36 g rohes N-Isopropyl-ix-brom-phenylacetamid, welches in beschriebener Weise hergestellt wurde, zu dieser Lösung zugefügt. Die Mischung wird 20 Stunden unter Rückflnss erhitzt und dann bis fast zur Trockne gedampft. Der breiartige Rückstand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt.
Die abgetrennte benzolische Phase wird mit Wasser und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen, wasserfrei gemacht und zur Trockne gedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man N-Isopropyl- 0 (-phenoxy-pheny1acetamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 100 bis 101 C.
Zu einer gerührten Mischung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid und 750 ml Äther wird allmählich eine Lösung von 20 g N-Isopropyl-oc- phenoxy-phenylacetamid in 450 ml Dioxan zugefügt. Die Mischung wird dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf sie gekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ml Wasser, 3 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung und 14 m1 Wasser zersetzt wird. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Isopropylalkohol verdünnt und mit einem geringen Überschuss von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt. Zur vollständigen Abtrennung des Produktes wird Äther zugefügt ; dann wird das Produkt auf einem Filter gesammelt und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert.
Die erhaltene Verbindung ist N-Isopropyl-2-phenoxy-2-phenyl- äthylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 196 bis 197 C. Die freie Base hat die Strukturformel
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20 ml absoluter Ameisensäure und 12 g 38%igem Formaldehyd wird 3 Stunden bei etwa 90-100 C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird mit 150 ml Äther verdünnt und mit überschüssiger 5n-Na- triumhydroxydlösung behandelt. Das gewünschte Produkt wird durch Extraktion mit einigen Portionen Äther abgetrennt, der vereinigte ätherische Extrakt getrocknet und mit einem geringen Überschuss Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt. Das gefällte Produkt, N, N-Dimethyl- 2-phenoxy-2-phenyläthylaminhydrochlorid, wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen.
Die freie Base wird aus einer wässerigen Lösung des Hydrochlorids durch Zugabe von Natriumhydroxyd gefällt. Diese freie Base hat die Strukturformel
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: Piperidin (46, 8 g)stoff, die mittels eines äusseren Kühlbades auf etwa-10 C gehalten wird, zugefügt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und dann mit Wasser gewaschen.
Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man einen Rückstand des rohen 1- (oc-Brom- phenylacetyl)-piperidins erhält, der ohne be-
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sondere Reinigung zur weiteren Verwendung geeignet ist.
Dieses rohe l- (oc-Brom-phenylacetyl)-piperidin wird allmählich zu einer aus 26, 2 g Phenol und 16, 0 g Natriummethylat in 800 ml absolutem Äthanol hergestellten, gerührten Lösung von Natriumphenolat zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert, gekühlt und nochmals filtriert.
Das in dieser Weise und durch weitere Konzentrierung des Filtrates erhaltene rohe Produkt wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei man l- (oc-Phenoxy-phenylacetyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von etwa 119 bis 120 C erhält.
Zu einer gerührten Mischung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ml Äther wird langsam eine Lösung von 29, 5 g l- (oc-Phenoxy- phenylacetyl)-piperidin in 200 ml Benzol zugefügt.
Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ml Wasser, 3 ml 20% iger Natriumhydroxydlösung und 14 ml Wasser zersetzt. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat auf ein kleines Volumen konzentriert und mit einem geringen Überschuss Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt. Wenn eine vollständigere Abtrennung des Produktes erwünscht ist, wird Äther zugefügt. Das Produkt wird dann gesammelt und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert, wobei man 1- (2'-Phenoxy-2'-phenyläthyl)-piperidinhy- drochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 195 bis 196 C erhält.
Die freie Base, die wie in den vorhergehenden Beispielen erhalten wird, hat die Strukturformel
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Wenn in dem vorher beschriebenen Verfahren das Piperidin in der Umsetzung mit oc-Bromphenylacetylchlorid durch 62, 2 g 2, 6-Dimethyl- piperidin ersetzt, anschliessend das erhaltene rohe 1- (oc- Brom-pheny1acety1) -2, 6-dimethylpiperi- din mit Natriumphenolat umgesetzt und das
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Weise als ätherunlösliches Hydrochlorid isoliert wird.
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:gefügt, das anfangs auf 125-130 C erhitzt wurde. Sobald eine Entfärbung der ersten paar Tropfen Brom auftritt, wird die äussere Heizung entfernt und die Mischung unter Bestrahlung einer Flutlichtlampe gehalten.
