DE2543184A1 - Schwefelhaltige arylamine und diese enthaltende heilmittel - Google Patents

Schwefelhaltige arylamine und diese enthaltende heilmittel

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Description

Schwefelhaltige Arylamine und diese enthaltende Heilmittel
Die Erfindung betrifft schwefelhaltige Arylamine und Heteroarylamine. Diese sind Heilmittel mit schmerzstillender, entzündungshemmender und/oder appetithemmender Wirkung. In der französischen Patentanmeldung Nr. 72 33oo5, die ungeprüft unter der Nummer 21 54528 veröffentlicht wurde, wurden bereits schwefelhaltige Arylamine der allgemeinen Formel
Ar-SO - A - NR1 ..R' (io)
als Wirksubstanzen für Heilmittel beschrieben, in der χ 1 oder 2,
A eine C2 .-Alkylengruppe,
NR1..R1- eine sekundäre, tertiäre oder N-heterocyclische Amingruppe, und
Ar eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine 2-Benzimidazoly!gruppe bedeuten. Ebenso wurden die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Io beschrieben.
Es werden nun schwefelhaltige Verbindungen beansprucht, die als Heilmittel insbesondere schmerzstillende, entzündungshemmende und/oder appetithemmende Wirkung besitzen und der allgemeinen Formel
Ar - SO - A - NR1R2 Cr )
609814/1209
entsprechen, in der
Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, z.B.
C, ,-Alkyl-gruppen, CF3 und/oder COOH> substituierte Phenylgruppe und eine gegebenenfalls in 1-Stellung substituierte 2-Benzimidazolylgruppe,
y 0 oder 1,
A einen geradkettigen oder verzweigten C2_5-Kohlenwasserstoffrest, und
NR1R2 eine sekundäre, tertiäre oder N-heterocyclische Aminogruppe bedeuten, sowie ihre Additionssalze.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere
a) die Phenylthio-Alky!amine der allgemeinen Formel
(Ia)
in der
Alk einen geradkettigen oder verzweigten C„_,--Kohlenwasserstoffrest,
NR1R2 N(CH3J2, N(C2H5)2, NHCH2CH2OH oder eine Morpholin-Piperidin-, Pyrrolidin-, Azepin-, 4-Äthoxycarbonylpiperazin-Gruppe und
der Ring (1) eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Cj.-Alkylgruppen, CF3 und/oder COOH substituierte Phenylgruppe bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze,
b) die Phenylsulfinylalkylamine der allgemeinen Formel
R1 (Ib)
in der NR1R„, Alk und der Ring (1) die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und ihre Additionssalze,- sowie
c) i-(p-Chlorbenzoyl)-2-(ß-morpholinoäthylsulfinyl)-benzimidazol der folgenden Formel
6 0 9 8 1 Ul 1 209
A O ^ '
(Ic)
und seine Additionssalze.
Unter den Additionssalzen werden hier Säureaddxtxonssalze und Ammoniumsalze verstanden. Unter den erfindungsgemäß vorhandenen Ringen (1) sind insbesondere die Phenylgruppe und
COOH
Γ\
r\
CH-
zu nennen. Unter den erfindungsgemäßen schwefelhaltigen Verbindungen der Formel (Ia) (d.h. Verbindungen der Formel I# in der y = 0 ist) sind insbesondere die folgenden zu nennen: o-(2-Morpholinäthylthio)-benzoesäure, N- £2-(Phenylthio)-äthyl^-hexamethylenimin, N-/2-(Phenylthio)-äthy!/-pyrrolidin, N-/2-(Phenylthio)-äthyiy-N1-äthoxycarbonylpiperazxn, N-^2-(3-Trifluormethylphenylthio)-äthyiy-morpholin, N-/2- (3-Methylphenylthio) -athyV-morpholin, N-/2-(4-Methyiphenylthio)-äthyiy-morpholin, N-/2-(2,3-Dimethylphenylthio)-athylZ-morpholin, 2-Phenylthio-1-dimethylaminoäthan,
2-Phenylthio-1-diäthylaminoäthan,
2-Phenylthio^· 1 -dime thy laminopropan,
N-/3-Phenylthio)-buty!/-piperidin,
N-/3-(Phenylthio)-buty!/-pyrrolidin, N-/(3-Phenylthio-2-methyl)-propyl/-piperidin,
6098U/1709
N-/"(3-Phenylthio-2-methyl)-propy1/pyrrolidin, N-/3-(3-Trifluormethylphenylthio)-propy!/-pyrrolidin, N-/4-(Phenylthio)-buty!/-piperidin, N-/5-(Phenylthio)-penty!/-piperidin, N-/5-(Phenylthio)-penty!/-pyrrolidin, N-/4-(Phenylthio)-buty!/-pyrrolidin,
2-Phenylthio-1-(2-hydroxyäthylamino)-äthan und ihre Säureadditionssalze .
Die schwefelhaltigen Verbindungen der Formel Ia sind Zwischenprodukte bei der Synthese von Sulfiny!verbindungen der Formel Ib sowie auch selbst Heilmittel.
Zu den erfindungsgemäßen Sulfiny!verbindungen der Formel Ib (d.h. Verbindungen der Formel I7 in der y = 1 ist) gehören insbesondere die folgenden Verbindungen:
o-(2-Morpholinäthylsulfinyl)-benzoesäure,
N-/2- (Phenylsulfinyl)-ätbyl/-hexamethylenimin, auch genannt:
N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl/-azepin, N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthy!/-pyrrolidin,
N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyiy-N1-äthoxycarbonylpiperazin, N-/2-(3-Trifluormethylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin,
N-/2-(3-Methylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin, N-/2-(4-Methylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin, N-/2-(2,3-Dimethylphenylsulfinyl)-athyiy-morpholin, 2-Phenylsulfinyl-1-dimethylaminoäthan, 2-Phenylsulfinyl-1-diäthylaminoäthan, 2-Phenylsulfinyl-1-dimethylaminopropan, N-/3-(Phenylsulfinyl)-buty!/-piperidin, N-/3-(Phenylsulfinyl)-buty!/-pyrrolidin, N-/3-(Phenylsulfinyl-2-methyl)-propy!/-piperidin, N-^(3-Phenylsulfinyl-2-methyl)-propy!/-pyrrolidin,
N-/3-(3-Trifluormethy1-phenylsulfinyl)-propy!/-pyrrolidin,
6098U/'1?G9
N-/4-Phenylsulfinyl)-butyl7-piperidin, N- /β-(Phenylsulfinyl)-pentyiy-piperidin, N- /β-(Phenylsulfinyl)-pentylj-pyrrolidin, N-/4-(Phenylsulfinyl)-buty1/-pyrrolidin, 2-Phenylsulfinyl-1-(2-hydroxyäthylamino)-äthan, und ihre Additionssalze.
Die erfxndungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren unter Anwendung der klassischen Reaktionsmechanismen hergestellt werden. Bei ihrer Synthese kann man insbesondere eine der in der oben genannten Patentanmeldung beschriebenen Techniken verwenden. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, daß man eine Sulfid-Verbindung herstellt (I, y = 0), dann die Sulfid-Verbindung mit Hilfe von H»0« in Gegenwart von Essigsäure oxidiert und so eine Sulfinylverbindung (I, y = 1) erhält.
Die verschiedenen Verfahren, die zur Herstellung der erfxndungsgemäßen Produkte angewendet werden können und in den unten gegebenen Beispielen näher erläutert werden, können folgendermaßen schematisch wiedergegeben werden:
Erstes Verfahren
(1) Z-SH + HaI-AIk-Nr1R2
(2) Z-S-AIk-NR1R2 H2°2
wobei Alk und R1R2 ^-*-e oben gegebenen Bedeutungen besitzen, Hal, F, Cl, Br und J und vorzugsweise Cl und Br, und Z den Ring (1) oder die gegebenenfalls substituierte 2-Benzimidazo-Iy!gruppe bedeuten.
