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Verfahren zur Herstellung von neuen, esterartigen
4-Hydroxy-piperidin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen, esterartigen 4-Hydroxy-piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R1 einen niederen Alkylrest, X Sauerstoff oder eine Iminogruppe, A eine Alkylenkette mit höchstens 3 C-Atomen in gerader Kette und ! Wasserstoff, Halogen oder eine O-Alkylgruppe bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, gelangen kann, indem man l-Alkyl-4-hydroxy- - piperidin-Derivate der allgemeinen Formel II :
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worin ruz obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen funktionellen Benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel III :
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worin X, A, R2 obige Bedeutung besitzen, und Y für Chlor oder Brom oder für eine 1-3 C-Atome enthalende Alkoxygruppe steht, umsetzt, und gewünschtenfalls-die Reaktionsprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass 1-Methyl-4-hydroxy-piperidin mit einem subtituierten Benzoesäure-alkylester in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumäthylat oder Natriummetall, auf höhere Temperatur, vorzugsweise 150-2000 C, erhitzt wird, wobei der im Verlauf der
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Der Rückstandstitnierte Benzoesäurederivat ein Säurehalogenid, dann gestaltet sich der Umsatz so, dass das 1-Alkyl- -4-hydroxy-piperidin-Derivat mit dem substituierten Benzoylhalogenid zusammen in einem inerten or- ganischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Tolnol, Xylol gelost wird. Die Lösung der Reaktionspartner wird bei Zimmertemperatur und bzw. oder bei erhöhter Temperatur, z.
B. in einem Dampfbad, stehen gelassen, schliesslich wird der gebildete Ester, der als Hydrohalogenid vorliegt, durch Zusatz eines Alkalis, z. B. Soda, in Freiheit gesetzt und nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt,
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten,bisherunbekannten Piperidin-Derivatelassen sich im Vakuum ohne Zersetzung destillieren. Sie sind bei Zimmertemperatur flüssige oder feste kristalline Basen, die mit Säuren beständige Salze bilden.
Sie zeichnen sich durch therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze zeigen bei sehr guter lokaler Verträglichkeit und geringer Toxizität eine starke lokalanästhetische Wirkung, die sich sowohl bei der Oberflächen- als auch bei der LeitungsAnästhesie nachweisen lässt. Die neuen Verbindungen sollen in der Therapie verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Siedepunkte in Grad Celsius und unkorrigiert angegeben.
Beispiel 1: N-(p-Chlor)-phenoxyäthyl-anthranilsäure-(1-methyl-4-piperidyl)-ester. Eine Mi schung von 20g N-(p-Chlor)-phenoxyäthyl-anthranilsäure-methylester (Smp.85 , hergestellt aus Anthranilsäure-methylester durch Alkylieren mit p-Chlorphenyl-ss-bromäthyläther in Dimethylformamid bei Anwesenheit von wasserfreier Soda), 85g 1-Methyl-4-hydroxypiperidin und 500 mg Natriumäthylat wird während 2 Std. am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 200 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in 200 cm3 Äther aufgenommen, diese Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernung des Äthers fraktioniert. Die Hauptfraktion der Base destillierte bei 212-2130/U, 07 Ton.
D. as stark gelb gefärbte viskose Öl wird in wenig Benzol aufgenommen und diese
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Beispiel 2 : N-(p-Methoxy)-phenoxyäthyl-anthranilsäure-(1-methyl-4-piperidyi)-ester. Eine Mischung von 9, 9gN-(p-Methoxy)-phenoxyäthyl-anthranilsäure-methylester (Smp. 92-94 , hergestellt aus Anthranilsäure-methylester durch Alkylieren mit p-Methoxyphenyl-ss-bromäthyläther in Dimethylformamid bei Anwesenheit von wasserfreier Soda), 43g 1-Methyl-4-hydroxy-piperldin und 250 mg Na- triummethylat wird während 2 Std. am absteigenden Kühler im Ölbad von 200 erhitzt. Überschüssiges Methylpiperidinol wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Ruckstand in Benzol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die salzsaure Lösung wird nochmals mit Benzol ausgezogen und schliesslich mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die freiwerdende Base wird mit Benzol extrahiert und nach dem Trocknen und Einengen der Losing durch eine kmze Aluminiumoxydsäure filtriert. Die Base kristallisiert aus Petra1äther in feinen Nadeln, Smp. 86-880.
