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Verfahren zur Herstellung von neuen, esterartigen Piperidinderivaten
Gegenstand des Stammpatentes Nr. 198269 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen esterartigen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel 1 :
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worin R, einen O-Alkylrest (C.-C,), einen Alkylrest (C, CJ, ein Chlor-oder Bromatom, eine -NH-Alkyl- gruppe (Cl-C4) oder eine Alkoxyalkyl-NH-Gruppe und R, einen Alkylrest (C.
C) bedeuten, oder deren
Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man l-Alkyl-4-oxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel II :
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wobei R2 obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen funktionellen Benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel III :
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ruzAlkoxygruppe steht, umsetzt, worauf das Endprodukt mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden kann. Nach dem Verfahren des Stammpatentes wurden nur p-Substitutionsprodukte dargestellt (vgl. die Ausführungsbeispiele in der österr. Patentschrift Nr. 198269).
In weiterer Ausbildung des Verfahrens wurde nun gefunden, dass die neuen 1-Alkyl-4-piperidyl-ester o-substituierter Benzoesäuren im Vergleich mit den entsprechenden p-Substitutionsprodukten bei praktisch gleicher anästhetischer Wirkung erheblich besser verträglich sind. Demnach ist Gegenstand der vorliegen- den Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von neuen esterartigen Piperidinderivaten oder deren Salzen nach dem Stammpatent Nr. 198269. welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als 1-Alkyl-4-oxy- piperidin-Derivate Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
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worin R4 einen niederen Alkylrest bedeutet, und als reaktionsfähige funktionelle Benzoesäurederivate o-substituierte Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel V :
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oder Bromatom, oder eine 1-3 C-Atome enthaltende Alkoxygruppe bedeutet, verwendet, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel VI :
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worin die Symbole R und R wie vorstehend definiert sind, entstehen, die mit anorganischen oder organi- schen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden können.
Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass 1-Methyl-4-oxy-piperidin mit einem o-substituierten Benzoesäure-alkylester in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumäthylat oder Natriummetall, auf höhere Temperatur, vorzugsweise 150-200 C, erhitzt wird, wobei der im Verlauf der Umesterung freigewordene aliphatische Alkohol abdestilliert. Der Rückstand liefert bei der Fraktionierung im Vakuum das Endprodukt.
Ist das für die Acylierung des 1- Alkyl-4-oxy-piperidins verwendete o-substituierte Benzoesäurederivat ein Säurehalogenid, dann gestaltet sich der Umsatz so, dass das 1- Alkyl-4-oxy-piperidin -Derivat mit dem o-substutuierten Benzoylhalogenid zusammen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, gelöst wird. Die Lösung der Reaktionspartner wird bei Zimmertemperatur und bzw. oder bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem Dampfbad, stehen gelassen ; schliesslich wird der gebildete Ester, der als Hydrohalogenid vorliegt, durch Zusatz eines Alkalis, z. B. Soda, in Freiheit gesetzt und nach bekannten Methoden isoliert und, gereinigt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten 1-Alkyl-4-piperidyl-ester o-substituierter Benzoesäuren lassen sich im Vakuum ohne Zersetzung destillieren. Sie sind bei Zimmertemperatur flüssige oder feste Basen, die mit Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie zeichnen sich durch therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze zeigen bei sehr guter lokaler Verträglichkeit und geringer Toxizität eine starke lokalanästhetische Wirkung, die sich sowohl bei der Oberflächen- als auch bei der Leitungsanästhesie nachweisen lässt. Insbesondere hat die pharmakologische Untersuchung der neuen 1-Alkyl-4-piperidyl-ester o-substituierter Benzoesäuren im Vergleich mit den entsprechenden p-Substitutionsprodukten ergeben, wie schon eingangs erwähnt wurde, dass die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen bei praktisch gleicher anästhetischer Wirkung erheblich besser verträglich sind. So zeigt z. B. der N-n-Butyl-anthranilsäure-(1-methyl-4-piperidyl)-ester ungefähr die gleiche an- ästhetische Wirkung wie das entsprechende Derivat der p-Aminobenzoesäure, ist aber 6,2mal weniger toxisch.