609814/1209
Zweites Verfahren
H2°2 (3) Z-S-Alk-Hal Z-SO-Alk-Hal
(4) Z-SO-Alk-Hal + HNR1R3 ►
wobei Z, Alk, Hal undNR R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen (dieses Verfahren ist eine Variante des ersten Verfahrens) .
Drittes Verfahren
(5) Z-S-Alk-Hal + NHR1R3 > Z-S-AIk-NR1R3
H»0,
(2) Z-S-AIk-NR1R3 > Z-SO-AIk-NR1R3
wobei Z, Alk, Hai undNR R die oben gegebenen Bedeutungen
besitzen (dieses Verfahren ist auch eine Variante des ersten Verfahrens).
Viertes Verfahren
HNR1R2
(6) Z-S-B-CO2H — '—ζ > Z-S-B-CONR1R2
H2
(7) Z-S-B-CONR1R2 y Z-S-B-CH3-NR1R3
H2°2 {8) Z-S-B-CH3NR1R2 —*—* >- Z-SO-B-CH2
wobei Z und ^^i^o ^e 0^1011 gegebenen Bedeutungen besitzen und B einen C1 .-Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei B-CH2
Alk bedeuten kann (dieses Verfahren ist dem ersten Verfahren gleichwertig).
60981Ul1209
Nach diesen Verfahren ist es einerseits möglich, von einem Ausgangsprodukt auszugehen, in dem Z bereits substituiert ist, und andererseits die Substituenten Z nach den Reaktionen 1 bis 8 einzuführen, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen.
Das bevorzugte Verfahren benutzt die Reaktionsmechanismen der Reaktionen 1 und 2.
Vorzugsweise wird bei den Reaktionen 2, 3 und 8 die Oxydation des Sulfids (y = 0) mit konzentrierter Wasserstoffperoxidlösung, d.h. mit Wasserstoffperoxid von 11o Vol.-Teilen (entsprechend einem Wasser, das mindestens 33 Gew.% Wasserstoffperoxid enthält) durchgeführt. Während dieser Oxydation muß man die Bildung einer relativ großen Menge der entsprechenden SuIfony!verbindung unterdrücken. Praktisch erhält man beim Arbeiten von 1oo°C während 1 h oder mehr als 1 h .mit Wasserstoffperoxidlösung von 11o bis 12o Vol.-Teile nur die genannte SuIfinylverbindung, während man, um nicht die SuIfinylverbindung zu erhalten, entweder bei 5o°C während 1 h, gegebenenfalls mit Kühlen und Aufrechterhalten der Raumtemperatur (15 bis 2o°C) während einiger Stunden, insbesondere 1 bis 3 h oder mehr, oder bei 37 bis 45°C arbeitet (einer Temperatur, die das Reaktionsgemisch wegen der exothermen Reaktion im allgemeinen erreicht), wobei anschliessend abgekühlt wird und bei Raumtemperatur (15 bis 25 C) 3 bis 15 h lang gehalten wird. Aus den nachfolgenden Beispielen wird ersichtlich, daß man ungefähr stöchiometrische Mengen von Sulfid (y = 0) und H3O3 einsetzen kann.
Die Säureadditionssalze, die aus Basen der Formel I hergestellt werden können, werden nach an sich bekanntem Verfahren erhalten, wobei man beispielsweise die,freie Base mit einer
6098U/12Q9
organischen oder anorganischen Säure umsetzt. Unter den einsetzbaren Säuren seien insbesondere die Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure,
Zitronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure genannt.
Die Additionsprodukte sind als Heilmittel, insbesondere als schmerzlindernde, entzündungshemmende und/oder auf das Zentralnervensystem einwirkende Mittel anwendbar. Ganz allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen schmerzlindernd, wobei der schmerzstillende Effekt eine mehr oder weniger
große Intensität bei allen Substanzen aufweist. Außer diesem antalgetischen Effekt haben einige Verbindungen andere
interessante Eigenschaften, wobei z.B. die Verbindung nach
Beispiel 9 (CRL-Nr. 4o 134) ein entzündungshemmendes Mittel ist und die Verbindungen der Beispiel 1o bis 12 (CRL-Nr.
4o 188, 4o 189 und 4o 19o) auf das Zentralnervensystem einwirken und insbesondere als Appetitzügler wirken.
Andere Vorteile und Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanzen gehen aus den folgenden Beispielen hervor. Die Verbindungen dieser Beispiele werden auf der folgenden Tabelle I aufgeführt, wobei der Schwefel willkürlich die 1-Stellung
im Ring (1) besetzt.
6098H/12 09
Tabelle 1 0V . y (R)n-^ /"A-LsO -AIk-NI ^1R2 Säureadditions
salz		 P (0C) CRL-Nr. U
2-COOH 1 Alk HCl 15o (Zers.) 4oo47
Bei
spiel		 η ; Il CH2CH2 Morpholin Il 163-166 4o237
1 11 Il (CH2) 4 Piperidin Il 195 4oo52
2 Il
Il		 Il
11		 CH2CH2 Azepin Il
Il		 137
194		 4oo59
4oo6o
3 3-CP3 Il Il
Il		 Pyrrolidin
-N_J-CO2C2H5 		Il 2o7-2o8 4oo93
ο 4
CO
co 5		 3-CH3 Il Il Morpholin Il 2o2 4o132
6 4-CH3 M Il 11 11 2o4 4o133
_» 7 2,3-diCH3 Il Il Il Il 246-248 4o134
1O 8 H Il Il Il Il 11O-111 4o188 2543
so 9 Il Il Il N(CH3J2 Zitrat 9O-95 4o189
1o Il Il Il N(C2H5)2 HCl 15O-152 4o19o
11 Il 0 CH(CH3) CH0 N(CH-) o
&Λ J dt 		Oxalat 15ο-151 4oo61
12 CH2CH2 NHCH2CH2OH
13
- 1ο -
Tabelle' I' (Fortsetzung)
Aa
Beispiel
(R)
η.
Alk
NR1R2
Säureadditions F (0C)
salz
HCl 16O-162
Il 138-139
Il 115-118
Il 13O-132
Il 144-146
Il 124-126
Zitrat I06-I08
Il 94-98
CRL-Nr.
o 15 bis 13 bis
Il
3-CF. H
Il
1 CH(CH3)CH2CH2 Piperidin
0 " Pyrrolidin
1 CH2CH(CH3)CH2 Piperidin
" Pyrrolidin " CH9CH0CH0 "
) 5 Piperidin Pyrrolidin
" CH(CH0)CH0CH
2W
" CH2CH2
Il Il
NHCH2CH2OH HCl
Oxalat
4o23o
4o231
4o232
4o233
4o235
4o244
4o245
4o252
4o252 A
4oo61 A
Beispiel 1
ο-(Morpholinoäthylsulfinyl)-benzoesäurechlorhydrat
SO-CH2-CH2 N 0, HCl
CO2H
CRL-Nr. 4oo47
a) Darstellung des Chlorhydrats der o-(Morpholinoäthyl)-benzoesäure:In einen 25o ml-Einhalskolben mit einem Rührer gibt man 1o g (o,o65 Mol) 2-Mercaptobenzoesäure, 14,75g (o,o78 Mol) 2-Chloräthylmorpholinchlorhydrat, 8,4 g (o,21 Mol) NaOH in Pastillen und 75 ml entmineralisiertes Wasser.
Die erhaltene klare Lösung wird 2 h lang am Rückfluss gekocht, dann mit konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur von 15 bis 25°C angesäuert. Nach Waschen mit Äther wird das Wasser unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 1oo ml siedendem Methanol aufgenommen. Das Unlösliche wird abfiltriert und das Methanol abgedampft. Nach dem Umkristallisieren aus 6o ml Wasser erhält man 15,9 g o-(Morpholinoäthylthio)-benzoesäurechlorhydrat, F = 2oo°C. Ausbeute = 79 %.
b) CRL-Nr. 4oo47
15 g (o,o495 Mol) des vorstehend genannten Sulfids werden bei 5o°C während 1 h mit 4,95 ml (o,o495 Mol) Wasserstoffperoxid von 11o Vol.-Teilen in 75 ml Essigsäure oxydiert. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch 12 h lang bei 5 C gehalten und dann das oxydierte Produkt filtriert, getrocknet und aus 1oo ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 11 g der Verbindung CRL-Nr. 4oo47. Ausbeute = 69,5 %. F = 15o°C (unter Zersetzung).
