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Verfahren zur Herstellung von neuen, eine schwefelhaltige Seitenkette enthaltenden Pheno- thiazin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen, eine schwefelhaltige Seitenkette enthaltenden Phenothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R einen Alkylrest, A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette und X eine der Gruppen :
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bedeuten, wobei für den Fall, dass A für Propylen steht, R ein Alkyl mit mehr als einem C-Atom ist, gelangen kann, indem man Derivate von Phenothiazin-10-carbonsäure-halogeniden der allgemeinen Formel II :
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mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel III :
HO-A-X (III) umsetzt und die so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel IV :
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einer Kohlendioxyd-Abspaltung unterwirft, wobei die Symbole R, A und X in den Formeln II, III und IV die gleichen Bedeutungen besitzen, wie in Formel I.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass man ein Alkyl-mercapto- phenothiazin-10-carbonsäure-halogenid der Formel 11 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol, löst und mit einem Aminoalkohol der Formel III, gegebenenfalls in einem der obigen Lösungsmittel gelöst, bei Zimmer-oder erhöhter Temperatur umsetzt und das Reaktionsprodukt der Formel IV isoliert. Der Alkyl-mercaptophenothiazin-10-carbonsäureester der Formel IV wird alsdann auf Temperaturen von zirka 150 bis 220 C erhitzt, wodurch Kohlendioxyd abgespalten wird. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlorbenzol oder Nitrobenzol durchgeführt werden.
Nach beendeter Decarboxylierung werden, wie oben beschrieben, die neuen Phenothiazin-Derivate der Formel I isoliert oder gegebenenfalls in Salze übergeführt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen Phenothiazin-Derivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit anorganischen und organischen Säuren kristalline beständige
Salze.
Die verfahrensgemäss hergestellten Verbin- dungen besitzen mannigfaltige pharmakodynamische Eigenschaften. Hiebei ist ihre starke adrenolytische Wirkung charakteristisch. Sie sol- len deshalb in der Therapie zur Bekämpfung von Erregungs- und Spannungszuständen bei psychischen Erkrankungen verwendet werden.
Es hat sich gezeigt, dass bei Phenothiazin-Deriva-
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ten, die in 3-Stellung des Phenothiazingerüstes eine Äthylmercaptogruppe tragen, die adrenolytische Wirkung am stärksten ausgeprägt ist.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Substanzen können entweder per os in Dragées oder Tabletten oder auch parenteral, z. B. subcutan, verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die das Verfahren erläutern, den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperatur-Angaben in Celsius-Graden.
Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
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a) 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-carbonsäurechlorid.
Zu einer Lösung von 115 g 3-Methylmercapto- phenothiazin vom Smp. 138-140 in 2250 cm3 Benzol wird eine Lösung von 93 g Phosgen in 450 cm3 Toluol bei Zimmertemperatur auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Wasserbad während einer Stunde zum Sieden erwärmt. Nach weiteren 3 Stunden Sieden am Rückfluss wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Eindampfrückstand rasch aus 1000 cm3 siedendem absoluten Äthanol umkristallisiert, abgekühlt und abgenutscht. Das analysenreine 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-carbonsäurechlorid hat den Smp. 122-124 o. b) 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-carbonsäure- [2-(N-Methylpiperidyl-2'')-äthyl-1']-ester.
Ein Gemisch von 25, 0 g 3-Methylmercapto- phenothiazin-10-carbonsäurechlorid vom Smp. 122-124, 23, 2 g l-Methyl-2- (ss-oxy-äthyl)- piperidin (Sdp. 233 /760 mm Hg) und 200 cm3 Benzol wird während 15 Stunden bei 120 Badtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 70 cm3 Wasser, dann mit 80 cm3 15% iger Weinsäure ausgeschüttelt. Die gesammelten Auszüge werden noch mit 100 cm3 Benzol ausgeschüttelt und zuletzt mit 30 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wird in 300 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 100 cm 3 Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 180 cm3 Iso- propanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Salz wird abgenutscht und aus 1600 cm 3 siedendem Isopropanol umkristallisiert. Das analysenreine Hydrochlorid des
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halbes Mol Kristallwasser.