Nachdem die Zugabe des Broms abgeschlossen ist, wird die Mischung etwa 2 Stunden unter vermindertem Druck gerührt, um Bromwasserstoff zu entfernen.
Das zurückbleibende Produkt ist rohes a-Bromphenylacetylchlorid.
Das so erhaltene ot-Brom-phenylacetylchlorid wird in 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung, die fortgesetzt gerührt und auf einer Temperatur von etwa -5 bis -100 C gehalten wird, wird allmählich 142 g Pyrrolidin zugefügt. Sobald die Zugabe beendet ist, werden 300 ml kaltes Wasser langsam zugefügt und, nach gutem Durchmischen, die organische Phase abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene feste Produkt wird geschmolzen und unter starkem Rühren in 5100 ml Petroläther gegossen. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird auf einem Filter gesammelt. Es ist l-(x-Brom-phenylacetyl)- pyrrolidin mit einem Schmelzpunkt von etwa 71 bis 72 C.
Phenol (78 g) wird zu einer Lüsung von 19 g Natrium in 1000 ml wasserfreiem Methanol zugefügt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren das in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellte l- ( (x-Brom-phenylacetyl)-pyrrolidin zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann bis zur Erreichung einer dicken, breiartigen Konsistenz eingedampft.
Der Rückstand wird durch Zugabe von 700 ml Wasser und Extraktion mit zwei 500 ml-Portionen Benzol verteilt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dicken Sirup eingedampft, der beim Stehen fest wird.
Eine Lösung dieses Produktes in heissem Aceton wird mit Aktivkohle entfärbt, filiert und mit Wasser verdünnt, so dass gerade der Punkt erreicht wird, bei welchem eine bleibende Trübung entsteht. Das durch Kühlung erhaltene Produkt wird auf einem Filter gesammelt. Es besteht aus l- ( < x-Phenoxy-phenylacetyl)-pyrrolidin mit einem Schmelzpunkt von etwa 113 bis 114 C.
Zu einer gerührten Lösung von 3, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 750 ml Äther wird eine Lösung von 28 g l- (a-Phenoxy-phenylacetyl)-pyrrolidin in 400 ml Dioxan zugefügt. Sobald die Wärmeentwicklung nachlässt, wird ein Teil des Äthers durch Destillation entfernt und die zurückbleibende Mischung 16 Stunden unter Rückfluss bei etwa 55 C erhitzt. Dann wird die Mischung gekühlt, mit 400 ml Äther verdünnt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ml Wasser, 3 ml 20% iger Natriumhydroxydiösung und 14 ml Wasser zersetzt. Nach Filtration über Diatomenerde und Vakuumkonzentration erhält man das rohe Produkt als sirupartigen Rückstand.
Eine fraktionierte Destillation ergibt 1- (2'-Phenoxy- 2'-phenyläthyl)-pyrrolidin bei einem Siedepunkt von etwa 145 bis 150 C und einem Druck
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von 1, 0 bis 0, 8 mm. Diese Verbindung hat die Strukturformel
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Eine Lösung dieser freien Base in Äther wird mit einem geringen Überschuss von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt. Das rohe Produkt wird auf einem Filter gesammelt und aus Isopropylalkohol, der eine geringe Menge Äther enthält, umkristallisiert. Diese Verbindung ist das wasserlösliche Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 196 bis 197 C.
Wenn in dem vorhergehenden Verfahren Pyrro-
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g 2-Methylpyrrolidinacetyl)-2-methylpyrrolidin mit Natriumphenolat umgesetzt und das so gebildete l- ( < x-Phenoxy- phenylacetyl)-2-methylpyrrolidin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, ist die erhaltene Verbindung l- (2'-Phenoxy-2'-phenyläthyl)-2-me- thylpyrrolidin. Diese freie Base wird durch Behandlung einer ätherischen Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropylalkohol in ein wasserlösliches Hydrobromid übergeführt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Phenoxy-2-phenyläthylamin- Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Ri und R2 Wasserstoff oder niedrige Alkylreste bedeuten oder zu einer Alkylenkette vereinigt sind und zusammen mit dem Stickstoff- atom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Niederalkylpyrrolidino-oder Niederalkylpiperidinorest darstellen, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein oc-Phenoxyphenylacetamid der allgemeinen Formel :
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worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, reduziert wird, wobei die Carbonylgruppe in eine Methylengruppe umgewandelt wird, und gegebenenfalls, sofern-NRiRseine H N-Gruppe oder eine Alkyl-NH-Gruppe bedeutet, in diese ein bzw. ein weiterer Alkylrest eingeführt und, auch gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.