JPS6034935A - ジアリ−ル化合物の製造方法 - Google Patents

ジアリ−ル化合物の製造方法

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JPS6034935A
JPS6034935A JP59115620A JP11562084A JPS6034935A JP S6034935 A JPS6034935 A JP S6034935A JP 59115620 A JP59115620 A JP 59115620A JP 11562084 A JP11562084 A JP 11562084A JP S6034935 A JPS6034935 A JP S6034935A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイオウ及び酸素を含有するジアリール化合物及
びその製造方法並びにその治療上の利用に関するもので
ある。
本発明は次の一般式 （式中のＡ及びＢの一方は０、ｓ、ｓｏ又はＢｏ２を他
方はＯを示し、Ａｌｋはｔ−鎖又は分枝鎖状のＣ□〜Ｇ
、炭化水素基を示し、Ｒは０ＯＯＨ、エステル化したＣ
０ＯＨ基、カルボキシルアミド基、ＯＨ。
０−３ｏ２０Ｈ８、ＮＩ（２、ＮＨＲ□、ＮＲ１Ｒ２、
ＮＨ２ＯＨ、ＮＨ２ＮＲＩＲ２，０（＝ＮＨ）ＮＲ２、
ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ又は２−Δ２−イミダゾリニル基
を示し、Ｚは直鎖又は分枝鎖状の０２〜０．炭化水素基
を示し、Ｒ工及びＲ２は夫々００〜Ｃ８低級アルキル基
を示すが或いは両者が結合している窒素原子と共に５〜
７貝環のＮ−複素環基（これは例えば０又はＮの如き第
２のへテロ原子を有することができ、ま−た置換したも
のであっても良い）を示す）で表わされるイオウ及び酸
素を含有するジアリール化合物を提供し、Ｒがｃｏｏｎ
の場合には塩基とのその付加塩を提供し、ＲがＣ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ２，０（−ＮＨ）ＮＨＯＨ又は２−Δ２−イミ
ダゾリニルであるかアミン基を有する場合には酸とのそ
の付加塩を提供する。
以下本発明で「アミジン」と称するは、０（＝ＮＨ）Ｎ
Ｒ２基のみならずアミドオキシム基Ｃ（、、＝ＮＨ）Ｎ
ＨＯＨ及び環状アミジン基例えば２−Δ２−イミダゾリ
ニル晶を包含するものとする。
Ａｌｋ基は例えばＣＨ，、０Ｈ（（３１（８）　、０（
ＯＨ８）２．０Ｈ８ＯＨ２、ＯＨ（＋Ｊ８）ＯＨ２，０
（ＯＨ８）２Ｃ；Ｒ２、ＣＨ２０Ｈ（ＯＨ８）又は０Ｈ
２０（ＯＲ３）、である。
ｚは例エバＣＨ２ＣＨ２，０Ｈ（ＯＨ８）ＯＨ２、Ｃ（
ＯＨ８）２０Ｈ２，０Ｈ２０Ｈ（ＯＨ８）又は（ＥＨ２
０（ＯＨ３）２である。
「エステル化したＣｏｏｌ基」と称するはずべてのｃｏ
ｏｘ基を意味するものとする。但しＸはメチル、エチル
、プロピル又はイソプロピルの如きＣ工〜０８低級アル
キル基、０Ｈ２０Ｈ，ＮＲ１Ｒ２基（ＮＲ□Ｒ３は上述
したと同じものを示す）又は英国特許第１８０７２２７
号明細霜に記載されている如き・ビス−（（Ｓ−オキシ
アルキル）チオシーアルカンのエステル化反応から生成
するエステル基を示すＯ １式の酸（Ｒ，＝ＯＯＯＨ）の２（−１加塩は例えば、
先ず通常の有機塩基との塩があり、第２には１９７５年
１月２４日ＩＢ願のフランス国特許出願第７５１０２３
０７号に記載された次の一般式 ％式％ （式中のＢＯは０２〜Ｃ４オキシアルキル基又は０２〜
Ｇ、ジオキシアルキル基を示し、　ＡＯは０２〜Ｃ６ア
ルキレン基を示し、ＲＯは■、アルキル、アシル又はＢ
ｏを示し、Ｘは０．１又は２を示す）で表わされるビス
−（（Ｎ−オキシアルキル）アミノ−アルキルチオ〕−
アルカンとの塩がある０「カルボキシルアミド基」と称
するは、ＣＯＮＨ２，０ＯＮＨＲ，，０ＯＮＲＩＲ２、
ＧＯＮＨ２ＯＨ及ヒＧＯＮＨ２ＮＲＩＲ，全意味するも
のとするＯ但し、Ｒ工、Ｒ８及び２は上述したと同じも
のを示す０或いは「カルボキシルアミド基」は前述の１
ｘ式のアミンと、酸クロリドの形の１式の酸（Ｒ＝　（
３００Ｈ）との縮合により生成するアミドを意味するＯ Ｎ−複素環基ＮＲＩＲ８としては例えば、モルホリノ、
ビロリン／、ピペリジノ、４−メチル−ピペリジノ、４
−メチル−ピペラジノ、４−ｐ−クロルフェニル−ピペ
ラジノ及びアゼピノ基類があるＯ特に好適なＮＲ１Ｒ２
基はジメチルアミノ基とジエチルアミノ基である。
本発明の目的化合物中で特に好ましい化合物は、ａ）次
の一般式 ％式％ （式中のＡはｏ、５１ｓｏ又はＳＯ２を示し、Ｂは０を
示し又はＢはＡか０を示す場合にはＳを示し、ＹはＯＨ
