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Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methyldiaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methyl-diaminen und deren Salzen, die in Form der freien Base die allgemeine Formel :
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besitzen, worin R eine zweiwertige Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R. und R2 Alkyl- oder Hydroxyalkylreste, die 1-5 Kohlenstoffatome enthalten, oder zusammen mit - N < einen gesättigten heterocyclischen Ring, wie einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Morpholin, Piperazin-, Pyrrolidinol- oder Piperidinolring, bezeichnen und X ein Wasserstoffoder Chloratom oder einen Metbyl- oder Methoxyrest darstellt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen ausgeprägte antiparasitäre Eigenschaften. Diese Tatsache ist ganz unerwartet, da in der Literatur berichtet wird, dass bei dreigliedrigen heterocyclischen antiparasitären Mitteln, die Dialkylaminoalkylamino-Seitenketten enthalten, die Dialkylierung der Aminogruppe an dem heterocyclischen Ring Inaktivität verursacht. Die Erfindung eröffnet somit die Verwendung neuer N-Methyldiamin-Verbindungen als antiparasitäre Mittel. Die Verbindungen können bei der Bekämpfung von Schistosoma mansoni, dem Erreger der Schistosomiasis, in geeigneter oraler Dosierung verwendet werden. Ausserdem sind die Verbindungen gegen Endamoeba histolytica und Trichomonas vaginalis wirksam.
Die neuen N-Methyldiamin-Verbindungen können in Form der freien Base, entsprechend der obigen Formel, oder als Additionssalz einer organischen oder anorganischen Säure verwendet werden. Im allgemeinen sind Säureadditionssalze jeder relativnichtgiftigen organischen oder anorganischen Säure geeignet. Einige typische Beispiele solcher Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Oxalat, Sulfamat, Sulfonat, Acetat, Lactat, Tartrat, Gluconat, Citrat, Tannat, Salicylat (insbesondere das 5, 5'-Methylendisalicylat), Benzoat, 4, 4'-Methylen-bis- (3-hydroxy-2- naphthoat), Kresotinat (insbesondere Methylendi-o-kresotinat), Naphthoat (insbesondere 3-Hydroxy-2-naphthoat), Penicillinat u. dgl.
Die neuen N-Methyldiamin-Verbindungen werden gemäss der Erfindung durch Kondensation eines l-Halogen-4-metbyl-lO-tbiaxanthenons der Formel :
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worin Halogen Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, mit einem N-Methylaminoalkylamin, welches in Form der freien Base die Formel :
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besitzt, worin R, Ri, R und X die vorher angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt. Bei Durchführung der Kondensation erhält man zufriedenstellende Resultate, wenn man im wesentlichen äquivalente Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels verwendet. Einige geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind Pyridin, aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Isopropanol und Pentanol, Phenole u. dgl. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Pyridin.
Erwünschtenfalls kann ein Überschuss eines der Reaktionsteilnehmer verwendet werden ; es wird aber bevorzugt, das N-Methylaminoalkylamin im Überschuss zu verwenden, da es in manchen Fällen als besonders nützliches Lösungsmittel dient. Im allgemeinen wird die Reaktion durch Temperaturen über 45 C begünstigt. Vorzugsweise wird die Reaktion in
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freien Base oder, erwünschtenfalls, in Form eines Säureadditionssalzes nach Einführung einer geeigneten Säure isoliert werden. Für diesen Zweck wird Salzsäure bevorzugt, obgleich organische Säuren und andere Mineralsäuren ebenfalls verwendet werden können.