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Analyse: Chlorbestimmung (Volhard) berechnet = 11,1 %
gefunden = 1ο,6 %
Beispiel 2
N-^4-(Phenylsulfinyl)-butyl^-piperidinchlorhydrat
■-O ·
SO-CH2-CH2-CH2-CH2-N > , HCl CRL-Nr. 4ο 237
a) Herstellung von 1-Phenylthio-4-chlorbutan.
In einen 25o ml-Kolben mit Kühler, Thermometer und Tropftrichter gibt man bei Raumtemperatur 11 g (o,1 Mol) Thiophenol und 18,9 g (o,o11 Mol) 1-Brom-4-chlorbutan. Man führt 1oo ml Äthanol zu, erwärmt auf 4o°C und gibt dann bei dieser Temperatur tropfenweise 2o ml 5 η NaOH zu. Man reguliert die Zugabegeschwindigkeit der Natronlauge so, daß das Reaktionsgemisch bei neutralem pH gehalten wird. Nach beendeter Zugabe läßt man 3 h lang bei 4o C stehen, dampft dann den Alkohol ab, extrahiert das öl mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit 2 η NaOH und dann mit Wasser. Man trocknet anschließend die organische Phase über Mg SO., dampft den Äther ab, und gewinnt ein gelbes öl, das aus Äthanol kristallisiert (18,4 g; o,o92 Mol; Ausbeute: etwa 92 %).
b) Herstellung des N-/4-(Phenylthio)-butyl/-piperidinchlorhydrats
In einen 1 Liter-Dreihalskolben mischt man eine Lösung von o,46 Mol Na3CO3 in 47o ml Wasser mit o,133 Mol (13,3 ml) Piperidin. Man erhitzt bis zum Rückfluss und gibt während des Siedens tropfenweise o,o92 Mol der in a) erhaltenen chlorierten Verbindung in Äthanollösung in der Wärme zu. Nach beendeter Zugabe läßt man mindestens 8 h lang am Rückfluss, kühlt ab, dampft das Äthanol ab, extrahiert das öl mit
609.8U/1209
Äther, wäscht mehrere Male mit Wasser, bis die Waschwässer neutral sind, extrahiert mit 2 η HCl, wäscht die Säurelösung mit Äther, fällt die Base durch Zugabe von konzentrierter NaOH aus, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Na3SO4, dampft den Äther ab und gewinnt 11,7 g der Base (gelbes öl).
Man fällt das Chlorhydrat in Äthylacetat durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure aus und gewinnt 13,1 g Chlorhydrat. F = 143-144°C. Die Ausbeute beträgt 46 %, bezogen auf eingesetztes Thiophenol.
c) CRL-Nr. 4o 237
Man oxydiert 13,1 g (o,o46 Mol) des vorstehend beschriebenen Chlorhydrats mit 4,2 ml H3O2 von 124 Vol.-Teilen in 5o ml CH3COOH. Nach 1 h 3o min bei 4o bis 45°C dampft man die Essigsäure ab, kristallisiert die Verbindung CRL-Nr. 4o 237 aus Äthylacetat und kristallisiert aus Aceton um. Man gewinnt so 11,5 g CRL-Nr. 4o 237. Dies ist ein weißes Pulver, das in Wasser und in Alkoholen stark löslich ist und bei 163 bis 166°C schmilzt. Die Gesamtausbeute ist 38°C.
Beispiel 3
N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl7~azepinchlorhydrat
-SO-CH2-CH2-N [I ,HCl
CRL-Nr. 4o o52
In einen 1 Liter-Dreihalskolben mit Rührer und Kühler gibt man 31,8 g (o,3 Mol) Natriumcarbonat, 2oo ml Wasser, 18,85 g (o,1 Mol) 2-Chlor-1-phenylsulfinyläthan, 3,3 g (o,1 Mol) Azepin und 12o ml Äthanol.
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Nach 6 h Erhitzen am Rückfluss wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und das übrigbleibende öl mit zweimal 1oo ml Äthylacetat extrahiert. Man dekantiert und extrahiert dann die organische Phase mit etwa 3 η Salzsäure. Die erhaltene wässrige Phase wird unter Abkühlen im Eisbad mit Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann abgedampft. Man erhält so 26 g N-/2- (Phenylsulf inyl) -äthylj?- azepin. Die erhaltene Base wird mit Isopropanol aufgenommen, das Chlorhydrat durch Zugabe von ätherischer Salzsäure ausgefällt. Man erhält so nach Umkristallxsation aus 1oo ml Isopropanol 22,3 g der Verbindung CRL-Nr. 4o o52, F = 135°C. Ausbeute = 78 %.
Beispiel 4
N-/2-(Phenylsulfinyl)-athylZ-pyrrolidinchlorhydrat
" \— SO-CH0CH0 N
2 2 \
HCl
CRL-Nr. 4o o59
In einen 5oo ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer und Kühler gibt man 31,8 g (o,3 Mol) reines trockenes Natriumcarbonat, 2oo ml entmineralisiertes Wasser, 18,85 g (o,1 Mol) 2-Chlor-1-phenylsulfinyl-äthan, 7,8 g (o,11 Mol) Pyrrolidin und 12o ml Äthanol.
Das Reaktionsgemisch wird 4 h lang am Rückfluss des Azeotrops Äthanol-Wasser gehalten, dann die Lösungsmittel und überschüssiges Pyrrolidin unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 25o ml Diäthyläther aufgenommen, die Lösung filtriert, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure wird das N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthy!/-pyrrolidin filtriert und dann getrocknet.
B0981 Ul 1 209
Reinigung: Das erhaltene Produkt wird mit 25o ml Azeton aufgenommen, die Temperatur am Rückfluss gehalten und dann Isopropanol bis zum vollständigen Auflösen zugegeben. Man filtriert über Aktivkohle und läßt dann 24 h lang bei 5°C stehen. Man erhält so 12,7 g der Verbindung 4o o59, F = 137 C (weißes, hygroskopisches Pulver). Analyse: ChlorbeStimmung: berechnet = 13,7 %
gefunden = 13,8 %.
Beispiel 5
N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl7-N'-carbäthoxypiperazinchlorhydrat
N-CO2C3H5 , HCl
CRL-Nr. 4o 060
In einen 5oo ml-Einhalskolben mit Magnetrührer und Kühler gibt man 24 g (o,225 Mol) Natriumcarbonat, 15,1 g (0,08 Mol) 2-Chlor-1-phenylsulfinyläthan, 14,6 g (o,o75 Mol) Monocarbäthoxypiperazinchlorhydrat, 55 ml Äthanol und 2oo ml entmineralisiertes Wasser.
Die erhaltene klare Lösung wird 8 h lang am Rückfluss erhitzt und dann das Äthanol unter Vakuum abgedampft. Das überstehende öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Man dekantiert, extrahiert dann die organische Phase noch einmal mit 3 η Salzsäure. Man macht die wässrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch. Man extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft dann zur Trockne ein. Man erhält so 23,9 g N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthy1/-N1-carbäthoxypiperazin-base, -die nach Umkristallisieren aus Cyclohexan- .
60981/^/1209
254318A
Benzol bei 76°C schmilzt. Das Chlorhydrat wird mit äthanolischer Salzsäure in Isopropanol hergestellt und aus 24o ml Isopropanol umkristallisiert. Es ergibt 24 g der Verbindung CRL-Nr. 4o 060, F = 1340C, Ausbeute = 92 %.
