Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung a-substituierter 2-Aminomethyl-benzylalkohole der Formel I
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worin Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff die Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Fluor- oder Chloratom oder die Methylmercaptogruppe bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung a-substituierter 2-Aminomethyl-benzylalkohole bekanntge wordent z. B. durch die belgische Patentschrift Nr. 725 839.
Danach erfolgt die Herstellung dieser Verbindungen entweder durch Ringöffnung eines entsprechend substituierten Phthalids und nachfolgender Reduktion des entstandenen Amids mittels Lithiumaluminiumhydrid oder durch Ringöffnung eines Isoindolins mit einem Säureanhydrid und Entacylierung der sich bildenden Acylverbindung. Eine weitere in der belgischen Patentschrift angegebene Möglichkeit besteht in der Reduktion eines 2-Cyanobenzophenons mit Lithiumaluminiumhydrid und gegebenenfalls anschliessender Alkylierung der Aminogruppe.
Demgegenüber ist das erfindungsgemässe Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mittels eines Alkaliborhydrids, beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert und anschliessend den entstandenen a-substituierten 2-Halo- genmethylbenzylalkohol der Formel III
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mit einem Amin der Formel IV R2-NH2 (IV) umsetzt.
Man geht bei dieser Umsetzung von einer Lösung bzw.
einer Suspension des Halogenketons der Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol, aus, in welches das Alkaliborhydrid bei Raumtemperatur oder unter mässiger Kühlung eingetragen wird. Nach der üblichen Aufarbeitung kann entweder der isolierte 2-Halogenmethylbenzylalkohol oder aber der Extraktionsrückstand direkt zur Aminierung verwendet werden.
Zu diesem Zweck löst man den erhaltenen 2-Halogenmethylbenzylalkohol z. B. in einem niederen Alkohol und fügt ihn - vorzugsweise unter Kühlung - einer Lösung des gewünschten Amins zu. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise.
Die nach dem oben geschilderten Verfahren erhaltenen Endprodukte der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, ferner organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Der Verlauf dieser Reaktion ist insofern überraschend, als bei der Reduktion mit einem Alkaliborhydrid die Abspaltung von Halogen aus dem vinylogen a-Halogenketon erwartet werden musste (vgl. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie Band IV, Seite 196).
Das vorstehend geschilderte Verfahren zeigt darüber hinaus deutliche Vorteile gegenüber den bereits bekannten Verfahren: So ist die Handhabung eines Alkaliborhydrids viel bequemer und erfordert nicht die Schutzmassnahmen, die beim Umgang mit Lithiumaluminiumhydrid unumgänglich sind. Ausserdem liefert das Verfahren bedeutend höhere Ausbeuten, als sie bei den Umsetzungen gemäss der belgischen Patentschrift erhalten werden; während die Ausbeuten dort im Mittel 45 % betragen und nur vereinzelt Ausbeuten von 70% erhalten werden können, liegt die Ausbeute bei dem erfindungsgemässen Verfahren durchweg bei über 80%.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Halogenmethylbenzophenons kann beispielsweise erfolgen durch Halogenierung des entsprechend substituierten 2-Methylbenzophenons.
Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte appetithemmende Wirkung, bei der die unerwünschte, bei vielen Appetitzüglern jedoch meist recht stark stimulierende Wirkung auf das Zentral nervensystem nur schwach ausgeprägt ist.
Beispiel 1
2-Methylaminomethyl-a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol HCI
Zu einer gerührten Suspension von 396 g 2-Brommethyl4'-chlorbenzophenon in 3 Ltr. Methanol werden 48,6 g Natriumborhydrid bei 100 C innerhalb von 4 Stunden portionsweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden auf 10 C gehalten und anschliessend mit 5 Ltr. Wasser verdünnt, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 1 Ltr. Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und im Verlauf von 2 Stunden bei einer Temperatur von 10 C zu einer Lösung von Methylamin in 2 Ltr. Methanol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen und sodann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Nach der Zugabe von 3 Ltr. Wasser wird die Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 1 Ltr. Äthanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht. Das Endprodukt kristallisiert sofort und wird aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 256,9 g = 86,2% vom Fp. 227,0-227,5 C.