Die Base wird hergestellt, indem man 5, 7 g Hydrochlorid in 100 cm3 Wasser löst, mit 3-n.Ammoniak phenolphthalein-alkalisch macht und die ausgefallene Base in 50 cm3 Benzol aufnimmt.
Nach Waschen der Benzollösung mit 25 cm3 Wasser wird über Pottasche getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird aus 300 cm3 siedendem Petroläther (Sdp. 40-60 ) umkristallisiert. Die analysenreine Base, der 3-Methyl-
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Smp. 77-79 . c) 3-Methylmercapto-10- [2'- (N-methyl-piperi-
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99 g 3-Methylmercapto - phenothiazin -10-180 und anschliessend 4 Stunden bei 2000 unter dem Vakuum der Wasserstrahlpumpe erhitzt. Nach Beendigung der KohlendioxydAbspaltung wird der Kolbenrückstand im Hochvakuum unter 0, 02 mm Hg bei 228-232 destilliert.
Die analysenreine Base, das 3-Methylmercapto-10- [2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl- 1']-phenothiazin hat den Sdp. 230 /0, 02 mm Hg. Aus der vierfachen Menge siedendem Isopropanol umkristallisiert, ist der konstante Smp. der Base 72-74 .
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a) 3-Isopropylmercapto-phenothiazin-10-carbonsäurechlorid.
Zu einer Lösungvon 146g 3-Isopropylmercaptophenothiazin vom Smp. 118-120 in 1000 cm3 Benzol wird eine Lösung von 106 g Phosgen in 450 cm3 Toluol bei Zimmertemperatur auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Wasserbad während einer Stunde@ zum Sieden erwärmt. Nach weiteren 3 Stunden Sieden am Rückfluss wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Eindampfrückstand in 5 1 Petroläther (Sdp. 40 bis 60 ) warm aufgenommen und filtriert. Nach Einengen des Filtrats auf ein Volumen von zirka 1 1 wird diese Lösung im Eiskasten über Nachst stehen gelassen. Das Kristallisat wird abgenutscht und rasch aus 150 cm3 warmem abs. Äthanol umkristallisiert und abgekühlt.
Das analysenreine 3-Isopropylmercapto-pheno- thiazin-10-carbonsäurechlorid hat den Smp. 62 bis 64 (Zers. ). b) 3-Isopropylmercapto-phenothiazin-10-carbonsäure- [2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']ester.
Ein Gemisch von 22, 46 g 3-Isopropylmercapto- phenothiazin-10-carbonsäurechlorid vom Smp.
62-64 , 19, 1 g l-Methyl-2- (ss-oxy-äthyl)-pi- peridin (Sdp. 233 /760 mm Hg) und 175 cm3 J Benzol wird während 15 Stunden bei 120 Badtemperatur zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 70 cm3 Wasser, dann mit 75 cm3 15%iger Weinsäure ausgeschüttelt. Die ge- 1 sammelten Auszüge werden noch mit 75 cm3 Benzol ausgeschüttelt und zuletzt mit 30 cm3 konz.
Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gemacht.
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Die ausgeschiedene Base wird in 250 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 75 cm Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 150 cm3 Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Salz wird abgenutscht und aus 225 cm3 siedendem Isopropanol umkristallisiert. Das analysenreine Hydrochlorid
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hat den Smp. 115-117 (Zers. ), nach Sintern bei 100 o.
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[2'- (N-methyl-pi-1']-ester, dargestellt aus reinem Hydrochlorid, werden in einem Ölbad eine Stunde bei 1800 und anschliessend 4 Stunden bei 200'unter dem Vakuum der Wasserstrahlpumpe erhitzt.
Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Kolbenrückstand im Hochvakuum unter 0, 005 mm Hg bei 222- 225 0 destilliert.
Die analysenreine Base, das 3-Isopropylmercapto- 10 [2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin hat den Sdp. 223 /0, 005 mm Hg. Aus der dreifachen Menge siedendem Isopropanol umkristallisiert, ist der konstante Smp. der Base 73-75 .