Zum Chlorhydrat gelangt man durch Fällen der Lösung der Base in Äther mit ätherischer Salzsäure und Kristallisation aus Isopropanol. Smp. 174, 0-174, 5 ..
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3 : N-Phenoxypropyl-anthranilsäure- (1-methyl-4-piperidyl)-ester. Eine Mischungeine kurze Aluminiumoxydsäule. Nach dem Eindampfen der gereinigten Basenlösung kristallisiert das Amin und weist nach dem Umkristallisieren aus Petroläther den Smp. 73-740 auf.
Das Chlorhydrat wird erhalten, wenn man die obige Base in ätherischer Lösung mit einem geringen Überschuss von ätherischer Salzsäure fällt und das rohe Salz aus Isopropanol umkristallisiert.
Smp. 181, 5-182, 5.
Beispiel 4: N-Phenoxyäthyl-m-aminobenzoesäure-(1-methyl-4-piperidyl)-ester. Eine Mischung von lOg N-Phenoxyäthyl-m-aminobenzoesäure-methylester (Smp. 78-79 , hergestellt aus m-Aminobenzoesäure-methylester durchAlkylieren mit Phenyl-γ-bromäthyläther in Dimethylformamid bei An-
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wesenheit von wasserfreier Soda), 43g 1-Methyl-4-hydroxy-piperidin und 500 mg Natriummethylat wird während 4 Std. am absteigenden Kühler im Ölbad von 2000 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen. die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Die Base geht als stark gefärbtes Öl bei 115-1190/0, 015 Torr über.
Das Tartrat wird erhalten durch Vereinigung von molaren Mengen Base und Weinsäure in alkoholscher Lösung. Das Salz wird aus 95% Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 155-156 .
Beispiel 5: p-(Phenoxyäthylamino)-benzoesäure-(1-methyl-4-piperidyl)-ester. Eine Mischung von 50,0g p-(Phenoxyäthylamino)-benzoesäure-äthylester (Smp. 108-1100, hergestellt aus p-Amlno- benzoesäure-äthylester durch Alkylieren mitBromäthylphenyläther in n-Butanol bei Anwesenheit vonPott- asche, 81,0g 1-Methyl-4-hydroxy-piperidin (Sdp. 200 C) und 4,0g Natriumäthylat (pulv.) wird während 2 Std. am absteigenden Kühler In einem Ölbad von 2000 erhitzt. Ist die Destillation von Äthanol beendet, wird abgekühlt, mit 500 cm* Aceton digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Nach Abtrennen des überschüssigen 1-Methyl-4-hydroxy-piperidins bei 10 mm Hg wird ein 1m Hochvakuum unter 0,1mm bis 210 übergehender Vorlauf abgetrennt.
Die unter dem gleichen
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Auskristallslerte Fumarat wird aus 100 cm* abs. Äthanol und 300 cms Äther umkristallisiert. Das analysenreine Fumarat des p-(Phenoxyäthylamino)-benzoesäure-(1-methyl-4-piperidyl)-esters hat den Smp. 139-1410 (Zers.).,
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piperidin (Sdp. 2000) und 4, Og Natriumäthylat (pulv. ) wird während 2 Stunden am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 2000 erhitzt. Ist die Destillation von Äthanol beendet, wird abgekühlt, mit 500 cm3 Aceton digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Nach Abtrennen des überschüssigen 1-Methyl0-4-hydroxy-piperidins bei 10 mm Hg wird im Hochvakuum ein unter 0, 04 mm Hg bis 2050 übergehender Vorlauf abgetrennt.