Beispiel 2
2 Methylaminomethylz -(4-fluorphenyl) -benzylalkohol HCI
In eine Lösung von 295 g 2-Brommethyl-4'-fluorbenzophenon in 3 Ltr. Methanol werden im Verlauf von 4 Stunden 75,6 g Natriumborhydrid portionsweise bei einer Temperatur von 10 C eingetragen. Nach dreistündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei 10 C wird mit 5 Ltr. Wasser verdünnt, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 1 Ltr. Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Eine Lösung des Rückstands in Methanol wird bei einer Temperatur von 10 C im Verlauf von 2 Stunden zu 3 Ltr. einer Lösung von Methylamin in Methanol zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur belassen und anschliessend im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand werden 2 Ltr. Wasser zugefügt, das Gemisch dreimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in einem Liter Äthanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht. Das sofort ausfallende Endprodukt wird aus
Methanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 246 g = 83,4% vom Fp. 221-222 C.
Beispiel 3
2-[1 -(Methylamino)-äthyl < t-(4-chlorphenyl)- benzylalkohol HCI
3,8 g Natriumborhydrid werden innerhalb von 11/2 Stun den bei einer Temperatur von 10 C portionsweise in eine ge rührte Lösung von 32,5 g 2-(1-Bromäthyl)-4'-chlorbenzo phenon in 150 ml Methanol eingetragen. Nach einer weiteren
Stunde bei 10 C wird das Reaktionsgemisch mit 1 Ltr. Was ser verdünnt, mit 10 ml 4n Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloro formextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird in Methanol aufgenommen und bei 10 C im
Verlauf von 2 Stunden zu 0,25 Ltr. einer gesättigten Lösung von Methylamin in Methanol zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur belassen und anschliessend im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 0,5 Ltr.
Wasser wird das Gemisch dreimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte getrocknet und zur Trockne ver dampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht. Das Endprodukt kristallisiert als Hydrochlorid und wird aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 25,5 g (81,7%) vom Fp. 198,0-200,0 C.
Nach dem in den Beispielen 1-3 angegebenen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten: R1 R2 R3 Fp. C Ausbeute (HC1-Salze) % H H 4--C1 191-193 88,3 H n-C3-H7 4-C1 129-132 82,6 H NH2 4-Cl 138-140 91,5 H OH 4-Cl 172-173 80,0 H CH3 4SICH, 184 83,9 H n-C4H9 4-C1 102-105 83,2 H iso-C4Hg 4-C1 154 78,5 H C2H5 4-C1 209 87,3 H CH3 3-Cl 174 75,0
The present invention relates to a new process for the preparation of α-substituted 2-aminomethylbenzyl alcohols of the formula I.
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where Rl is hydrogen or a lower alkyl group, R2 is hydrogen, the hydroxyl or amino group or a lower alkyl group and R3 is a fluorine or chlorine atom or the methyl mercapto group, as well as of their physiologically acceptable acid addition salts.
There are already various processes for the preparation of a-substituted 2-aminomethyl-benzyl alcohols known ge been z. B. by Belgian patent specification No. 725 839.
These compounds are then prepared either by ring opening of an appropriately substituted phthalide and subsequent reduction of the amide formed using lithium aluminum hydride or by ring opening of an isoindoline with an acid anhydride and deacylation of the acyl compound that forms. Another possibility given in the Belgian patent is the reduction of a 2-cyanobenzophenone with lithium aluminum hydride and, if appropriate, subsequent alkylation of the amino group.
In contrast, the process according to the invention is characterized in that a compound of the formula II
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where Hal denotes a chlorine or bromine atom, reduced by means of an alkali borohydride, for example sodium borohydride, and then the α-substituted 2-halomethylbenzyl alcohol of the formula III formed
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with an amine of the formula IV R2-NH2 (IV).
This implementation is based on a solution or
a suspension of the haloketone of the formula II in a suitable organic solvent, preferably a lower alcohol, into which the alkali borohydride is introduced at room temperature or with moderate cooling. After the usual work-up, either the isolated 2-halomethylbenzyl alcohol or the extraction residue can be used directly for the amination.
For this purpose, the 2-halomethylbenzyl alcohol obtained is dissolved, for. B. in a lower alcohol and adds it - preferably with cooling - to a solution of the desired amine. Working up is carried out in the customary manner.
The end products of the formula I obtained by the process described above can, if desired, be converted into their acid addition salts in the customary manner.
Acids suitable for salt formation are, for example, inorganic acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or perchloric acid, and also organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malonic acid, ascorbic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid or toluenesulfonic acid.
The course of this reaction is surprising insofar as the elimination of halogen from the vinylogous α-haloketone had to be expected in the reduction with an alkali borohydride (cf. Foerst, Newer Methods of Preparative Organic Chemistry Volume IV, page 196).