２，０Ｈ（ＯＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２を示す）で表わ
される酸であり、また、この酸と有機塩基特に上記■式
のビス−（（Ｎ−オキシアルキル）アミノアルキルチオ
クーアルカンとの反応により得られる付加塩であり、 ｂ）次の一般式 （式中のＡはｏ、ｓ、ｓｏ又ハｓｏ、、Ｂ　Ｇｅｌ：　
Ｏヲ示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、Ｙは
ＯＨ，、ＣＬ（（ＯＨ８）又は０（ＯＨ８）、ヲ示し、
ｘ　ｃｔ上述したと同じものを示す）で表わされるエス
テルであり、また、Ｘがアミノ基を有する場合にはこれ
等のエステルと酸との付加塩であり、 ０）次の一般式 （式中（７）　Ａは０、Ｓ、Ｓｏ又ハｓｏ２ヲ示し、Ｂ
は０を示し又はＢはＡが０をボず場合にはＳを示し、Ｙ
□Ｇｊ　ＯＨ，ＯＨ，、（３）１（ＯＨ８）ＯＨ，，０
（Ｏ）Ｉ、）２０Ｈ２、ＯＨ２（ＥＨ（ＯＨ８）又は０
Ｈ８０（ＯＨ８）、　ヲ示ス）　テ衣ｂ　サｔＬ　６ア
ルコールであり、また、これ等のアルコールのＯＨ基を
０−ＳＯ□ＯＨ８基に転化して得られる易纒坏であり、 ｄ）次の一般式 （式中のＡは０、Ｓ、ＳＯ又はｓｏ、を示し、Ｂは０を
示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、Ｙ　ハＯ
Ｋ、、０Ｈ（ＯＨ８）又ハＧ（（３１Ｂ）２　ヲ示し、
ｘ□ハＮＨ，、ＮＨＣＨ，０Ｈ２０Ｈ１ＮＨ（３Ｈ，０
Ｈ２Ｎ（（３Ｈ８）２又はＮＨＯＨ２０Ｈ２Ｎ（０，Ｈ
５）２を示す）で表わされるアミド類及びそれ等の付加
塩であり、 ｅ）次の一般式 （式中のＡは０、ｓ、ｓｏ又はＳ０２を示し、Ｂは０を
示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、ＹｏはＣ
Ｈ２ＣＨ２，０Ｈ（ＯＨ８）ＯＨ，，０（ＯＨ８）、Ｏ
Ｈ２、ＯＨ。
０）Ｉ（０■、）又はＯＨ，Ｇ（ＯＨ８）２をボし、Ｘ
、はＮＨ２、ＮＨＯＩ稲０Ｈ２０Ｈ、ＮＨＯＨ（ＯＨ，
）ＯＨ２０Ｈ、ＮＨ（３（０）１．）２０Ｈ２０Ｈ１Ｎ
ＨＯＨ，０Ｈ２Ｎ（Ｇ）（８）、、ＮＨＧＨ２０Ｈ，Ｎ
（Ｇ、Ｈ，）２、Ｎ（ＯＨ，）２、Ｎ（０，）（、）２
又はＮＨＯＨ（ＯＨ，）２を示す）で表わされるアミン
類及びその付加塩であり、 ｆ）次の一般式 （式中のＡは０、ｓ、ｓｏ又はｓｏ、を示し、Ｂは０を
示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、Ｙ　ハＯ
Ｈ，，０Ｈ（ＯＨ８）又Ｌｔ　（３（ＯＨ，）２ヲ示し
、ｘ８ハ０（−＝Ｎｌ（）ＮＨ，，０（＝ＮＨ）ＮＨＯ
Ｈ又は２−Δ２−イミダゾリニルを示す）で表わされる
アミジン類及びその付加塩である。
１式の化合物は下記の２方法及び適当なその変形方法に
より製造することができる。
方法人 次の一般式 （式中のＡ及びＢは上述したと同じものを示す）で表わ
されるジフェニル誘心ｔトを、次の一般式％式％ （式中のＨａ６は臭素原子又は塩素原子を示し、Ａｌｋ
は上述したと同じものを示し、Ｒ′はＣ０００□Ｈ６、
ＯＨ、ＮＨ，、ＮＨＲ，、ＮＲＩＲ，、ＮＨ２ＯＨ、Ｉ
ＪＨ２ＮＲＩＲ。
又はＯＮを示す）で表わされるハロゲン誘導体とを反応
させて、次の一般式 （式中のＡ１Ｂ％Ａｌｋ及びＲ′は前述したと同じもの
を示す）で表わされる化合物を製造する０然る後必要な
らば、 ａ）　ＩＶ式でＲ′がｃｏｏｃ２ｕ、であるカルボキシ
レートを加水分解により相応する酸誘専体（１式でＲが
０００Ｈ）に転化し、然る後この酸誘尋体を適当ならは
アミド化又はエステル化してアミドと池のエステルを得
る◇ ｂ）ＩＶ式でＲ′がＯＨであるアルコールをメタンスル
ホニルクロリドと反応させて、相応するメシレート誘導
体（１式でＲがｏ−ｓｏ、ａｎ、　）に転化する００）
ＩＶ式でＲ′が（Ｊであるシアノ１１３　導体をアルコ
ールの存在下でＮＨ８、ＮＨ２Ｏｌ１又はｆ（、ＮＯＨ
，ｆＪ２ＮＨ。
と反応させて、相応する「アミジン」誘導体（１式でＲ
が０（＝Ｎｌｉ）ＮＨ，，０（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ又は２
−Δ２−イミダゾリニル）に転化するＯ ｎ＋ｉｎの反応を行なう為には、Ｒ′が００００．Ｈ，
であればＩｕ式でＨａｌがＢｒである臭素誘導体を用い
ると特に好適である。さらにＲ′がＯＮ、ＯＨ又はアミ
ノである場合には■式でＨａｌが塩素又は臭素である塩
素又は臭素誘導体を使用することができ、この場合には
塩素誘導体は概して臭素誘導体より優れた収率を与える
◇ 方法人の変形としては例えば次記の場合がある。