Er wirkt ferner zirka 1, 8mal schwächer anästhetisch als 2-Butoxy-N- (2-diäthylaminoäthyl) -cin-" choninsäureamid. Ist aber 18mal weniger toxisch als dieses. Die neuen Verbindungen sollen in der Therapie verwendet werden. Sie dienen ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten. In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Siedepunkte in Grad Celsius und unkorrigiert angegeben.
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Bei 5 pie 1 1 : N-n-Butyl-anthranilsäure- (1-methyl-4-piperidyl) -ester.
Eine Mischung von 65, 2 g N-n-Butyl-anthranilsäure-äthylester (Sdp. 1600 C/12 mm, hergestellt aus
N-n-Butylanthranilsäure [Smp. 80-81 C] durch Verestern mit abs. Äthanol in Anwesenheit von konz.
Schwefelsäure), 134. 5 g 1-Methyl-4-oxy-piperidin (Sdp. 2000 C) und 7, 0 g Natriumäthylat (pulv. ) wird während 2 Std. am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 2000 C erhitzt. Ist die Destillation von Äthanol beendet, wird abgekühlt, mit 700 ems Äther digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Nach Abtrennen des überschüssigen l-Methyl-4-oxy-piperidins bei 15 mm Hg wird im Hochvakuum ein unter 0, 006 mm Hg bis 1420 C übergehender Vorlauf abgetrennt. Die unter dem gleichen Druck bei 142-144 C übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen. Der analysenreine N-n-Bu- tyl-anthranilsäure- (l-methyl-4-piperidyl)-esier hat den Sdp. 143 C/0, 006 mm Hg.
Das Monohydrochlorid wird hergestellt, indem die Lösung von 40, 62 g der freien Base in 140, 5 ems
1-n-Salzsäure im Vakuum zum Sirup eingeengt wird. Der Rückstand wird in 250 cms Isopropanol gelöst und zur Entfernung des restlichen Wassers im Vakuum nochmals eingedampft. Der Rückstand wird aus
250 cm3 siedendem Isopropanol umkristallisiert. Das analysenreine Monohydrochlorid des N-n-Butyl-an- i thranilsäure-(1-methyl-4-piperidyl)-esters hat den konstanten Smp. 169-1710 C.
Beispiel2 :O-n-Butyl-salicylsäure-(1-methyl-4-piperidyl)-ester.
Eine Mischung von 54, 3 g O-n-Butyl-salicylsäure-methyl-ester (Sdp.14 C/10mm, hergestellt aus
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am absteigenden Kühler in einem Ölbad von 2000 C erhitzt. Ist die Destillation von Methanol beendet, wird abgekühlt, mit 750 cm3 Aceton digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Nach Abtrennen des überschüssigen 1-Methyl-4-hydroxy-piperidins bei 10 mm Hg wird im Hochvakuum ein unter 0, 01 mm Hg bis 147 C übergehender Vorlauf abgetrennt. Die unter dem gleichen Druck bei 147-1530 C übergehende Hauptfraktion wird aufgefangen. Der analysenreine 0-n-Butyl- salicylsäure- (1-methyl-4-piperidyl) -ester hat den Sdp. 1500 Cul mm Hg.
Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem eine Lösung von 17, 0g der freien Base in 95 cms abs. Ätha - nol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt wird. Nach Zugabe von 150 cms Äther kristallisiert das Hydrochlorid aus. Durch Umkristallisieren aus 20 cms abs. Äthanol und 100 ems Äther erhält man das analysenreine Hydrochlorid des 0-n-Butyl-salicylsäure- (1-methyl-4-piperidyl)-esters vom konstanten Smp. 147-1490 C.
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