Analyse: Chlorbestimmung (Volhard) : berechnet = 1o,5 %
gefunden = 1o,5 %
Beispiel 6
N-^2-(3-Trifluormethylphenylsulfinyl)-athyiy-morpholinchlorhydrat
SO-CH2-CH2-N 0 , HCl
CRL-Nr. 4o o93
a) N-/2-(3-Trifluormethylphenylthio)-äthylZ-morpholinchlorhydrat
Zu einer heftig gerührten Lösung von 17,8 g (o,1 Mol) m-Trifluormethylbenzolthiol und 8g (o,2 Mol) NaOH in Pastillen in 5o ml Wasser gibt man 75 bis 800C 2o g (o,1 Mol) 2-Chloräthylmorpholinchlorhydrat, man erhitzt 15 min am Rückfluss,. kühlt ab und extrahiert mit Äther. Man extrahiert die ätherische Lösung mit I00 ml 2 η HCl7 fällt die Base mit NaOH aus und extrahiert mit Äther. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, gibt zum Filtrat äthanolische Salzsäure bis auf sauren pH-Wert und zentrifugiert. Man erhält 29 g (89 %) des genannten Chlorhydrats; F = 166-167°C.
b) CRL-Nr. 4o o93
6098U/1709
Man oxydiert 14,7 g (o,o45 Mol) des vorstehend genannten Chlorhydratsv gelöst in 45 ml Essigsäure, mit 4,5 ml (o,o45 Mol) Wasserstoffperaxidlösung von 11o Vol.-Toilen. Nach 1 h bei 5o°C dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 1oo ml Aceton auf und zentrifugiert. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält die Verbindung CRL-Nr. 4oo93 mit 7o %iger Ausbeute. Sie liegt in Form von kleinen weißen Kristallen vor. Sie ist löslich in Wasser und Methanol, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Aceton und Äther. F = 2o7-2o8°C.
Beispiel 7 bis 13
Wie in Beispiel 6 erhält man, ausgehend von den folgenden
Thiolen:
3-Methylphenylthiol, 4-Methylphenylthiol.
2,3-Dimethylthiol, und, Thiophenol,
und den Chloraminen:
2-Chloräthylmorpholin, 2-Chlor-1-(Ν,Ν-dimethylamino)-äthan, 2-Chlor-1-(N,N-diäthylamino)-äthan, 2-Chlor-1-(Ν,Ν-dimethylamino)-propan, und, 2-Chlor-1-(2-hydroxyäthylamino)-äthan,
die folgenden Produkte:
N-/2-(3-Methylphenylthio)-äthyiy-morpholinchlorhydrat,
F = 14o°C, Ausbeute: 89 %.
N-/2-(4-Methylphenylthio)-äthyiy-morpholinchlorhydrat,
F = 169°C, Ausbeute: 71 %;
N-/2-(2,3-Dimethylphenylthio)-äthyiy-morpholinchlcrhydrat,
F = 191°C, Ausbeute: 86 %, 2~Phenylthio-1-dimethylaminoäthanchlcrhydrat,
F = 113°C, Ausbeute: 9o %,
60981 hl 1
2-Phenylthio-1-diäthylaminoäthanchlorhydrat, F = 96-97°C, Ausbeute etwa 65 %,
2-Phenylthio-1-dimethylaminopropanchlorhydrat, F = 137°C,
2-Phenylthio-1-(2-hydroxyäthylamino)äthanchlorhydrat, F = 1o8°C, Ausbeute 99 %.
Aus diesen Verbindungen werden die folgenden Verbindungen
erhalten:
CRL-Nr. 4o132, N-/2-(3-Methylphenylsulfinyl)-äthylj-morpholin-
chlorhydrat, F = 2020C, Ausbeute: 77 %.
CRL-Nr. 4o133, N-/2-(4-Methylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin-
chlorhydrat, F = 2o4°C, Ausbeute: 77 %,
CRL-Nr. 4o134, N-/2-(2,3-Dimethylphenylsulfinyl)-äthyl/-
morpholinchlorhydrat; F = 246-248°C, Ausbeute: 72 %;
CRL-Nr. 4o188, 2-Phenylsulfinyl-1-dimethylaminoäthanchlor-
hydrat, F = 110-1110C, Ausbeute 9o %;
CRL-Nr. 4o189, 2-Phenylsulfinyl-1-diäthylaminoäthäncitrat,
F = 9o-95°C, Ausbeute 52 %;
CRL-Nr. 4o19o, 2-Phenylsulfinyl-1-dimethylaminopropanchlor-
hydrat, F= 15o - 1520C, Ausbeute: 56°C;
CRL-Nr. 4oo61, 2-Phenylthio-1-(2-hydroxyäthylamino)-äthan-
oxalat, F = 15o - 151°C, Ausbeute: 61,7 %.
Beispiel 13 bis
Nach dem Mechanismus der Reaktionen 3 und 4 erhält man .die dem Produkt des Beispiels 13 (CRL-Nr. 4oo61) homologe SuIfinylverbindung (y = 1), d.h., das 2-Phenylsulfinyl-1-(2-hydroxyäthylamino) -äthan, das als Oxalat die CRL-Nr. 4oo6iA besitzt.
809814/1209
Beispiel 14
N-/3-(Phenylsulfinyl)-butylZ-piperidinchlorhydrat
SO-CH-CH2-CH2-N > , HCl CH.,
CRL-Nr- 4o23o
a) 3-(Phenylthio)-buttersäure
Unter Rühren erwärmt man o,25 g Natrium in kleinen Stückchen in 5o ml (o,5 Mol) Thiophenol und gibt tropfenweise 52,5 ml (O/55 Mol) Crotonsäure-methylester zu. Man erhitzt noch 1 h lang bei 12o°C und destilliert 85 g des entstehenden Esters (Kp5 Tor = 137-138°C). Man hydrolysiert 53 g (o,25 Mol) dieses Esters, gelöst in 2oo ml Methanol, mit 16 g (o,4 Mol) NaOH in 2oo ml Wasser. Man erhitzt 2 h lang am Rückfluss, dampft den Alkohol unter Vakuum ab, nimmt mit Wasser auf, fällt mit konzentrierter Salzsäure und extrahiert mit Äther. Man wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 32 g (65 %) eines weißen Öls.
b) Piperidinamid der 3-(Phenylthio)-buttersäure
21 g der in a) erhaltenen Säure erhitzt man mit 3o ml Thionylchlorid 2 h lang am Rückfluss, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Äther auf, filtriert über Aktivkohle und gibt zum Filtrat tropfenweise eine Lösung von 2o g (o,25 Mol) Piperidin in 1oo ml Äther. Man rührt 2 h lang bei Raumtemperatur, wäscht mit Wasser, verdünnter HCl, verdünntem Dicarbonat und noch einmal mit Wasser, trocknet und dampft unter Vakuum ein. Man erhält 22 g eines gelben Öls.
c) N-/3-(Phenylthio)-butyiy-piperidinchlorhydrat
Zu einer gerührten Suspension von 4 g (o,1 Mol) LiAlH. in 2oo ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise am Rückfluss
- 60981A/1709
18,1 g (ο,069 Mol) des vorstehend genannten Imids in loo ml wasserfreiem Äther. Man hält 2 h lang am Rückfluss und läßt 24 h lang stehen. Man gibt tropfenweise 2o ml Wasser zu, zentrifugiert und säuert mit ätherischer Salzsäure an. Man filtriert und kristallisiert aus Aceton. Man erhält 12,2 g (62 %) des gewünschten Chlorhydrats, F = 143-144°C.
d) CRL-Nr. 4o 23o
Man oxydiert 11,5 g (o,o4 Mol) des vorstehend genannten Chlorhydrats in 4o ml Essigsäure mit 4 ml Wasserstoffperoxidlösung von ΙΙ0 Vol.-Teilen. Nach Stehenlassen über Nacht
em dampft man unter Vakuum zur Trockne/und kristallisiert aus Äthylacetat. Man erhält die Verbindung CRL-Nr. 4o 23o mit .28 % Ausbeute. Sie liegt in Form von kleinen weißen, leicht hygroskopischen Kristallen vor. F = 16o-162 C.