Salze der N-Methyl-
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besitzt, oder seine Salze mit wässerigem Methylamin in Gegenwart von Kupferpulver und Kaliumkarbonat, vorzugsweise bei Rückflusstemperaturen, reagieren lässt, wobei in der Formel R, R und R2 die oben erwähnte Bedeutung besitzen. Anderseits kann man ein Amin der Formel :
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worin Rl und R2 die oben erwähnte Bedeutung besitzen, mit dem Methylamid einer halogenaliphatischen Säure der Formel : Halogen-alkyl-CONHCH3 bei 90 C reagieren lassen und das erhaltene rohe Produkt der Formel :
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mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, reduzieren.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert :
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und 20 g 2-Diäthylaminoäthylmethylamin werden unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt, gekühlt und dann mit 50% niger wässeriger Kaliumhydroxydlösung behandelt. Nach einer Dampfdestillation zur Entfernung der flüchtigen Basen wird der Rückstand gekühlt und die überstehende Flüssigkeit sorgfältig abdekantiert. Der zurückbleibende Kuchen wird mit heisser 10" "iger Essigsäure mehrmals extrahiert, die Essigsäureextrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle entfärbt und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die gefällte Base wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet.
Das Chloroform wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in trockenem Äther gelöst und die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und aus einer Äthanol-Aceton-Mischung, die einige Tropfen konz. Salzsäure enthält, umkristallisiert ;
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155-156'C.10-thiaxanthenon-dihydrochlorid, hat die Formel :
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und kristallisiert als Monohydrat. In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von einem Dialkylamino- äthylmethylamin und dem entsprechenden 1-Ha- logen-4-methyl-10-thiaxanthenon, hergestellt werden :
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chlorid.
Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 2-Diäthylaminoäthylmethylamin kann : in folgender Weise hergestellt werden : Eine
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Lösung von 344 g 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid in 500 ml Wasser wird unter Rühren bei einer Temperatur unter 10 C langsam zu 1240 g 25% igem wässerigem Methylamin zugefügt. Anschliessend werden 276 g wasserfreies Kaliumkarbonat und 2 g Kupferbronze-Pulver zugegeben und die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit festem Natriumhydroxyd behandelt und das Produkt mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und das Lösungsmittel auf einem Dampfbad entfernt.
Der Rückstand wird bei Atmosphärendruck destilliert,' wobei man das gewünschte 2-Diäthylaminoäthyl- methylamin als farblose Flüssigkeit bei einem
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Cerhält ; n ss6 1, 4271.äthylmethylamin, 2-Diisopropylamino-äthylmethyl. amin, 2- Di-n-propylaminoäthylmethylamin und 2Äthylmethylaminoäthylmethylminhergestell werden.
Beispiel 2 : Eine wässerige Lösung von 4, 5 g
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wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels wird das Ätherfiltrat zu einer Lösung von 4, 0 g 3-Hydroxy- 2-naphthoesäure in 50 ml trockenem Äther zugegeben. Das gewünschte 1-[ (2-Diäthylaminoäthyl) - methylamino]-4-methyl-10-thiaxanthenon, Di-3hydroxy-2-naphthoesäuresalz der Formel :
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EMI3.4
xanthenons mit andern Säuren hergestellt werden. Beispielsweise können aus der freien Base und einem oder zwei Äquivalenten der folgenden Säuren Salze hergestellt werden, wobei geeignete Lösungsmittel in Klammern angegeben sind.
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<tb>
<tb>
Schwefelsäure <SEP> (Äther)
<tb> Phosphorsäure.......... <SEP> (Äthanol)
<tb> Essigsäure <SEP> (Aceton)
<tb> Salicylsäure <SEP> (Äther)
<tb> Bromwasserstoffsäure.... <SEP> (Äthanol)
<tb>
Beispiel 3 : Eine Mischung aus 20, 6 g 1, 7-Dichlor-4-methyl-10-thiaxanthenon, 20 ml Pyridin und 20, 5 g 2-Di-n-butylaminoäthylmethylamin wird gerührt und 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden 25 ml 50%ige wässerige Kaliumhydroxydlösungen zugefügt und die Mischung zur Entfernung der flüchtigen Basen dampfdestilliert. Der Rückstand wird gekühlt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte werden 18 Stunden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtration gesammelt und die Chloroformlösung im Vakuum verdampft, bis ein rotes Öl übrigbleibt.
Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Der sich abscheidende, hygroskopische feste Niederschlag wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und aus Äthanol, das einige Tropfen konz. Salzsäure enthält, umkristallisiert. Das so erhaltene gelbe
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C istxanthenon-dihydrochlorid-trihydrat der Formel :
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In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von Dialkyl-
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Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 2-Di-n-butylaminoäthylmethylamin mit einem Siedepunkt von 104 C/10mm und
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einstimmung mit der in Beispiel 1 für die Bereitung des 2-Diäthylaminoäthylmethylamins angegebenen Methode. Andere N-Methyldiamine, wie 2-Diisobutylaminoäthylmethylamin, 2-Di-n- amylaminoäthylmethylamin und 2-Methylbutylaminoäthylmethylamin können auf diesem Wege ebenfalls leicht hergestellt werden.
Beispiel 4 : Eine filtrierte Lösung von 5, 7 g
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- Chlor - 1 - [(2 - di - n - butylaminoäthyl) - me -drochlorid - trihydrat in 15 ml Wasser wird unter Rühren langsam zu einer kalten Lösung von 7, 5 g Kaliumpenicillin G in 15 ml Wasser zugegeben.
Der gelbe Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man das gewünschte Bispenicillin-G-Salz der Formel :
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erhält.
In gleicher Weise können Salze des 7- Chlor-l-
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methyl-10-thiaxanthenons mit andern Säuren hergestellt werden. Zum Beispiel können Salze aus dem Mono- oder Dihydrochloridsalz und einem oder zwei Äquivalenten der folgenden Alkalisalze hergestellt werden :
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arsanilsäure
Dinatriumsalz der 4, 4'-Methylen-bis- (3-hydr- oxy-2-napthoesäure).
Beispiel 5 : Eine Mischung aus 19, 5 g 1-Chlor- 4, 7-dimethyl-10-thiaxanthenon und 35 g 2-Di-
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hitzt. Nach Kühlen wird die Mischung mit 50%iger wässeriger Kaliumhydroxydlösung behandelt, das überschüssige Amin durch Dampfdestillation entfernt, der Rückstand gekühlt und der sich abscheidende feste Niederschlag mit heisser 10% iger Essigsäure extrahiert. Die essigsauren Extrakte werden vereinigt, mit Entfärbungskohle behandelt, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die ausgefallene Base mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand in trockenem Äther gelöst.
Bei der Behandlung der trockenen Ätherextrakte mit trockenem Chlorwasserstoff fällt das gewünschte 1-[ (2-Diäthylamino-1-methyl- äthyl)-methylamino] -4, 7-dimethyl-10-thia- xanthenon-dihydrochlorid der Formel :
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als hellgelbes Pulver aus, das aus einer ÄthanolAceton-Äther-Mischung, die eine geringe Menge alkoholischer Salzsäure enthält, umkristallisiert wird.
In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von einem Dialkylaminoalkylmethylamin und dem entsprechenden l-Halogen-4-methyl-1O-thiaxanthenon hergestellt werden :
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thenon-dihydrochlorid
1 [ (2-Diäthylamino-1-äthyläthyl)-methyl- amino] - 4 - methyl- 10 - thiaxanthenon - dihydro- chlorid 1 [ (2-Di-n-butylamino-1-methyläthyl)methylamino] -7-methoxy-4-methyl-10thiaxanthenon-dihydrochlorid
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l- [ (2-Diisopropylamino -l-methyläthyl)- methylamino] 7-dimethyl-10-thiaxanthenon-
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thenon-dihydrochlorid l- [ (2-Äthylmethylamino-1-methyläthyl)- methylamino]-4-methyl-10-thiaxanthenon- dihydrochlorid.
Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 2 - Diäthylamino - I - methyläthyl- methylamin kann aus 2-Diäthylamino-l-methyl- äthylchlorid-hydrochlorid undwässerigem Methylamin hergestellt werden, in Übereinstimmung mit der in Beispiel 1 für die Bereitung des 2-Diäthylaminoäthylmethylamins angegebenen Methode. Andere N-Methyldiamine, wie das 2-Dimethyl- amino-1-methyläthylmethylamin, 2 - Diäthyl - amino-1-äthyläthylmethylamin, 2-Di-n-butyl- amino - 1 - methyläthylmethylamin, 2 - Äthyl - methylamino - 1 - methyläthylmethylamin und 2 - Diisopropylamino - 1 - methyläthylmethyl - amin können auf diesem Wege ebenfalls leicht erhalten werden.