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: 3-Äthylmercapto-10- [2'- (N-me-phenothiazin-10-carbonsäurechlorid (Smp. 95 bis 97 ), 28, 6 g l-Methyl-2- (ss-hydroxy-äthyl)-pi- peridin (Sdp. 233 /760 mm Hg) und 200 cm3 Benzol wird während 15 Stunden bei 120 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 70 cm3 Wasser und dann zweimal mit je
150 cm3 15% wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die gesammelten Auszüge werden noch mit 40 cm3 Benzol ausgeschüttelt, und zuletzt mit 60 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gemacht.
Die ausgeschiedene Base wird in 450 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 60 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein- gedampft. Der Eindampfrückstand wird in
70 cm3 Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 20 cm3 siedendem Isopropanol
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[2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']-estersMol Kristallwasser.
Die freie Base erhält man durch Versetzen der wässerigen Lösung des Hydrochlorids mit 3-n. Ammoniak bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion, Aufnehmen der ausgefallenen Base mit Benzol und Eindampfen der getrockneten
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[2'-phenothiazin-10-carbonsäurechlorid (Smp. 95 bis 97 ), 10, 4 g l-Methyl-2- (ss-hydroxy-äthvl)-pyrro- lidin (Sdp. 95-96 /11 mm Hg) und 100 cm3 Ben- zol wird während 15 Stunden bei 120 Bad temperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 70 cm3 Wasser und dann zweimal mit je 75 cm3 15% wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die gesammelten Auszüge werden noch mit 60 cm3 Benzol ausgeschüttelt und zuletzt mit 45 cm3 28% wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht.
Die ausgeschiedene Base wird in total 750 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 40 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 20 cm3 Isopropanol gelöst und mit isopropanofischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 100 cm3 siedendem Isopropanol umkristallisiert. Das analysenreine Hydrochlorid des 3-Äthylmercapto-phenothiazin-10- carbonsäure - (N-methyl-pyrrolidinyl-2")- äthyl-I']-esters schmilzt bei 75-77 (Zers. ) und enthält 1 Mol Kristallwasser. Das Salz schmilzt nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 146-148 o.
Die freie Base erhält man durch Versetzen der wässerigen Lösung des Hydrochlorids mit 3-n. Ammoniak bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion, Aufnehmen der ausgefallenen Base mit Benzol und Eindampfen der getrockneten Benzollösung. Durch Decarboxylierung der Esterbase nach der in Beispiel 2 c beschriebenen Methode gewinnt man 3-Äthylmercapto-
10- [2'-(NJ-methyl-pyrrolidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin.
Sdp. der reinen Base 213 /0, 01 mm Hg ; das Tartrat schmilzt bei 90 unter Zersetzung nach Sintern oberhalb 70 .
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Ein Gemisch von 21, 5 g 3-Methylmercaptophenothiazin-10-carbonsäurechlorid (Smp. 122 bis 124 ), 18, 0 g 1-Methyl-2-(ss-hydroxy-äthyl)pyrrolidin (Sdp. 95-96 /11 mm Hg) und 300 cm3 Benzol werden während 15 Stunden bei 1200 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 150 cm3 Wasser und dann mit 100 cm3 15% wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die gesammelten Auszüge werden noch mit 100 cm3 Benzol ausgeschüttelt und zuletzt mit 35 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gemacht.
Die ausgeschiedene Base wird in total
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250 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 150 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 80 cm3 95% Äthanol kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus 50 cm3 95% Äthanol erhält man die analysenreine Base, den 3-Methyl- mercapto-phenothiazin-10-carbonsäure- [2'- (N- methyl-pyrrolidyl-2")-äthyl-1']-ester vom Smp.
101-1030.
17, 8 g reine Base werden in 100 cm3 abs.
Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht und aus 250 cm3 siedendem abs. Äthanol umkristallisiert. Das analysenreine Hydrochlorid des
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- phenothiazin-lO-carbonsäure-l']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Ölbad eine Stunde auf 180 und anschliessend vier Stunden auf 200'erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 008 mm Hg bei
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0 destilliert.dyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin hat den Sdp. 209 / 0, 008 mm Hg. 3-Methylmercapto-IO-[2'- (N- methyl-pyrrolidyl-2")-äthyl-l']-phenothiazin- tartrat, Smp. 115 (Zers. ) nach Sintern oberhalb 70 .
Beispiel 6 : 3-Äthylmercapto-10- (3'-dimethyl-
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760 mm Hg) und 300 cm3 Benzol werden während 15 Stunden bei 120 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch einmal mit 100 cm" Wasser, dann zweimal mit je 100 cm3 15% wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die Auszüge werden mit insgesamt 40 cm3 Benzol ausgeschüttelt und dann mit 40 cm3 28%igem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wird in total 900 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzollösung mit 60 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit der berechneten Menge Fumarsäure in abs.
Äthanol aufgekocht, wonach beim Abkühlen das Salz auskristallisiert. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus abs. Äthanol rasch umkristallisiert. Das analysenreine Fumarat des 3-Äthyl-
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auf 1800 und anschliessend vier Stunden auf 2000 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlen- dioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 008 mm Hg bei 199-2010 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Äthyl-
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nach Sintern oberhalb 110 .
Beispiel 7 : 3-Isopropylmercapto-10- (3'-di-
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150 cm3 Benzol wird während 15 Stunden bei 120 0 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 120 cm3 Wasser und dann mit 75 cm3 15% wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die gesammelten Auszüge werden mit 80 cm3 Benzol ausgeschüttelt und zuletzt mit 25 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wird in total 250 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 120 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 60 cm3 abs. Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus siedendem abs. Äthanol umkristallisiert.
Das analysenreine Hydrochlorid
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bei 180-182 (Zers. ).
15, 0 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin-10carbonsäure- (3'-dimethylamino-propyl-1')-ester werden unter 15 mm Hg in einem Ölbad eine Stunde auf 180 und anschliessend vier Stunden auf 2000 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 01 mm Hg bei 197-1990
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Hg.
Beim Versetzen einer Lösung von 15, 0 g Base in 150 cm3 abs. Äthanol mit einer Lösung von 5, 3 g Oxalsäure in 150 cm3 abs. Äthanol erhält man das Oxalat. Nach dem Umkristallisieren aus 900 cm3 Methanol erhält man das
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Ein Gemisch von 15, 0 g 3-Isopropylmercaptophenothiazin-10-carbonsäurechlorid, 11, 5 g 1Methyl (ss-hydroxy-äthyl)-pyrrolidin und 250 cm3 Benzol wird während 15 Stunden bei 120 0 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktions-
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gemisch mit 120 cm3 Wasser und dann mit 75 cm3 15% wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die gesammelten Auszüge werden mit 80 cm Benzol ausgeschüttelt und zuletzt mit 25 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gemacht.
Die ausgeschiedene Base wird in total 250 cm Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 120 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 60 cm3 abs. Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und dann mit 60 cm Äther versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird in 35 cm3
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vier Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 008 mm Hg
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destilliert.phenothiazin-10-carbonsäurechlorid (Smp. 95 bis 97 ) und 24, 8 g l- (Y-Hydroxypropyl)-pyrrolidin (Sdp. 85-92 /10 mm Hg) wird während 19 Stunden bei 1200 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 cm3 Wasser und dann zweimal mit je 100 cm3 15% wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die Auszüge werden der Reihe nach noch zweimal mit je 20 cm3 Benzol ausgeschüttelt und anschliessend mit 45 cm3 28% wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht.
Die ausgeschiedene Basewird in total 900 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzollösung zweimal mit je 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit der berechneten Menge Fumarsäure in abs. Äthanol kurz aufgekocht, wonach das Salz beim Abkühlen auskristallisiert. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus
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[3'- (pyrrolidyl-l")-propyl-1']-96-98 /11 mm Hg) und 300 cm3 Benzol wird während 15 Stunden bei 1200 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 80 cm 3 Wasser und dann zweimal mit je 100 cm 15% wäs- seriger Weinsäure ausgeschüttelt.