Beispiel 15
N-/3-(Phenylthio)-butyl7-pyrrolidinchlorhydrat
S-CH-CH0-CH0-N 1 2 2 N
CH3
HCl
CRL-Nr. 4o 231
a) N-/(3-Phenylthio)-butyryl/-pyrrolidin Man stellt eine ätherische Lösung von 32,5 g (o,15 Mol) 3-Phenylthiobutyry!chlorid (sh. Herstellung der Verbindung CRL-Nr. 4o 23o) her, die man tropfenweise zu einer Lösung von 28 g (o,4 Mol) Pyrrolidin in 2oo ml Äther gibt. Man rührt 2 h lang, wäscht mit Wasser, 2 η HCl, verdünnter Bicarbonatlösung und erneut mit Wasser. Man trocknet, .und dampft unter Vakuum ein. Man erhält 25 g (65 %) eines weißen Öls.
6 0 9 8 1 U I 1 ? Q 9
b) CRL-Nr. 4o231
Tropfenweise gibt man 25 g (o,o96 MoI) N-/.(3-Phenylthio) butyryl/-pyrrolidin in 1oo ml wasserfreiem Äther zu einer Suspension von 6 g (o,15 Mol) LiAlH4 in 3oo ml wasserfreiem Äther am Rückfluss. Man erhitzt 3 h lang am Rückfluss und läßt eine Nacht lang bei Raumtemperatur stehen. Man gibt tropfenweise in der Kälte 3oo ml Wasser hinzu, filtriert, wäscht mit Äther, säuert das Filtrat mit ätherischer Salzsäure an und zentrifugiert. Man kristallisiert aus Isopropanol um.
Man erhält die Verbindung CRL-Nr. 4o 231 mit 60 %iger Ausbeute. Sie stellt ein weißes Pulver dar, das in Wasser, Methanol und Äthanol löslich ist und in Aceton und Äther unlöslich ist. F = 138-139°C.
Beispiel 15 bis
N-/3-(Phenylsulfinyl)-buty^-pyrrolidinchlorhydrat
SO-CH-CH0-CH0-
2 CH3
, HCl
CRL-Nr. 4o 231A
Unter denselben Arbeitsbedingungen wie in Beispiel 14 (Absatz d) überführt man die Verbindung CRL-Nr. 4o 231 in das entsprechende SuIfinylderivat.
Beispiel 16
N-/(3-Phenylsulfiny1-2-methyl)-propyiy-piperidinchlorhydrat
Jf *\ r\ 4~\. λττ ηττ λττ vt \
SO-CH2-CH-CH2-N > , HCl
CH3
CRL-Nr. 4o 232
6098U/1209
a) 1-Phenylthio-2-methyl-3-chlorpropan
Man rührt bei 4o°C ein Gemisch von 22 g (o,2 Mol) Thiophenol und 37,7 g (o,22 Mol) 3-Brom-1-chlor-2-methylpropan in 2oo ml Äthanol und gibt tropfenweise 4o ml (o,2 Mol) 5 η Natronlauge zu. Man rührt noch 2 h lang bei 4o°C und dampft unter Vakuum ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter Vakuum ein. Man erhält 39 g (97 %)eines gelben Öls.
b) N-/(3-Phenylthio-2-methyl)-propyl7-piperidinchlorhydrat Ein Gemisch von 17 g (o,2 Mol) Piperidin, 3o g (o,3 Mol) Natriumcarbonat, 12o ml Wasser und 12o ml Äthanol erhitzt man am Rückfluss. Man gibt tropfenweise 18g (o,o9) 1-Phenylthio-2-methyl-3-chlorpropan in 5oo ml Äthanol gelöst zu. Nach 5 h am Rückfluss dampft man den Alkohol unter Vakuum ab,, extrahiert mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, extrahiert mit 2oo ml 1 η HCl, fällt mit konzentrierter NaOH aus, extrahiert mit Äther, wäscht, mit Wasser und trocknet. Man dampft den Äther unter Vakuum ab, gibt zum Rückstand 1oo ml'Äthylacetat und ätherische Salzsäure bis auf sauren pH und zentrifugiert. Man kristallisiert aus Aceton um und erhält 14,5 g des Chlorhydrats (57 %). F = 1o8-11o°C.
c) CRL-Nr. 4ο 232
13,2g (o,o46 Mol) des vorstehend genannten Chlorhydrats werden in 45 ml Essigsäure gelöst, mit 4,6 ml Wasserstoffperoxidlösung von 11o Vol.-Teilen behandelt. Nach 1 h lang bei 5o C dampft man unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus Äthylacetat um. Man erhält die Verbindung CRL-Nr. 4o 232 mit einer Ausbeute von 44 %. Sie liegt in Form von hygroskopischen weißen Kristallen vor, F = 115-118°C.
Beispiel 17 N-/(3-Phenylsulfinyl-2-methyl)-propylZ-pyrrolidinchlorhydrat
SO-CH0-CH-CH0-N 2 , 2 \
CH3
8098U/1209
, HCl
CRL-Nr. 4ο 233
a) N-/(3-Phenylthio-2-methyl)-propyiy-pyrrolidinchlorhydrat In eine am Rückfluss siedende Lösung von 14,2 g (ο,2 Mol) Pyrrolidin, 3o g (o,3 Mol) Natriumcarbonat, 16o ml Äthanol und 16o ml Wasser gibt man portionsweise unter Rühren 2o g (o,1 Mol) 1-Phenylthio-2-methyl-3-chlorpropan (sh. Darstellung der Verbindung CRL-Nr. 4o 232) in 5o ml Äthanol gelöst. Nach 3 h am Rückfluss dampft man den Alkohol ab, extrahiert mit Äther, extrahiert die Ätherlösung mit 1 η HCl. Man fällt die Base mit konzentrierter NaOH aus, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Man dampft den Äther ab, gibt 1oo ml Äthylacetat hinzu und säuert mit ätherischer Salzsäure an. Man kristallisiert aus Methyläthylketon um und erhält 14g (52 %) vom F = 92 - 93°C.
b) CRL-Nr. 4o 233
Man oxydiert 12 g (o,o42 Mol) des vorstehend erhaltenen Chlorhydrats mit 4,2 ml Wasserstoffperoxidlösung von 11o •Vol.-Teilen in 4o ml Essigsäure. Nach 1 h bei 5o C dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Äthylacetat auf und zentrifugiert.
Mai?\Jiält die Verbindung CRL-Nr. 4o 233 mit 4o %iger Ausbeute, Sie liegt in Form von weißen hygroskopischen Kristallen vor, F = 13o-132°C.
Beispiel 18 N-/3-(3-Trifluormethylphenylsulfinyl)-propylZ-pyrrolidin-
chlorhydrat
SO-CH0-CH0-CH0-N /. <L Z \
CRL-Nr. 4o 235 r„
HCl
6 0 3 8 U / 1 ? 0 9
a) N-/3(3-Trifluormethylphenylthio)-propy^Z-pyrrolidin In einen 25o ml-Dreihalskolben mit Kühler, Thermometer, Tropftrichteruitiagnetischem Rührer, gibt man 17,8 g (o,1 Mol) 3-Trifluormethylthiophenol und eine Lösung von 4 g (o,1 Mol) NaOH in 1oo ml Wasser. Man erhitzt auf 6o C und gibt dann portionsweise 17,7 g (o,12 Mol) N-(3-Chlorpropyl)-pyrrolidin zu.
Man hält dann 2 h lang am Rückfluss, kühlt ab, extrahiert das öl mit Äther, wäscht mit Wasser, nimmt die ätherische Phase und extrahiert sie dann mit 2 η HCl. Nach Waschen der sauren Lösung mit Äther wird die Base durch Zugabe von konzentrierter NaOH ausgefällt und dann mit Äther extrahiert.
Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser bis auf neutralen pH der Waschwässer, trocknet über Na3SO4, dampft den Äther ab und erhält 26,1 g (o,o9 Mol) eines gelben Öls. Ausbeute, bezogen auf eingesetztes Thiophenol, 9o %.
b) CRL-Nr. 4o 235
Aus 22,1 g (o,o765 Mol) der vorstehend erhaltenen Base stellt man das entsprechende Chlorhydrat in äthanolischer Salzsäure her, dampft das Äthanol zur Trockne ab, gibt 80 ml CH3COOH und 7 ml Wasserstoffperoxidlösung von 124 Vol.-Teilen bei 2o C zu. Die Temperatur erreicht rasch 45 bis 5o C und bleibt 1 h lang so. Man dampft dann die Essigsäure ab, kristallisiert die Verbindung CRL-Nr. 4o 235 aus Äthylacetat um. Man kristallisiert aus Aceton und gewinnt 22,9 g. F = 144-146°C. Ausbeute der Stufe b) : 87 %. Gesamtausbeute, bezogen auf Thiophenol der Stufen a) und b): 66,5 %.
Beispiel 19
N-/(5-Phenylsulfinyl)-pentyl^-piperidinchlorhydrat
, HCl
6098U/1209
CRL-Nr. 4ο 244
a) 5-Brom-1-phenylthiopentan
Man erhitzt auf 4o°C unter Rühren eine Lösung von 2o ml (o,2 Mol) Thiophenol, 5o,6 g (o,22 Mol) 1,5-Dibrompentan in 2oo ml Äthanol und gibt tropfenweise 4o ml (o,2 Mol) 5 η NaOH zu. Man rührt anschließend 2 h lang und, nach Stehenlassen über Nacht, dampft man den Alkohol unter Vakuum ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht drei- bis viermal mit Wasser, trocknet und dampft ab. Man erhält ein gelbes öl mit quantitativer Ausbeute.
b) N-/(5-Phenylthio)-pentyiy-piperidinchlorhydrat
Ein Gemisch von 17 g (o,2 Mol) Piperidin, 2o g (o,2 Mol) Natriumcarbonat in 12o ml Wasser und 1oo ml Äthanol rührt man am Rückfluss und gibt tropfenweise 26 g (o,1 Mol) 5-Brom-1-phenylthiopentan in 5o ml Äthanol gelöst zu. Nach 8 h am Rückfluss dampft man unter Vakuum ab. Man extrahiert die Base mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser und fällt das Chlorhydrat mit 4 η HCl aus. Man zentrifugiert und kristallisiert aus Aceton.um. Man erhält 18 g (6o %). F = 135-136°C.
c) CRL-Nr. 4o 244
Man oxydiert 12 g (o,o4 Mol) des vorstehend erhaltenen Sulfids mit 4 ml Wasserstoffoxydlösung von 11o Vol.-Teilen in 4o ml Essigsäure. Man dampft unter Vakuum ein, nimmt mit Äthylacetat auf, zentrifugiert und kristallisiert aus Aceton um. Man erhält die Verbindung CRL-Nr. 4o 244 mit 48 % Ausbeute. F = 124-126°C.
Beispiel 2o N-/1(5-Phenylsulf inyl) -pentyl7-pyrrolidinzitrat
SO-(CH2)5-N
CH2-COOH
HO-C- COOH
CH2-COOH
6098U/1209
a) N-/(5-Phenylthio)-pentylZ-pyrrolidinchlorhydrat Unter Rühren erhitzt man das Gemisch von 14,2 g (o,2 Mol) Pyrrolidin, 2o g Na3CO3 in 15o ml Wasser und 12o ml Äthanol am Rückfluss und gibt dann tropfenweise während 2 h lang 26 g (o,1 Mol) 5-Brom-1-phenylthiopentan in 5o ml Äthanol gelöst zu. Nach 6 h lang am Rückfluss dampft man den Alkohol unter Vakuum ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht dreimal mit Wasser, und fällt das Chlorhydrat mit 2 η HCl aus. Man zentrifugiert und kristallisiert aus Isopropanol aus. Man erhält 13,8 g (48 %), F = 123°C.
b) CRL-Nr. 4o 245
Man gibt 4,7 ml Wasserstoffperoxidlösung von ΙΙ0 Vol.-Teilen zu einer Lösung von 13,5 g (o,o47 Mol) N-/(5-Phenylthio)-pentvlZ-pyrrolidinchlorhydrat in 5o ml Essigsäure. Nach 1 h bei 5o C dampft man unter Vakuum ab. Man gibt loo ml Wasser zu, fällt mit konzentrierter NaOH aus, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft unter Vakuum ein. Man bringt 12 g (o,o45 Mol) der Base in 5o ml Aceton in Lösung und fügt eine Lösung von 9,5 g (o,o45 Mol) Zitronensäure, in loo ml Aceton gelöst, zu. Man zentrifugiert, wäscht mit Aceton und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält die Verbindung CRL-Nr. 4o 245 mit 45 %iger Ausbeute, F = 1o6-1o8°C.
Beispiel 21' N-/ (4-Phenylsulf inyl) -buty 1.7-pyrrolidinzitrat
CH2-COOH ,HOOC - C - OH
CH2-COOH
CRL-Nr. 4o 252
6098U/1209
a) N-/(4-Phenylthio)-buty \J -pyrrolidinchlorhydrat
In einem 2 1-Dreihalskolben mischt man eine Lösung von o,92 Mol Na^CO-,, in der Wärme in 8oo ml Wasser gelöst, und o,3 Mol (25 ml) Pyrrolidin. Man erhitzt zum Rückfluss und gibt unter Sieden tropfenweise o,2 Mol (4o g) 1-Phenylthio~4-chlorbutan, in warmem Äthanol gelöst .
Nach beendeter Zugabe läßt man mindestens 8 h lang am Rückfluss stehen, kühlt ab, dampft das Äthanol ab, extrahiert das öl mit Äther, wäscht mit Wasser bis auf neutrale Reaktion der Waschwässer, extrahiert mit 2 η HCl, wäscht die saure Lösung mit Äther, fällt die Base durch Zugabe von konzentrierter NaOH aus, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Na3SO4, dampft den Äther ab und gewinnt 21,4 g der Base (hellgelbes öl).
Man fällt das entsprechende Chlorhydrat durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure zu einer Lösung der Base in Äthylacetat aus. Man kristallisiert anschließend aus Äthylacetat um und gewinnt 24,ο g N^(4-Phenylthio)-propylZ-pyrrolidinchlorhydrat, F = 1oo°C.
b) CRL-Nr. 4o 252
Man oxydiert 24,ο g (0,088 Mol) des vorstehend genannten Chlorhydrats mit 8 ml H3O5 (von 124 Vol.-Teilen) in 80 ml CH3COOH. Man läßt etwa 1 h 3o min bei 4o bis 45°C stehen, dampft die Essigsäure ab und fällt das Chlorhydrat aus Äther aus. Die Kristallisation geschieht langsam und das erhaltene Produkt erweist sich als extrem hygroskopisch. Man löst es in Wasser, neutralisiert durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge und extrahiert die entsprechende Base mit Äther.
6 0981 U /1
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, dann über Na3SO4 getrocknet und eingedampft. Man gewinnt 2o,1 g der Base (öl) .
Die Ausbeute der Oxydation beträgt etwa 9o %. Man stellt das Zitrat her, indem man zu 2o,1 g der reinen Base 19g (leichter Überschuss) in 3o ml Äthanol gelöste Zitronensäure zugibt. Die Verbindung CRL-Nr. 4o 252 kristallisiert anschließend langsam in der Kälte nach Zugabe von 2oo ml Aceton zu der vorstehenden Lösung. Man gewinnt so 34,5 g der Verbindung CRl-Nr. 4o 252, F = 94-98°C.