相応するアミドの越元によるアミン製造。
アルコール又はアルコールのメシレート（Ｒが０−８０
，０Ｈ８）からのアミンの製造。
Ｒ′が００００　ｇＨ、である■式の化合物のエステル
交換反応による他のエステルの製造０ アミンと、Ｒ′が００００□Ｈ５である１１式のエステ
ルとの反応によるアミドのｍ　Ｍ　。
Ｒ′がカルボキサミドである１１１式のブロムアルキル
アミドと■式のジフェニルｂ−ｘｈ体との反応によるア
ミドの直接製造Ｏ Ｒが０００Ｈである相ＩＩ６する酸のＭ元によるアルコ
ールの製造Ｏ ＡがＳであるスルフィド基を酢酸の存在下でＨ８０，に
より酸化して、ＡがＳＯ８であるスルホニル基に鹸化す
ること。この酸化は既知の方法で行なうことができる。
この目的の為には少くとも１１０容積以上の強度の濃過
酸化水素（即ち少くとも８８重ｉ、＋ｔ％以上の過敞化
水素を含有する水）を用いて、反応を５０℃以下で行な
ってス／Ｉ／フィニル誘導体を得、反応を５５℃以上（
５５〜１００℃）の温度で行なってスルホニル誘導体を
得ることが推賞されるｏ　Ｈｇ０ｇを用いる酸化は方法
Ａのどの段階でも行なうことができる。
方法Ｂ 方法人より僅かに一般的でない方法Ｂは、次の一般式 （式中のＡは０又はＳを示す）で表わされる第一銅塩を
、次の一般式 （式中のＢは０を示し又はＢはＡ′がＯであればＳを示
すことができ、ＹはＯＨ，，０Ｈ（ＧＨ，）又はＧ（Ｏ
Ｈ８）、を示す）で表わされる臭素誘導体と反応させて
、次の一般式 （式中のＡ’、Ｂ、Ｙは前述したと同じものを示す）で
表わされるエステルを得、このエステルを加水分解して
次の一般式 で表わされる相応する酸を得る。
然る後ｖ厖式の酸を、適当ならば、下記諸反応に従って
反応させる。
還元して相応するアルコールとし、このアルコールを必
要ならば０６−０−８０．−０Ｈ８で処理して相応する
メシレートを得る。
エステル化して他のエステルを得る◇ アミド化してアミドとし、このアミドを必要ならば還元
して相応するアミンを得る。
適当ならば、Ａ’又はＢがＳであるスルフィド基を上述
した如＜　Ｈ，Ｏ，により酸化して、スルフィニル基Ｓ
Ｏとスルホニル基ＳＯ３とする０方法Ｂの変形としては
例えば■式のエステルのアミド化又はエステル交換反応
がある。
１式の塩基から製造することができる酸との付加塩は、
既知の方法例えはこの遊離塩基と無機若しくは有機の酸
との反応により得られる０使用できる酸としては例えば
、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、ギ酸、マレイ
ン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸
、酢酸、メタンスルホンｍ、１）−）ルエンスルホン酸
、ｆｌ、コハク酸、安息香酸、サリチ／Ｉ／醒、アセチ
ルサリチ／Ｌ’酸％　リンゴ酸、酒石酸、グルタミン酸
及びアスパルチン醸を待に拳げることができる。
本発明の目的化合物の着量のものは次の第１表に示した
。
本発明により製造される目的化合物は、循環系病気特に
心臓血管の疾病の治療に有用である０これ等の化合物の
成るものは脂質低下（ｈｙｐｏ−１ｉｐｉｄａｅｍｉｃ
　）剤及び：Ｔ　１／　スｆ　ａ　−ｋ低下＜　ｈｙｐ
ｏ−ｏｈｏｌａｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ　）剤であり、
成るも（１）　Ｇｅｔ血小板抗凝集剤であり、成るもの
は同時に１ｊ旨質低下剤兼コレステロール低下剤兼ＪＩ
ｉｔ小板抗凝集剤であり、これ等の全化合物が有する性
質は循環系病気符に心臓血管の疾病に対する有益な泊九
（曲伸用である。
本発明は１式の化合物の少くとも１４ｎｆ以上をそのま
ま、又は檗理学的に許容される賦形剤と組合せた非参性
付加塩として、含有する治療剤をもその目的に含む。
７、″ ７／′ ／′ ／″ 本発明を次に例につきさらに詳細に説明する。
これ等の例においては、本発明に用いる出発物質として
用い得る■式、７式及び■式の化合物の合成をも説明し
た。さらに、これ等の例に記したラセミ化合物の（＋）
　！ｊ４性体と（−）ＩＡ性体とは、既知方法で単離す
ることができる。
例１ ７５ｆｎｔのベンゼンに１８．８．９　（０，０５０モ
ル）のＮ−オキシエチル−４−（４−クロルフェニルチ
オ）−７エ／キシ−イソブチルアミド（例）に後述する
如くして！ｉ！ｌ！造）を溶解した溶液に還流下で、５
０−のベンゼン中に２１．６ｇ（０，０７５モル）のナ
トリウム−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）水素化ア