Die unter dem gleichen Druck bei 205-2150 übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen. Aus Petroläther (40-600) umkristallisiert, erhält man den analysenreinen N-Phenoxy-äthyl-anthranilsäure-(1-methyl-4-piperidyl)-ester vom Smp. 87-890.
Zur Herstellung des Fumarates wird eine Lösung von 15,0g der freien Base in 50 cml abs. Äthanol mit einer Lösung von 5, 15 g Fumarsäure in 250 cms abs. Äthanol versetzt. Das auskristallisierte Fumarat wird aus 600 cm* siedendem abs. Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine Fumarat des N-Phenoxy- äthyl-anthranilsäure- (1-methyl-4-piperidyl)-estershatdenSmp.182-184 .
Das Monohydrochlorid wird hergestellt, indem eine Lösung von 10, Og der freien Base in 50 cul abs.
Äthanol mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt wird. Das auskri- stallisierte Monohydrochlorid wird aus 60 cms siedendem abs. Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine MonohydrochloriddesN-Phenoxy-äthyl-anthranilsäure- (1-methyl-4-pipe, ridyl)-estershatdenSmp. 184-1860 (sint. ab 175 ).
Verwendet man an Stelle des 1-Methyl-4-hydroxy-piperidins 100g 1-Isopropyl-'4-hydroxy-piperidin
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50Smp. 168-1700. Monohydrochlorid : Smp. 175-177 .
Beispiel7 :o-phenoxy-äthyl-salicylsäure-(1-methyl-4-piperidyl)-ester.EineMischungvon50,0g O-phenoxy-äthyl-salicylsäure-methylester (Smp. 84-860, hergestellt aus Salicylsäure-methylester durch Veräthem mit Bromäthyl-phenyläther in Aceton bei Anwesenheit von Pottasche), 85, Og 1-Methyl-4-hy- droxy-piperidin (Sdp. 2000) und 4, Og Natriumäthylat (pulv.) wird während 2 Std. am absteigenden Kthler in einem Ölbad von 2000 erhitzt. Ist die Destillation des Methanols beendet, wird abgekühlt, mit 500 cm3 Aceton digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand destilliert.
Nach Abtrennen des uberschussigen 1-Methyl-4-hydroxy-piperidinsbei 10 mm Hg wird im Hochvakuum ein unter 0, 01 mm Hg bis 1920 übergehender Vorlauf abgetrennt. Die unter dem gleichen Druck bei 192-200 übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen. Der analysenreine O-Phenoxy-äthyl-salicylsäure-(1-me- thyl-4-piperidyl)-ester hat den Sdp. 1960/0, 01 mm Hg.
Zur Herstellung des Fumarats werden 37, lg der freien Base mit 12, 75g Fumanlure in 150 cm* siedendem abs. Äthanol gelöst und filtriert. Das auskristallisierte Fumarat wird aus 1300 cm* siedendem
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abs. Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine Fumarat des 0-Phenoxy-äthyl-salicylsäure- (l-me- thyl-4-piperidyl) -esters hat den Smp. 163-1650.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, esterartigen 4-Hydroxy-piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R1 einen niederen Alkylrest, X Sauerstoff oder eine Iminogruppe, A eine Alkylenkette mit höchstens 3 C-Atomen in gerader Kette und R, Wasserstoff, Halogen oder eine 0 -Alkylgruppe bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischenSäuren,dadurch gekennzeichnet,dass man1-Alkyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel II :
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen funktionellen Benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel III :
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worin X, A und P, obige Bedeutung besitzen, und Y für Chlor oder Brom oder für eine 1-3 C-Atome enthaltende Alkoxygruppe steht, umsetzt, und gewünschtenfalls die Reaktionsprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.