Beispiel 22
1-(p-Chlorbenzoyl) -2-(2-morpholinoäthylsulfinyl)-benzimidazolchlorhydrat
Nx
V-S-CH0-CH0-N JO, HCl
/ 0
CRL-Nr. 4o o53
Bei Temperaturen zwischen + 5 und + 1o°C gibt man tropfenweise 3,55 g (o,o2 Mol) Parachlorbenzoylchlorid zu einer gerührten Lösung von 5,6 g (o,o2 Mol) 2-(2'-Morpholinoäthylsulfinyl) -benzimidazol (hergestellt wie in Beispiel 14 und 14 bis der französischen Patentanmeldung Nr. 72 33 oo5) in 60 ml Pyridin. Man rührt 1 h lang und läßt über Nacht bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) stehen. Man dampft das Pyridin unter Vakuum ab, nimmt mit I00 ml Wasser auf und zentrifugiert. Der Niederschlag wird mit 2 η Salzsäure aufgenommen.
609814/1209
Man filtriert und fällt das Filtrat mit Natriumcarbonat aus, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 4,8 g der freien Base, F = 125-126°C.
Die in Äthanol gelöste Base wird mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Man zentrifugiert und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält das 1-p-Chlorbenzoyl-2-(2'-morpholinoäthylsulf inyl) -benzxmxdazolchlorhydrat mit 52 %iger Ausbeute. Dieses Produkt liegt in Form von kleinen weißen Nadeln vor, die bei 192-195°C schmelzen. Es ist löslich in Wasser, wenig löslich in Methanol in der Kälte und unlöslich in Äthanol, Aceton und Äther.
Im folgenden werden die pharmakologischen Versuche beschrieben, die durchgeführt wurden. Die Verbindung CRL-Nr. 4o o47 (Produkt des Beispiels 1) ist schwach toxisch. Der DL-O-Wert beträgt oral bei Mäusen 4ooo mg/kg und der DL-5o-Wert liegt über 6ooo mg/kg.
Die Verbindung CRL-Nr. 4o o52 (Produkt des Beispiels 3) besitzt einen DL-O-Wert von weniger als 25o mg/kg und einen DL-5o-Wert von 48o mg/kg (oral, Mäuse).
Die Verbindung CRL-Nr. 4o 060 (Produkt des Beispiels 5) besitzt einen DL-O-Wert von 5oo mg/kg und einen DL-5o-Wert von 155o mg/kg (oral, Mäuse).
Die Verbindung CRL-Nr. 4o o59 (Produkt des Beispiels 4) besitzt einen DL-O-Wert von 2oo mg/kg und einen DL-5o-Wert von 36o mg/kg (oral, Mäuse). Sie besitzt ferner appetithemmende Wirkung.
60981 4/1209
Die Verbindung CRL-Nr. 4o o93 (Produkt des Beispiels 6) besitzt einen DL-O-Wert von 75o mg/kg und einen DL-5o-Wert von 145o mg/kg (oral, Mäuse). Dieses Produkt besitzt antalgetische Wirkung bei einer Dosis von 58 mg/kg oral im Essigsäuretest und einerDosis von 89 mg/kg oral im Acetylcholintest. Sie hat keine antiödematische Wirkung.
Die Verbindung CRL-Nr. 4o 132 (Produkt des Beispiels 7) ist wenig toxisch. Sie besitzt einen DL-O-Wert von 1ooo mg/kg und einen DL-5o-Wert von über 3ooo mg/kg (oral, Mäuse). Sie besitzt schmerzstillende Wirkung bei einer Dosis von 5o mg/kg, oral, im Essigsäuretest und bei einer Dosis von 1oo mg/kg, oral, im Acetylcholintest. Sie hat keine antiödematische Wirkung.
Die Verbindung CRL-Nr. 4o 133 (Produkt des Beispiels 8) ist wenig toxisch. Sie besitzt einen DL-O-Wert von 1ooo mg/kg und einen DL-5o-Wert von etwa 2ooo mg/kg (oral, Mäuse). Sie besitzt schmerzstillende Wirkung bei einer Dosis von 2oo mg/kg, oral, im Essigsäuretest und hat andererseits keine antiödematische Wirkung. Die Verbindung CRL-Nr. 4o 132 weist ferner appetithemmende Wirkung auf.
Die Verbindung CRL-Nr. 4o 134 (Produkt des Beispiels 9) hat einen DL-O-Wert von 1ooo mg/kg und einen DL-5o-Wert von 18oo mg/kg (oral, Mäuse). Sie besitzt antalgetische Wirkung bei einer Dosis von 36 mg/kg, oral, im Essigsäuretest und 9o mg/kg, oral, im Acetylcholintest. Sie hat ferner antiödematische Wirkung in einer Dosis von 18o mg/kg, oral, beim Carragheenin-Test.
609814/12 09
Die Verbindung CRL-Nr. 4o 188 (Produkt des Beispiels 1o) besitzt einen DL-O-Wert von weniger als 512 mg/kg (intraperitoneal, Mäuse; das Produkt wurde in Lösung in einer Menge von 2o ml/kg gegeben). Die Verbindung CRL-Nr. 4o zeigt in Dosen von 2, 8 und 32 mg/kg, intraperitoneal bei Mäusen, eine Vergrößerung der Berührungsreaktivität und der Agressxvitätsreaktion. Bei Ratten beobachtet man unter denselben Bedingungen dieselben Erscheinungen bei Dosen von 4 mg/kg, intraperitoneal. Ferner stellt man bei Mäusen und Ratten eine mäßige Potentialisierung der amphetamidischen Stereotypien fest. Dieses Produkt hat appetithemmende Wirkung, die bei den Dosen des Versuchs etwas geringer ist als die von Fenfluramin (appetithemmende Vergleichssubstanz).
Die CRL-Nr. 4o 189 (Produkt des Beispiels 11) zeigt einen DL-Wert von'unter 5oo mg/kg (intraperitoneal, Mäuse). Man stellt fest, daß dieses Produkt in einer Dosis von 6o mg/kg bei Mäusen als mäßiges Reizmittel wirkt. Es ruft eine Potentialisierung der durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien hervor, wenn es Ratten intraperitoneal in einer Dosis von 8 mg/kg gegeben wird. Es besitzt appetithemmende Wirkung bei der untersuchten Dosis, die etwas geringer ist als die von Fenfluramin.
Die Verbindung CRL-Nr. 4o 19o (Produkt des Beispiels 12) besitzt eine stärkere appetithemmende Wirkung als Fenfluramin. Die Verbindung CRL-Nr. 4o o53 (Produkt des Beispiels 22) besitzt einen DL-O-Wert von 5oo mg/kg und einen DL-5o-Wert von 11oo mg/kg (oral, Mäuse). Sie besitzt antalgetische Wirkung bei einer Dosis von 44 mg/kg, oral, bei Mäusen im Essigsäuretest und bei einer Dosis von 11o mg/kg, oral, bei Mäusen im Acetylcholintest. Andererseits weist sie keine antiödematische Wirkung im Carragheenin-Ödem-Test auf.
Γ98Η/1 709
Die klinischen Versuche haben die pharmakologischen Versuche bestätigt, insbesondere bezüglich der antalgetischen Eigenschaften, die sämtliche erfindungsgemäßen Produkte besitzen. Ferner haben die Verbindungen CRL-Nr. 4o 189 und 4o 19o bei den untersuchten Patienten gute Ergebnisse als Appetithemmer gezeigt, wenn sie in Form von einer Tablette mit jeweils o,o5 g Wirksubstanz 2 h lang vor den beiden täglichen Hauptmahlzeiten gegeben wurden.
Erfindungsgemäß werden Heilmittel vorgeschlagen, die zusammen mit einem physiologisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der Formel I oder eins der nicht toxischen Additionssalze dieser Verbindungen als Wirksubstanz enthalten.