ルミニウムを溶解した溶液を８０分Ｍで注入した。還流
を１．５時１μノ維持した後、冷却しながら４Ｎの苛性
ソーダ溶液１００づを用いて加水分解した０有機相を傾
瀉し、水洗し、希薄塩酸を用いて抽出し、濃厚苛性ソー
ダｉ８液によって水性４４１をアルカリ化した後、ｉｏ
、ｏｙの橙色の生成物を得た。
瞬間的融点（ケフラー法による。以下間ｏ）＝５０℃ 例２ 例１の厩離塩拙１０，９を酢酸エチル甲で処理した。酢
酸エチルとエタノールが１＝２の混合故からの＋Ｊｉ品
出による析出によって積装した後、水に不溶性の僅かに
ベージュ色の粉末８ｇをｆ）た０瞬間的融点＝　１４８
　’Ｃ 例８ ４−（４−クロルフェニルスルホニル）−フェノキシ−
イソ酪酸（別名２−（４−（４−クロルフェニルスルホ
ニル）フェノキシ）　−２−、メチル−プロピオン酸０
コード番号０ＲＬ４０２８９）。
１０．７５ｇ（０，０８８モル）のｐ−（ｐ−クロ／ｌ
／フェニルチオ）−フェノキシ−イソ酪酸（コード番号
０ＲＬ４０２０１）と１２０容積強度の過酸化水素１０
ｍ（０，１００モル）とを５０づの硼酸に溶解した溶液
を、５５〜７０℃で３時間加熱した。然る後、大部分の
溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルに溶
解し、これを水洗した。溶媒の蒸発仮残留油を石油エー
テル中で固形化し、戸別復水に不溶性でアルコールに可
溶性の白色粉末ｘｏ、ｑｇを得た。
瞬間的融点；１３５°Ｃ 収率＝９１％ 迩］ 一フェノキシ〕−プロピオン酸エチル ＊ １８．６５，１ｉｔ（０，０５０モル）の（±）−２−
（４−プロムフエノキシ）−プロピオン醒エチルと１１
．６ｇ（０，０５６モル）の第一銅ｐ−クロルフェニル
チオレートとを１００ｔｎｔのキノリン及び１０−の無
水ピリジンに溶解した混合物を、約１７０−Ｃ″ｃ４時
間加熱した０然る後反応混合物を１７５．９の氷と５８
−の濃塩酸の上に注いだｏ−洸Ｗし、溶媒の蒸発後１６
．７５＆の（立色の油状物を得た０ 収率＝約１００チ ーＬ艷 （±）−２−（４−（４−クロルフェニルチオ）−フェ
ノキシ〕−プｐピオン藪（コード番号０ＲＬ４０２４６
） ＊ １６．７ｇ（約０．０５モル）の前述のエステルと８９
（ｏ、ｏ７５モル）の苛性ソーダ粒とを５０−のエタノ
ールと２５ｆｎｔの水に溶解した溶液を、還流温度で１
時間加熱した。次いでエタノールを減圧下で除去し、残
留物を７５ｆｎｔの水を用いて希釈した。水性相を塩酸
を用いて敵性とし、ジエチルモーチルを用いて抽出した
後、抽出物を水洗した。
有機相を重炭酸カリウム溶液を用いて抽出し、この水性
相を酸性化し炉別して１２．４＃の僅かに灰色の粉末を
得た。この粉末１２ｇを品出により精製し、ジイソプロ
ピルエーテル中で木炭を用いて処理した後、水に不溶性
でアルコールに可溶性の白色粉末８．２ｇを得た。
瞬間的融点＝１４８℃ 例６ コード番号０ＲＬ４０２４８のもの。
例３に記したようにして８２０ｇを用いて、例・５に記
したコード番号０ＲＬ４０２４６の酸を酸化することに
より、（±）−２−（４−（４−クロルフェニルスルホ
ニル）−７エ７キシ〕−プロピオン酸を得た。
瞬間的融点＝１７８°Ｇ 例７ ａ）Ｉ）−（ｐ−クロルフェニルチオ）−フェノキシ−
イソブチルイルクロリド １５　ｇ（０，１１４６６モル）の１）−（１）−クロ
ルフェニルチオ）−フェノキシ−イソ酪酸（コード番号
０ＲＬ４０２０１）と１６．７５ｍ（０，２１３２モル
）の塩化チオニルとの混合物を、還流温度でｉｏ分間加
熱した。反応混合物をベンゼン中に取出した後、木炭の
存在下で溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、１６ｇの橙色
の油状物を得た。
収率＝約ｉｏｏ％ ｂ）コード番号ＯＲＬΦ０２５１のもの。
前述の酸クロリド１ａｇ（ｏ、ｏ４ｏモ／Ｉ／）を２６
−のベンゼンに溶解した溶液を、１３．４ｇ（０，２２
０モ／Ｉ／）の２−アミノ−エタノールを３９ｇｎｔの
ベンゼンに溶解した溶液で２０〜５０℃のものに４１５
分間で注入した。反応混合物を還流温度で２時間加熱し
、減圧下で蒸発乾固した。
８１留物を酢酸エチル中に溶解し、次いでこれを水、希
薄塩酸、炭酸カリウム溶液の順で順次洗浄した〇溶媒の
蒸発後に得た油状物をジイソプロピルエーテル中で洗浄
ず−ることにより精製し、水に不溶性の粉末１０．６ｇ
を得た。
瞬間的融点＝６６’Ｃ 収率＝６２．８係 例８ ａ）Ｏ １５，９（０，０４６５モル）のｐ−（ｐ−クロルフェ
ニルチオ）−フェノキシ−イソｉｍ（コード番号ＧＲＬ
ＡＯ２０１）と１６．７５ＷＬｔ（０，２３２モル）の
塩化チオニルとの混合物を、還流温度で１０分間加熱し