The process described above also shows clear advantages over the already known processes: For example, the handling of an alkali borohydride is much more convenient and does not require the protective measures which are unavoidable when handling lithium aluminum hydride. In addition, the process gives significantly higher yields than are obtained in the reactions according to the Belgian patent; While the yields there are on average 45% and only a few yields of 70% can be obtained, the yield in the process according to the invention is consistently over 80%.
The 2-halomethylbenzophenone used as starting material can be prepared, for example, by halogenation of the correspondingly substituted 2-methylbenzophenone.
The compounds obtainable by the new process have a pronounced appetite-suppressing effect in which the undesirable, but in the case of many appetite suppressants, usually very strong stimulating effect on the central nervous system is only weakly pronounced.
example 1
2-methylaminomethyl-a- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol HCI
48.6 g of sodium borohydride are added in portions at 100 ° C. over the course of 4 hours to a stirred suspension of 396 g of 2-bromomethyl4'-chlorobenzophenone in 3 liters of methanol. The reaction mixture is kept at 10 ° C. for a further 3 hours and then diluted with 5 liters of water, acidified with 100 ml of concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 1 liter of chloroform each time. The combined chloroform extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in methanol and added over the course of 2 hours at a temperature of 10 ° C. to a solution of methylamine in 2 liters of methanol.
The reaction mixture is left at room temperature overnight and the solvent is then removed in vacuo.
After 3 liters of water have been added, the mixture is extracted three times with chloroform, the combined chloroform solutions are dried and evaporated to dryness. The residue is taken up in 1 liter of ethanol and brought to a pH of 2 to 3 by introducing hydrogen chloride gas. The end product crystallizes immediately and is recrystallized from methanol / ether.
Yield: 256.9 g = 86.2% of the melting point 227.0-227.5 C.
Example 2
2 methylaminomethylz - (4-fluorophenyl) benzyl alcohol HCI
In a solution of 295 g of 2-bromomethyl-4'-fluorobenzophenone in 3 liters of methanol, 75.6 g of sodium borohydride are introduced in portions at a temperature of 10 ° C. over the course of 4 hours. After the reaction mixture has been left to stand for three hours at 10 ° C., it is diluted with 5 liters of water, acidified with 100 ml of concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 1 liter of chloroform each time. The combined chloroform extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. A solution of the residue in methanol is added to 3 liters of a solution of methylamine in methanol at a temperature of 10 ° C. in the course of 2 hours.
The reaction mixture is left at room temperature overnight and then concentrated in vacuo. 2 liters of water are added to the residue, the mixture is extracted three times with chloroform, the chloroform extracts are dried and the solvent is evaporated to dryness. The residue is taken up in one liter of ethanol and brought to a pH of 2 to 3 by introducing hydrogen chloride gas. The end product that fails immediately becomes out
Recrystallized methanol / ether.
Yield: 246 g = 83.4% of melting point 221-222 C.
Example 3
2- [1 - (methylamino) ethyl <t- (4-chlorophenyl) benzyl alcohol HCI
3.8 g of sodium borohydride are added in portions to a stirred solution of 32.5 g of 2- (1-bromoethyl) -4'-chlorobenzophenone in 150 ml of methanol within 11/2 hours at a temperature of 10 C. After another
Hour at 10 C, the reaction mixture is diluted with 1 liter of water, acidified with 10 ml of 4N hydrochloric acid and extracted three times with 100 ml of chloroform. The combined chloroform extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. Of the
The residue is taken up in methanol and im at 10 C
Added in the course of 2 hours to 0.25 liters of a saturated solution of methylamine in methanol.
The reaction mixture is left at room temperature overnight and then concentrated in vacuo. After adding 0.5 Ltr.
Water, the mixture is extracted three times with chloroform, the chloroform extracts are dried and evaporated to dryness. The residue is taken up in ethanol and brought to a pH of 2 to 3 by passing in hydrogen chloride gas. The end product crystallizes as the hydrochloride and is recrystallized from methanol / ether.
Yield: 25.5 g (81.7%), m.p. 198.0-200.0 C.
The following compounds were also obtained by the process given in Examples 1-3: R1 R2 R3 mp. C Yield (HC1 salts)% HH 4 - C1 191-193 88.3 H n-C3-H7 4-C1 129-132 82.6 H NH2 4-Cl 138-140 91.5 H OH 4-Cl 172-173 80.0 H CH3 4SICH, 184 83.9 H n-C4H9 4-C1 102-105 83.2 H iso-C4Hg 4-C1 154 78.5 H C2H5 4-C1 209 87.3 H CH3 3-Cl 174 75.0