609814/1209

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    Ar-SO-A-NR1R2 (I)
    Ar eine Phenylgruppe, eine mit einer oder mehreren Gruppen (insbesondere einer C, .-Alkylgruppe, CF3 und/oder COOH) substituierten Phenylgruppe und einer gegebenenfalls in 1-Stellung substituierten 2-Benzimidazolylgruppe, y 0 oder 1,
    A einen kettenförmigen oder verzweigten C2_5-Kohlenwasserstoffrest, und
    NR^R2 eine sekundäre, tertiäre oder N-heterocyclische Aminogruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Gruppe a) der Phenylthioalkylamine, nämlich o-(2-MorphoÜnoäthylthio)-benzoesäure,,
    N-/2-(Phenylthio)-äthy!/-hexamethylenimin, N-/2-(Phenylthio)-äthy!/-pyrrolidin,
    N-/2-(Phenylthio)-äthyl/-N·-äthoxycarbonylpiperazin, N-/2- (3-Trif luormethylphenylthio) -athyiy-morpholin, N-/2-(3-Methylphenylthio)-äthyl7-morpholin, N-/2-(4-Methylphenylthio)-äthyl7-morpholin, N-^2-(2,3-Dimethylphenylthio)-äthylZ-morpholin, 2-Phenylthio-1-dimethylaminoäthan, 2-Phenylthio-i-diäthylaminoäthan,
    2-Phenylthio-1-dimethylaminopropan, N-/3-(Phenylthio)-buty!/-piperidin, N-^3-(Phenylthio)-buty!/-pyrrolidin, N-/13-Phenylthio-2-methyI)-propy!/-piperidin, N-/~(3-Phenylthio-2-methyl) -propy!/-pyr-rolidin,
    609814/1 209
    N-/3-(3-Trifluormethylphenylthio)-propy!/-pyrrolidin, N-/4-(Phenylthio)-buty!/-piperidin, N-/5-(Phenylthio)-penty!/-piperidin, N-/5-(Phenylthio)-penty17-pyrrolidin, N-/4- (Phenylthio) -buty17-pyrrolidin, 2-Phenylthio-i-(2-hydroxyäthylamino)-äthan, und deren Additionssalze, eine Verbindung der Gruppe
    b) der Phenylsulfinylalkylamine, nämlich o-(2-Morpholinoäthylsulfinyl)-benzoesäure, N-/2-(Phenylsulfinyl)-athylZ-hexamethylenimin, andere Bezeichnung: N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl/-a zepin, N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl/-pyrrolidin, N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl/-N'-äthoxycarbonylpiperazin, N-/2-(3-Trifluormethylphenylsulfinyl)-äthyl/'^orpholin, N-/2-(3-Methylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin, N-/2-(4-Methylphenylsulfinyl)-äthyl^-morpholin, N-/2-(2,3-Dimethylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin, 2-Phenylsulfinyl-1-dimethylaminoäthan, 2-Phenylsulfinyl-1-diäthylaminoäthan, 2-Phenylsulfinyl-i-dimethylaminopropan, N-/3-(Phenylsulfinyl)-butyl/-piperidin, N-/3-(Phenylsulfinyl)-buty!/-pyrrolidin, N-/(3-Phenylsulfiny1-2-methyl)-propy!/-piperidin, N-/(3-Phenylsulfinyl-2-methyl)-propyl7-pyrrolidin, N-/3- (3-Trif luormethylphenylsulf inyl) -propy l_7-pyrrolidin, N-/4-(Phenylsulfinyl)-buty!/-piperidin, N-/5-(Phenylsulfinyl)-penty!/-piperidin, N-/_5- (Phenylsulfinyl) -penty !/-pyrrolidin, N-/4-(Phenylsulfinyl)-buty!/-pyrrolidin, 2-Phenylsulfiryl-1-(2-hydroxyäthylamino)-äthan und ihre Additionssalze, und
    B098U/1209
    die Verindung
    c) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-(ß-morpholinoäthylsulfinyl)-benzimidazol der Formel
    -SO-CH0-CH0-N 0 (Ic)
    CO
    Cl
    und seine Additionssalze sind.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich o-(2-Morpholinäthylthio) —benzoesäure ,
    N-/2-(Phenylthio)-äthyl/-hexamethylenimin, N-/2-(Phenylthio)-äthy!/-pyrrolidin, N-/2-(Phenylthio)-äthyl7~N'-äthoxycarbonylpiperazin, N-/2-(3-Trifluormethylphenylthio)-äthyl^-morpholin, N-/2-(3-Methylphenylthio)-äthyiy-inorpholin, N-/"2- (4 -Methy lpheny lthio) -athyy-morpholin, N-/2-(2,3-Dimethylphenylthio)-athyiy-morpholin, 2-Phenylthio-1-dimethylaminoäthan, 2-Phenylthio-1-diäthylaminoäthan, 2-Phenylthio-1-dimethylaminopropan, N-/3-(Phenylthio)-butyiy-piperidin, N-/3- (Phenylthio) -buty^-pyrrolidin, N-/(3-Phenylthio-2-methyl)-propyl/-piperidin, N-/(3-Phenylthio-2-methyl)-propyl/-pyrrolidin, N-/3-(3-Trifluormethylphenylthio)-propy!/-pyrrolidin, N-/4-(Phenylthio)-butyl^-piperidin, N-/5-(Phenylthio)-penty!/-piperidin, N-/5-(Phenylthio)-penty!/-pyrrolidin, N-/4- (Phenylthio) -buty!./-pyrrolidin, 2-Phenylthio-1-(2-hydroxyäthylamino)-äthan, und ihre Additionssalze.
    6098U/1209
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich o-(2-Morpholinoäthylsulfinyl)-benzoesäure,
    N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl/-hexamethylenimin, andere
    Bezeichnung: N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl/-azepin, N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthylZ-pyrrolidin,
    N-/2-(Phenylsulfinyl)-äthyl/-N'-äthoxycarbonylpiperazin, N-/2-(3-Trifluormethylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin,
    N-/2-(3-Methylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin, N-/2-(4-Methylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin, N-/2-(2,3-Dimethylphenylsulfinyl)-äthyiy-morpholin, 2-Phenylsulfinyl-1-dimethylaminoäthan, 2-Phenylsulfinyl-1-diäthylaminoäthan, 2-Phenylsulfinyl-1-dimethylaminopropan, N-/3-(Phenylsulfinyl)-butyl/ -piperidin, N-/3-(Phenylsulfinyl)-butyl/-pyrrolidin, N-/13-Phenylsulfinyl-2-methyl)-propy \J -piperidin, N-Zl 3-Phenylsulfinyl-2-methyl)-propy!/-pyrrolidin,
    N-/3-(3-Trifluormethylphenylsulfinyl)-propy!/-pyrrolidin,
    N-/4-(Phenylsulfinyl)-buty!/-piperidin, N-/5-(Phenylsulfinyl)-pentyl7~piperidin, N-/5-(Phenylsulfinyl)-penty!/-pyrrolidin, N-/4-(Phenylsulfinyl)-buty!/-pyrrolidin, 2-Phenylsulfinyl-1-(2-hydroxyäthylamino)-äthan, und ihre 'Additionssalze.
  4. 4. 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-(ß-morpholinoäthylsulfinyl)-benzimidazol und seine Additionssalze.
  5. 5. N-/2-(2,3-Dimethylphenylsulfinyl)-äthyl/-morpholin und seine Additionssalze.
  6. 6. 2-Phenylsulfinyl-1-diäthylaminoäthan und seine Additionssalze.
    6098U/1209
  7. 7. 2-Phenylsulfinyl-1-dimethylaminopropan und seine Additionssalze.
  8. 8. N-/(3-Phenylthio)-buty!/-pyrrolidin und seine Additionssalze.
  9. 9. Heilmittel, enthaltend neben einem physiologisch verträglichen Träger eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 8 oder eins ihrer nicht-toxischen Additionssalze als Wirksubstanz,
    609814/1209
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