た。反応混合物をベンゼン中に取出した後、溶液をカー
ボンブラックの存在下で濾過し１溶媒を蒸発させて、１
６ｙの橙色の油状物を得た。
収串＝約１００％ ｂ　０ＲＬ４０２５８のもの０ １　ａ　９　（０，０８８モル）の前述の酸クロリドを
２５−のベンゼンに溶解した溶液を、５ｇ（ｏ、ｏｘ７
モル）のビス−１，１０−（２−オキシ−エチルチオ）
−デカンを２０艷のベンゼンとａ　ｇ＜　ｏ、ｏ　ａ　
ｓモル）のピリジンに懸濁した２０〜５５℃の懸濁液に
１５分間で注入した。反応体を常温で一夜接触したまま
放置した後、反応混合物を希薄塩酸を用いて洗浄した。
乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた
後、１７．５ｇの橙色の油状物を得た。この油状物をジ
エチルエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で２１洗
ｔｊ）シ次いで希薄苛性ソーダ溶液で洗浄した後、水に
不溶性のｄ仏前状物１５．５５ＪＦを得た０ 収率＝９４％ 例９ α−ブロム酢酸エチルと１）−（Ｐ−クロル−フェノキ
シ）−子オフェノールと′？ｉ：ｒ＆述の例１８の方法
により反応させて、油状の４−（４−クロルフェノキシ
）−フェニルチオ−酢酸エチルを得た０例１０ 例９の生成物を後述の例１４の方法により加水ｌＷ’ｌ
、て、４−（４−クロルフェノキシ）−フェニルチオ酢
酸を得た。
１牌間的融点＝８７℃ 例１１ 例１Ｏの酸を例８に記した方法により２−アミノ−エタ
ノールとナミド化反応を生じさせることにより、コード
番号０ＲＬ４１０２７２の化合物を得た。
瞬間的融点＝９８℃ 例１２ ａトＣＸｏ　（ｙｓ−ａｍ、−ＯＨ，−Ｎｌ（−ＯＨ，
−ＯＨ，−ＯＲ３）２−（４−（４−クロルフェノキシ
）フェニルチオ〕−エタノール（例１２ビス）Ｏｏ、ｓ
　５ｇ（０，０２９モル）の４−（４−りｐルア　ｘ　
／　キシ）　−ｆ　、ｔ　ｙ　ｘ　／　−ｔｖと２，５
８１！９（０，０ａ２モル）の２−クロルエタノールと
を２０−のエタノールに溶解した２０〜４２℃の溶液中
に、３−（ｏ、０３０モル）ノ１ＯＮ−苛性ソーダ溶ｉ
（Ｌを１０分間で注入した０混合物をＩ）を温で２時間
かき混ぜた後、溶媒を減圧下で駆逐した。残ｔ１１物を
ジエチルエーテルに溶解した後、得たる有機相を布薄水
僚化す）　ＩＪウム浴液と水で順σ、に洸ｒｆ’　Ｌ　
％次いで溶媒を蒸発させて７．９ｙのピンク色の芳舎注
扮木を得た。この粉末をシクロヘキサンからの晶出によ
り精製して、６．６９の薄いピンク色の粉末を得た０ 瞬間的融点＝６１℃ 収率＝８１，２チ ロ、５９（０，０２８２モル）の前述の生成物を１５ｍ
１のベンゼンに溶解した溶液に、９ｆｉｔ（ｏ、ｏ　２
７８モＡ／）の塩化チオニルを５分間で注入し、次いで
この混合物を還流温度で１時間加熱した。次いで反応混
合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテル
に溶解した◇得たる有機相を水と炭酸カリウム溶液で順
次洗浄し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で
処理した仮、溶媒を蒸発させて、（＋、７５．！／の白
色粉本を得た〇瞬間的融点−５９℃ 収率＝９７．２％ ｃ）ＣＲＬ４０２７４のもの ６．７５１（０，０２２４モＡ／）のＧｉｆ述の生成物
と６．８５ｇ（０，１１２モル）の２−アミノ−エタノ
ールとの混合物を、３０分間で緩徐に１７０　’Ｃに加
熱した。然る後反応混合物をクロロホルム中に取出し、
このクロロホルム溶液を水、希薄苛性ソーダ溶液及び水
の順で順次洗浄した０乾燥し、溶媒を蒸発させた後、’
１．０５９の晶出゛注油状物を得た。この生成？！１６
．８．９をジイソプロピルエーテルから２同順次に晶出
させて精製し、水に不溶性の４．８ｇの白色粉末を得た
。
瞬間的融点＝６７〜６８’Ｃ Ｏ段階の収率＝７０％ 例ｊ８− １０ｐ（０，０４２２モル）のｐ−（ｐ−クロルフェノ
キシ）−チオ−フェノールと１９（ｏ、ｏ４２ｚモル）
のナトリウムを４０−の無水エタノールに溶解した溶液
に、９．０５，９（０，０４６４モル）のα−ブロムイ
ソ酪叡エチルを約６０′Ｃで１５分で注入した０混合物
を常温で１時間かき混ぜ、減圧下で魚宛乾固した０残留
物をジエチルエーテルに溶解し、得たる有機相を水洗し
、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
て、澄明な淡黄色の油状物１４．２ｇを得た。
収率＝９６係 例１４ 例１８のエステル１４ｇ（０，０４モル）と水酸化カリ
ウム粒ａ、ａ　ａｇ　（ｏ、ｏ　６モル）とを２０−の