Die Auszüge werden noch zweimal mit je 20 cm3 Benzol ausgeschüttelt und dann mit 45 cm3 28% wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wird in total 900 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht zweimal mit je 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit der berechneten Menge Fumarsäure in abs. Äthanol aufgekocht, wonach das Salz beim Abkühlen auskristallisiert. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus abs. Äthanol umkristallisiert, das analysenreine Fumarat des 3-Äthyl-
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auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 2 mm Hg bei 224-230 destil- liert.
Die analysenreine Base, das 3-Äthylmercapto-10- [3'-(piperidyl-1")-propyl-1']-pheno-
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2 mmphenothiazin-10-carbonsäurechlorid (Smp. 95 bis 97 ), 20, 0 g l- (y-Hydroxy-propyl)-morpholin (Sdp. 134-136 /19 mm Hg) und 200 cm3 Benzol wird während 15 Stunden bei 1200 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Wasser und dann zweimal mit je 100 cm3 15%iger Weinsäure ausgeschüttelt. Die Auszüge werden mit total 200 cm3 Benzol ausgewaschen und zuletzt mit 80 cm konz. Ammoniak alkalisch gemacht.
Die ausgeschiedene Base wird in total 900 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzollösung zweimal mit je 60 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver-
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mindertem Druck eingedampft. 10 g des Eindampfrückstandes werden zusammen mit der berechneten Menge Fumarsäure in 140 cm3 siedendem abs. Äthanol gelöst, wobei nach zweitägigem Stehen das Salz auskristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus siedendem abs. Äthanol zeigt das analysenreine Fumarat des 3-Äthyl-
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auf 180'und anschliessend 4 Stunden auf 2000 erhitzt. Nach Beendigung der KohlendioxydAbspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 02 mm Hg bei 230-235 destilliert.
Die analysenreine Base, das 3-Äthylmercapto- 10-[3'-(morpholyl-4")-propyl-1']-phenothiazin hat
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phenothiazin vom Smp. 95-97-in 750 cm3 Benzol wird eine Lösung von 207 g Phosgen in 1000 cm3 Toluol bei Zimmertemperatur auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Wasserbad innerhalb einer Stunde zum Sieden erwärmt. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen am Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Eindampfrück- stand aus 470 cm3 siedendem Isopropanol umkristallisiert. Das analysenreine 3-Äthylmercaptophenothiazin-10-carbonsäurechlorid schmilzt bei 95-970.
Ein Gemisch von 14, 5 g 3-Äthylmercapto- phenothiazin-10-carbonsäurechlorid (Smp. 95 bis
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Nach dem Einengen im Vakuum und nach Zusatz von 300 cm3 Äther wird das Reaktionsgemisch mit 70 cm3 Wasser und dann zweimal mit je 150 cm3 15% wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Die gesammelten Auszüge werden noch mit 200 cm3 Äther gewaschen und zuletzt mit 75 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird in 300 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 60 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 20 cm3 Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht und aus 700 cm3 abs. Äthanol rasch umkristallisiert.
Das analysenreine Dihydrochlorid des 3-Äthylmercapto-phenothiazin- 10-carbonsäure- [3'- (1" - methyl- piperazyl- 4") - propyl-l']-esters hat den Smp. 211-213 (Zers. ) und enthält # Mol Kristallwasser.
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ester, erhalten aus dem Hydrochlorid vom Smp. 211-213 (Zers. ), werden in einem Ölbad eine Stunde bei 1800 und anschliessend 4 Stunden unter 12 mm Hg auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Kolbemückstand im Hochvakuum destilliert.
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bei 227'/0, 01 mm Hg und schmilzt bei 62-64 . Hydrochlorid, Smp. 214-216 n (Zers. ), nach Sintern ab 205 . Di-maleinat, Smp. 188-190' (Zers. ) nach Sintern ab 180 .
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