Beispiel 6 : Eine Mischung aus 10 g l-Chlor- 7 - methoxy - 4 - methyl - 10 - thiaxanthenon, 20 ml Pyridin und 10 g 2- (I-Piperidino) -äthyl- methylamin wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wird dann mit 15 ml 50%iger wässeriger Kaliumhydroxydlösung behandelt und die Mischung wird, zur Entfernung der flüchtigen Basen, dampfdestilliert. Der gekühlte Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden 24 Stunden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, das Trocknungsmittel durch Filtration gesammelt und die Chloroformlösung im Vakuum abgedampft, bis ein rotes Öl übrigbleibt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit alkoholischer Salzsäure behandelt.
Das sich abscheidende hygroskopische Salz wird bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und aus einer Äthanol-Aceton-Mischung, die einige Tropfen konz. Salzsäure enthält, umkristallisiert.
Das so erhaltene gelbe Produkt ist das gewünschte 7 - Methoxy - 4 -methyl- 1- {[2 - (1- piperidino) - äthyl] - methylamino} - 10 - thiaxanthenon - di- hydrochlorid der Formel :
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In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von einem Cycloalkylaminoalkylmethylamin und dem entsprechenden I-Halogen - 4 -methyl- 10 - thiaxan- thenon hergestellt werden :
7-Chlor-4-methyl-1- {[2-(1-piperidino)- äthyl] - methylamino} - 10 - thiaxanthenon - di- hydrochlorid 4, 7-Dimethyl-1-{[2-(1-pyrrolidino)-äthyl]methylamino} - 10 - thiaxanthenon - dihydrochlorid
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[2- (7-Chlor-4-methyl-1-{[2-(4-methyl-1piperazino) - äthyl] - methylamino} - 10 - thiaxan-
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{ [2-7-Chlor-4-methyl-1-{[2-(1-morpholino)- 1 - methyläthyl] - methylamino} - 10 - thiaxan- thenon-dihydrochlorid
7-Chlor-4-methyl-1- {[2-(1-pyrrolidino)- äthyl] - methylamino} - 10 - thiaxanthenon-di- hydrochlorid.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 2- (I-Piperidino) -äthylmethylamin mit einem Siedepunkt von 162 bis 168 C und einer
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4622dino)-äthylchlorid-hydrochlorid und wässerigem Methylamin hergestellt werden, in Übereinstimmung mit der in Beispiel 1 für die Bereitung des 2-Diäthylaminoäthyhnethylamins angegebenenMe-
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(1-1 - methyläthylmethylamin und 2 - (4 - methyl-l- piperazino) - äthylmethylamin können auf diesem Wege ebenfalls leicht hergestellt werden.
Beispiel 7 : Eine Mischung aus 5, 5 g 2- [Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino]-äthylmethylamin, 10 ml Pyridin und 8, 4 g l, 7-Dichlor-4-methyl-10- thiaxanthenon wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Kühlen wird die Mischung mit 200 ml 2n-Salzsäure ausgelaugt, filtriert ; die sauren Filtrate werden mit zwei 50 ml-Poitionen Chloroform extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit verdünnter Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht und mit drei 75 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zu öliger Konsistenz konzentriert. Die Verdampfungsoperation wird einige Male mit Xylol wiederholt.
Das rohe Öl wird in 25 ml absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure behandelt und mit absolutem Äther gefällt. Das, so erhaltene gelbe Produkt ist das gewünschte 1 - {2-[Bis - (2-hydroxyäthyl) - amino)-äthylmethylamino}-7-chlor-4-methyl- 10-thiaxanthenon-dihydrochlorid der Formel :
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mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 179 j C.