水と４０ｔｒＬｔのエタノールに溶解した溶液を、還流
温度に１時間加熱した。エタノールを減圧下で蒸発さぜ
、残留物を５Ｑｔｎｔの水で洗浄した０溶准をコンゴ赤
の色に酸性化し、不溶１弄物をジエチルエーテルを用い
て抽出した０かくで得た有機相を重炭酸カリウム溶液を
用いて抽出した０この水性相を濃塩酸で酸性化した後、
ジエチルエーテルを用いて抽出することにより、水に不
溶性の白色粉末１ＯＮを単離した０ 瞬間的融点＝１３１〜１３２℃ 収率＝７７．５％ 例−↓−ｐ −プロパツール０（コード番けＯＲＬ　４．０２７６　
）。
□□１−−−１辞□□−帰一一一一一−ナーーー□−−
−―祷ｖ−一−→−−ｍ−−１轡−１１−−−−神ユー
ー１轡−一一響一轡９ｇ（０，０２７９モル）のｐ−（
ｐ−クロルフェノキシ）−フェニルチオ−イソ酪敵（コ
ート番号ＧＲＬ４０２７５）を７５−のジエチルエーテ
ルと７．５−のテトラヒドロ７ランに溶解した溶液を、
２．４９　（０，０６１７モルノの水素化リチウムアル
ミニウムを２０ｔｒＬｔのジエチルエーテルにｕ（５し
た懸濁液に３０分で注入し、次いで混合物を還流温度で
１時間かき混ぜた。過剰の水素化リチウムアルミニウム
を酢飯エチルを用いて中性化し、生成物を冷却しながら
希＃塩溶液を用いて加水分解した０得たる有機相を水と
希薄苛性ソータ溶敢とで順次洗浄した後、乾燥し、溶媒
を蒸発させて、澄明な淡黄色の油状物８．６Ｉを得た０
収率＝約ｉｏｏ％ 例１６ ８ｐ（０，０２５９モル）のｐ−（ｐ−クロルフェノキ
シ）フェニルチオ−インブタノール（コード番号（３Ｒ
Ｌ４（１２７６）を３０−の無水ベンーピンと０．５４
の無水ピリジンに溶解した溶液中に、２．２５ａｊ（０
，０８１１モル）の塩化チオニルを５分間で注入した。
この混合物を８０分間還流温度に加熱し、減圧下で蒸発
乾固した０残留物をジエチルエーテルに溶解し、エーテ
ル溶液を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させて、澄明な橙黄色の油状物の形の４−（
４−クロルフェノキシ）−フェニルチオ−インブチルク
ロリド８．０５９を得た。
収率＝９５．２％ 前述の生成物８／（０，０２４モル）と２−アミノエタ
ノ−／Ｉ／７．３５．９（０，１２０モル）との混合物
を、８０分間で〜「次１７０℃に加熱した。反応混合物
をジエチルエーテル中に取出し、これを水洗した。有機
相をイｉ薄塩酸溶液を用いて抽出し、次いでアルカリ性
として６．ｓｓｙの淡黄色の油状物を抽出した０この物
は水に不溶性で、冷却すると結晶化した。
融点く５０℃ 収率＝８１．５％ 全体的収率＝７７．５％ 到も−７ ２８，８，９（０，１１５モル）の４−クロルフェニル
チオールの第１銅塩（ｐ−Ｃ１−（３６［４−Ｓ　−Ｏ
ｕ　）を、２８．７　ｇ（０，１モル）の４−ブロムフ
ェノキシ−イソ酪酸エチルを７５−のキノリンと２５−
のピリジンに溶解した溶液に添加した。この混合物をか
き混ぜながら３時間１７０℃に加熱した。この溶液を８
０−の濃ＨＯＪを含有する水中に注入し、混合物を１時
間かき混ぜ、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出物を水洗
し、次いで布博爪炭酸塩溶液を用いて洗浄し、乾燥し、
酢酸エチルを減圧下で駆逐した。かくて得た油状物をｉ
２ｏ＊のエタノールに溶解し、１時間還流ｍ１度で６ｇ
（０，１５モル）の１ＪａＯＨ粒を７５−の水に溶解し
た溶液を用いて処理した。エタノールを減圧下で蒸発さ
せ、２００−の水を残留物に添加し、沸塩ばを用いて上
述の酸を析出させた◇これを戸別し、水洗し、乾燥し、
ジイソプロピルエーテルから再晶出させ、コード番号０
ＲＬ４０２０１の酸を収率５６％で得た。
融点＝１４６〜１４８°Ｃ 例１８ ２）０ ２５ｔｎｔの酢酸中に溶解した（１．４５．９（０，０
２モル）の４−（４−クロルフェニルチオ）−フェノキ
シ−イソ酪酸を１１０容積強度の過酸化水素２ｔｄ（０
，０２モル）を用いて酸化した。混合物を５０℃で１時
間加熱し、減圧下で蒸発乾固し、残留物をジイソプロピ
ルエーテル中に取出し、戸別し、酢酸エチルから再晶出
させて、コード番号ＣＲＬ４０２０２の酸を収率８６チ
で得た。
融点＝　１４．０〜１４２℃ 例１９ ７３４．４．９　（０，２０モル）のｐ−ブロムフェノ
ールと２７．５ｇ（０，２０モル）の炭Ｆ波カリウムと
を１’５０′ｍｌのアセトンに石！濁した題流−トの懸
開散中に、２５．９（０，２０モル）の硫酸ジメチルを
４５分で注入した。還流をさらに１時間維持し、無機塩
類を一過により除去し、Ｆ液を絃圧ドで魚シロ乾固した
。ＩＡ１′ｉｉ物をジエチルエーテルにｍｆｉＪＩし、
工−チル溶液を希薄苛性ソーダ浴液と水で順次洗浄し、
乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去して水
に不溶性の淡黄色の油状物３７．２ｇを得た。
収率＝９９．５％ １８鵡Ｈｇの圧力下の線点＝９５℃ ｂ）ｐ−（Ｐ−クロルフェノキシ）−アニソール６７．
９（０，５２０モル）のｐ−クロルフェノールと２９．
５９（０，５２０モル）のＫＯＨ粒との混合物を、約５
　ＭＩＡｋｌｇの圧力下で１００℃に２時間加熱した０
然る後１１７．９（０，６２５モル）のｐ−ブロムアニ
ソールと１．９の銅粉を添加し、次いで混合物を約２２
０〜２３０　”Ｃで５時間加熱した。冷却した反応混合
物をジエチルエーテル中に取出し、無機塩類を一過によ
り除去した後、ｐ液を２Ｎ−苛性ソーダ溶液と水で順次
洗浄した０溶媒を減圧十で駆逐し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、１３８ｇ　ａ）橙色の油状物を得た０この油状
物妃減圧蒸留により精製して、水に不溶性の白色結晶物
７０＆を得た。
２〜８朋Ｈｇにおける濃点＝１５０℃ 収亭＝５７．８チ ｃ）ｐ−（ｐ−クロルフェノキシ）−フェノール６９．
９（０，２９４モル）の前述の生成物と４８分強度の臭
化水素酸２６５−とを６３０４の酢酸に溶解した溶液を
、還流湿度に２時間加熱した後、減圧下で蒸発乾固した
□残留物をジエチルエーテルに溶解し、これを水と月（
戻限カリウム溶液を用い順吹況浄した。乾燥した硫酸す
）　ＩＪウム上で乾燥し・有機相の溶媒を蒸発した後、
６４．７ｇの淡ベージュ色の粉末を得た。この粉末をシ
クロヘキサンからの品出により積極し、水に不溶性の白
色結晶状粉末６０．５ｇを得た０ １＃間的融点＝８２℃ 圧力０．４門Ｈｇの沸点＝１４８℃ 収率＝９８．５９６ ｄ）コード番号０ＲＬ４０８３３の物質７．１Ｎ　（０
，０７５モル）のクロル酢酸を２０−のエタノールに溶
解した溶液を、１５．９（０，０６８モル）のｙ＋１述
の生成物と６．８？　（０，１５７モル）の苛性ソーダ
粒を５０−の水に溶解した約６０℃に維持した溶液に８
０分で注入した。この混合物を２時間遠流温度に加熱し
、エタノールを減圧下で駆逐し、残留物を希薄塩酸を用
いてコンゴ赤の色に酸性化した。得たる析出物を戸別し
乾燥した。
この生成物を高温のジイソプロピルエーテルで洗浄して
精製し、水に不溶性の淡いピンク色の結晶状粉末ｌｏｇ
を得た。
瞬間的融点＝１６２℃ ｄ）段階の収率＝５８％ 全体的収率＝２１．２チ 例２０ （±）−２−（４−（４−クロ／Ｉ／フェノキシ）−フ
ェノキシフ−プロピオン酸（コード番４ＪＯＲＬ２８ｉ
　（０，１０４５％／１ｚ）Ｑ）ｐ−（ｐ−り＊にフェ
ノキシ）−フェノールと２．４１！（０，１０４５モル
）のナトリウムを９０ｄの無水エタノールに溶解したも
のの高温溶液中に、２０．９９　（０，１１５モル）の
２−ブロム−プロピオン師エチルを８０分で注入した後
、混合物を２時間還流温度に加熱した。無機塩類を濾過
により除去し、エタノールを減圧下で駆逐した。残留物
をジエチルエーテルに溶）昨し、溶液を水洗し、有機相
を乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
て、水に不溶性のｆ迂色の油状物３２，５．９を得た０
収率＝９７％ ｂ）コード番号（，１ＲＬ４０２０９の物質ＩＮ述の生
成物３２．９（０，１０モル）と８．４３（０，１５モ
ル）の苛性ソーダ粒とをｔ　ｏ　ｏ　ｍｔのエタノール
と５　Ｑ　ｍｅの蒸留水に溶Ｐｒ’ｄ　Ｌだ溶液を、２
時間還流温度に加熱した０エタノールな減圧ドで縞述し
、残留物を水中に取出した０得たる溶液をコンゴ亦の色
に酸性化し、不俗解！ＷＪ　’Ｒをジエチルエーテルを
用いて抽出した。得たる有機相を止炭酸カリウム溶液を
用いて抽出した。この水性相を濃塩酸を用いて酸性化し
たイ揄、ジエチルエーテルを用いて抽出することにより
、水に不溶性の白色粉末２５ｇを単離した◇ 瞬間的融点＝　１２１　℃ ｂ段階の収率＝８５．６チ 例２１ ２１ｉ、９，１ｉｌ（０，１１７５モル）のｐ−（ｐ−
クロルフェノキシ）−フェノールと２８．２ｇ（０，７
０５０モル）ノ苛性ソーダ粒を１５２フＴＬｌ（２，３
５００％ル）のア七トンに）゛故国した高温婦ミ濁液中
に、１７．５ｍ１（ｏ、１ｓａｏモＡ／）のりｏｏポル
ムを８０分で注入した後、還流を４時間維持した。反応
混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物を水中に取出し、
得たる混合物をａ塩酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化し