In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von einem 2- [bis-(hydroxyalkyl-amino]-alkylmethylamin und dem entsprechenden 1 - Halogen-4-methyl-
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[Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino]-äthyl-1-f2- [Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino]-äthyl- methylamino} - 4 - methyl - 10 - thiaxanthenondihydrochlorid
1- {2-[bis-(2-hydroxybutyl)-amino]-1-
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äthylmethylamin kann in folgender Weise hergestellt werden : 26, 9 g Chloressigsäuremethylamid wird mit 52, 7 g Diäthanolamin behandelt und die Mischung schwach erwärmt. Nach einer kurzen Anfangsperiode steigt die Temperatur rasch an und wird durch äussere Kühlung unter 90 C gehalten.
Die Mischung wird dann 2 Stunden bei 900 C gehalten, gekühlt und in 200 ml n-Propanol gelöst. Nach Zusatz von 500 ml trockenem Äther fällt das Diäthanolaminhydrochlorid aus, wird entfernt und verworfen. Das Filtrat wird mit Magnesiumsulfat bis zur Klärung geschüttelt, die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum zu öliger Konsistenz konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum einige Male aus wasserfreiem Benzol konzentriert, um Spuren von n-Propanol und Wasser zu entfernen. Das so erhaltene rohe Öl wird unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt, die Mischung unter Rückfluss 15 Stunden gekocht, in einem Eisbad gekühlt und vorsichtig mit 35 ml Wasser behandelt und filtriert.
Der feste Niederschlag wird mit kochendem Äther und Äthylacetat gewaschen, filtriert, die Filtrate vereinigt und verdampft, bis ein Öl übrigbleibt. Die Destillation des Rückstandes ergibt das gewünschte 2-Bis- (2hydroxyäthyl)-aminoäthylmethylamin mit einem Siedepunkt von 132 bis 133'C70, 9 mm und einer Brechung n i5'1, 4831. Das Picrat kristallisiert aus Äthanol in Form von Nadeln und zeigt einen Schmelzpunkt von 152 bis 153 C. 2- [Bis- (2hydroxypropyl)-amino]-äthylmethylamin und 2-
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äthylmethylamin und 15 ml Pyridin wird unter Rückfluss 16 Stunden gekocht.
Nach Kühlung wird die Mischung mit 300 ml warmer 2n-Salzsäure extrahiert, die Säureextrakte werden mit Chloroform gewaschen, mit verdünnter Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht und die freige-
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sulfat getrocknet und konzentriert, bis man ein rotes Öl erhält. Nach mehrmaliger Abdampfung aus Xylol im Vakuum wird der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst ;
dann wird äthanolische Salzsäure und anschliessend wasserfreier Äther
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scheidet sich als gelbes hygroskopisches Monohydrochlorid ab, mit einem nicht definierten Schmelzpunkt im Bereich von 94 bis 1100 C.
In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von einem 1 - Halogen - 4 - methyl - 10 - thiaxanthenon und einem 2- [Alkyl- (hydroxyalkyl)-amino]-alkyl- methylamin hergestellt werden :
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[äthyl- (2-hydroxyäthyl)-4, 7-Dimethyl-1-{2-[n-butyl-(2-hydroxy- äthyl) - amino] - äthylmethylamino} - 10 - thiaxan-
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{ (2- [Äthyl- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-4, 7-Dimethyl-1-{2-[äthyl-(2-hydroxy- äthyl) - amino]-äthylmethylamino} - 10 - thiaxan- thenon-dihydrochlorid.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 2-[Äthyl-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-
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amino]-äthylmethylamin mit einem Siedepunkt von 63, 5 bis 65, 4 C/1 mm und einer Brechung
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Butyl- (2-hydroxyäthyl)-amino]-äthylmethyl- amin, 2-[Äthyl-(2-hydroxypropyl)-amino]- äthylmethylamin und 2 - [Methyl - (2 - hydroxy- propyl)-amino]-äthylmethylamin können aus den entsprechenden Aminen und Chloressigsäuremethylamid ebenfalls leicht hergestellt werden.
Beispiel 9 : Eine Mischung aus 15, 8 g 1- (2- Methylaminoäthyl) -4-piperidinol, 29, 5 g 1, 7-Dichlor-4-methyl-10-thiaxanthenon und 30 ml Pyridin wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Kühlung wird die Mischung mit 600 ml warmer 2n-Salzsäure extrahiert, die Säureextrakte werden mit Chloroform gewaschen, mit verdünnter Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht und die freigesetzte Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextraktewerden über wasser- freiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, bis man ein rotes Öl erhält. Nach wiederholter Abdampfung aus Xylol im Vakuum wird der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst ; dann wird äthanolische Salzsäure und anschliessend wasserfreier Äther zugefügt.
Das gewünschte 7-Chlor-l-
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scheidet sich als hellgelbes Pulver ab.
In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von dem entsprechenden l-Halogen-4-methyl-10-thiaxanthe- non und dem entsprechenden l- (Methylamino- alky1) -pyrrolidino1 oder -piperidinol hergestellt werden :
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{ [3- (4-hydroxy-l-piperidino)-thenon-dihydrochlorid.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Methylaminoäthyl)-4-piperidino kann aus 4-Piperidinol und Chloressigsäuremethylamid hergestellt werden, in Übereinstimmung mit der in Beispiel 7 für die Bereitung des 2-Bis- (2-hydroxyäthyl) - aminoäthylmethylamins angegebenen Methode. Entsprechende
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(3- Methylaminopropyl) -4-piperi-Methylaminobutyl)-3-pyrrolidinol und 1- (2-Methylamino-2-methyläthyl)-4-piperidinol können aus den entsprechenden Pyrrolidinolen oder Piperidinolen und den Methylamiden einer halogenaliphatischen Säure ebenfalls leicht hergestellt werden.
Beispiel 10 : Eine Mischung aus 20, 6 g 1, 7-Di-
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wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Kühlung wird 25 ml 50%ige wässerige Kaliumhydroxydlösung zugegeben und die Mischung dampfdestilliert, um Pyridin und nicht umgesetzte Seitenketten zu entfernen. Der Rückstand wird gekühlt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte werden 18 Stunden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Das Trock-
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den mit Chlorwasserstoff behandelt. Der sich abscheidende, hygroskopische feste Niederschlag wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und aus einer Chlorwasserstoff enthaltenden Äthanol-Aceton-Mischung kristallisiert.
Das so erhaltene gelbe Produkt mit einem Schmelzpunkt
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CFormel :
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In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von einem Dia1ky1amino-a1kylmethy1amin und dem ent-
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:1 [ (5 - Diäthylaminoamyl)-methylamino]-7methoxy-4-methyl-10-thiaxanthenon-dihydrochlorid
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hydrochlorid.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3-Diäthylaminopropylmethylamin mit einem Siedepunkt von 171 bis 174 C/760 mm
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äthylaminopropylchlorid-hydrochlorid und wässerigem Methylamin hergestellt werden, in Über-
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gebenen Methode. Andere N-Methyldiamine, wie das 3-Diisobutylamino-propylmethylamin, 4-Di- äthylamino - 1 - methylbutylmethylamin, 5-Di-
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propylmethylamin und 3-Di-n-propylaminopropylmethylamin können auf diesem Wege ebenfalls leicht hergestellt werden.
Beispiel 11 : Eine Mischung aus 8, 8 g 3- [Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino]-propylmethylamin,20ml Pyridin und 14, 6 g 1-Chlor-7-methoxy-4-methyl- 10-thiaxanthenon wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Kühlung wird die Mischung mit 300 ml 2n-Salzsäure ausgelaugt, filtriert und die sauren Filtrate mit drei 75 m1 Portionen Chloroform extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit verdünnter Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht und mit vier 150 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zu öliger Konsistenz konzentriert. Die Verdampfungsoperation wird einige Male mit Xylol wiederholt. Das rohe Öl wird in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure behandelt und mit absolutem Äther gefällt.
Das so erhaltene gelbe Produkt ist das gewünschte l- {3- [Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino]- propylmethylamino} - 7 - methoxy - 4 - methyl- 10-thiaxanthenon-dihydrochlorid der Formel :
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In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von einem Hydroxyalkyl-aminoalkylmethylamin und dem entsprechenden I - Halogen - 4 - methyl - 10 - thiaxan- thenon hergestellt werden :
EMI8.6
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3- [Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino]-pro- pylmethylamin kann aus Diäthanolamin und ss-Chlorpropionsäuremethylamid hergestellt werden, in Übereinstimmung mit der im Beispiel 7 für die Bereitung des 2-[Bis- (2-hydroxyäthyl) -
EMI8.7
[Äthyl- (2-hydr-Butyl- (2-hydroxyäthyl)-amino]-propylmethylamin können aus den entsprechenden Aminen und Methylamiden halogenaliphatischer Säuren ebenfalls leicht hergestellt werden.
Beispiel 12 : Eine Mischung aus 20 g 1-Chlor- 4, 7-dimethyl-1O-thiaxanthenon, 40 ml Pyridin und 20 g 3- (l-PyrroIidino)-propylmethylamin wird gerührt und 20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird dann mit 30 ml 50 iger wässeriger Kaliumhydroxydlösung behandelt und die Mischung dampfdestilliert, um die flüchtigen Basen zu entfernen.
Der gekühlte Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte über wasserfreiem Kaliumkarbonat 18 Stunden getrocknet, das Trocknungsmittel durch Filtration gesammelt und die Chloroformlösung im Vakuum abgedampft, bis ein rotes Öl zurückbleibt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Das sich abscheidende gelbe Salz wird bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und aus einer Aceton-Äthanol-Mischung, die einige Tropfen konz. Salzsäure enthält, umkristallisiert.
Das erhaltene Produkt ist das gewünschte 4,7-Dimethyl-{[3-(1-pyrrolidino)-propyl]-methylamino} - 10 - thiaxanthenon-dihydrochlorid der Formel :
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EMI9.1
In gleicher Weise können die entsprechenden folgenden Verbindungen, ausgehend von einem Cycloalkylaminoalkylmethylamin und dem entsprechenden l-Halogen-4-methyl-1O-thiaxanthenon hergestellt werden :
EMI9.2
{ [3- (l-piperidino)-thenon-dihydrochlorid 7-Chlor-4-methyl-1- [4- (1-pyrrolidino)- 1-methylbutyl] -methylamino} -10-thiaxanthenon-dihydrochlorid
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[6- (1-piperi-4-Methyl-1- [3- (4-methyl-1-piperazino)- propyl] - methylamino} - 10 - thiaxanthenon - tri-
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{ [3- (l-piperazino)-hydrochlorid.
Das als Ausgangsmaterial in dem obigen Verfahrenverwendete3- (1-Pyrrolidino)-propylmethylamin kann aus 3- (1-Pyrro1idino) -propylchlorid- hydrochlorid und wässerigem Methylamin hergestellt werden, in Übereinstimmung mit der in Beispiel 1 für die Bereitung von 2-Diäthylamino- äthylmethylamin angegebenen Methode. Andere N-Methyldiamine, wie das 3- (1-Piperidino) -pro- pylmethylamin, 5- (1- Hexahydroazepinyl) -amyl- methylamin, 4- (1-Pyrrolidino)-1-methylbutylme- thylamin, 6- (l-Piperidino)-hexylmethylamin, 3- (4-Methyl-l-piperazino)-propylmethylamin und 3-(1-Piperazino)-propylmethylamin können auf diesem Wege ebenfalls leicht hergestellt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methyldiaminen der allgemeinen Formel :
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worin R eine zweiwertige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, Ri und R2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und Alkyl- oder Hydroxyalkylreste mit l bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder R und R2 zusammen mit-N < einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexa-
EMI9.6
ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Methyl- oder Methoxyrest steht, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Halogen-4-methyl-10-thiaxanthenon der Formel :
EMI9.7
mit einem N-Methylaminoalkylamin der Formel :
EMI9.8
worin X, R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und, gegebenenfalls, die N-Methyldiaminverbindung durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.