た。不溶解物質をジエチルエーテルを用いて抽出し、次
いで有機相を車脚１３でカリウム溶液を用いて抽出した
。水性相を＃塩酸を用いて酸性化して析出物全生成させ
、これを濾過により単離した。この析出物を２同順次に
晶出させシクロヘキサン中で木炭（ＧＸＡ　）で処理す
ることにより、２５．６’ｙの水に不溶性の淡黄色粉末
を得た０Ｎ間的融点＝　ｌａ　１　℃ ノＬ）（率＝　７４　ダレ 例２２ ゼン ５１．５．９（０，４００モル）のｐ−クロルフェノー
ルと７ｇ、９（ｏ、４５ｏモル）のｐ−クロルニトロベ
ンゼンを４０艷のジメチルホルムアミドに溶解した約６
０℃の微温溶液に、５６．ｉ？（０，４００モル）の炭
酸カリと５．６１の精’Ａ銅を添加し、次いでこの混合
物を５時間遠流温度に加熱した。反応混合物を濾過して
無機塩類を除去し、ジメチルホルムアミドを減圧留去し
た。残留物をメタノールからの晶出により精製し、黄ベ
ージュ色の粉末８３．２ｇを得た。
瞬間的融点＝　７８　’ＩＯ 収率＝８８．２係 ｂ）ｌ）−（ｐ−クロル７エ／キシ）−アニリン９１、
！ｉ’（０，ａ０４モルラの（’ｔｔｌ述の生成物と５
４．５／（１，０９０モル）のヒドラジンハイドレート
とを約５０℃のメタノール９００づ中に溶解した。
この温度を維持し、ヒドラジンを分解するのに光分な鼠
のラニーニッケルを小社づつ５時間で添加し、然る後混
合物を還流湿度に１時間加熱した。
木炭（ＯＸＡ　）の存在下で濾過することにより触娠を
除去した後、シクロヘキサンから晶出させることにより
、６ｏｇの淡いベージュ色の針状物を得た０ 瞬間的融点＝１０１℃ 収率＝７５％ ｃ）ｐ−（ｐ−クロルフェノキシ）−チオフェノール ５４づ（０，６７５モル）のＩＪ、５Ｎ−塩酸と３７５
−の水とから成る尚濃溶液中に、５９．５１７　（０，
２７０モル）の１′１「述の生成物を一時に入れた。混
合物を滑動し、２２．６１７（０，２９８モル）のｂｔ
ｌ　（４１ナトリウム（００％純度になるように調製）
を１１□＋ｎ／の水に溶解した溶液を、０〜５℃で４５
分間で注入した。過剰の亜硝ばを小風の尿素（沃累／澱
扮紙に負の反応を示す）で中性化した。反応混合物を約
−５℃に保ち、１時間１５分の間に小ｂｔ　Ｒ４Ｓ分づ
つ、５６．９（０，３５１モル）のエチルキサントゲン
酸カリウムを６０−の水に溶解した４　０　”ｃに保っ
た溶液中に添加した。然る髄部たる油状態濁液を１時間
６０℃に加熱し、不溶解物質をジエチルエーテルを用い
て抽出し、溶媒の留去後、９０，２ｙの橙赤色の油状物
を得た０ この油状物を４時間、８８！！（０，ｆ１７５モル）の
苛性カリ粒を２００ｆｎｔの水に溶解した涛騰溶液で処
理し、次いで６Ｎ−硫酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化
し、５９の亜鉛粉末の存在下で再び４詩間沸騰下で処理
した。この混合物をＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、
水性相をジエチルエーテルを用いて洗浄し、後者を酸性
化することにより、４５．８５ｇの黄色粉末な得た。
瞬間的融点＝５５℃ 収率＝７２．２饅 １０ｇ（０，０４２２モル）の＋Ｊｉｓ述の生成物と１
．９（０，０４２２モ／Ｌ／）のナトリウムとを４０ｆ
ｒＬｔの無水エタノールに溶ｉ”ｆｌ　シた溶液中に、
約５０℃で１０分冊に、８．４．９（０，０４０４モル
）のα−ブロムプロピオン酸エチルを注入した。この混
合物を還流温度に８０分加熱し、無機塩類を濾過により
除去し、エタノールを減圧下で駆逐したＯ残留物をジエ
チルエーテル中に取出し、得たる有機相を水洗し、乾燥
した硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭（ＯＸＡ　）で処
理した。溶媒の蒸発後、水に不溶性の澄明な淡黄色の油
状物１４．２．９を得た０収率＝約１００チ ｅ）コード番号＋３ＲＬ４０２８１（７）物質１４．２
ｇ（０，（１４２２モル）の前述の生成物と８．５４ｇ
（０，０Ｇ３５モル）の苛性カリ粒とを２０艷の水と４
０−のエタノールとに溶解した溶液を、還流温度に２時
間加熱した０エタノールを減圧下で留去し、反応混合物
を水で希釈した。この溶液をコンゴ赤の色に酸性化し、
不溶解物質をジエチルエーテルを用いて抽出した０次い
で得たる有機相を重炭酸カリウム溶液で抽出した０この
水性相を濃塩酸を用いて酸性化した後、ジエチルエーテ
ルを用いて抽出することにより、１２．２５Ｉの淡黄色
の粉末を単離した。１２．ｊｉ’のこの粉末を晶出とシ
クロヘキサン中の木炭（ＯＸＡ　）処理により精製し、
水に不溶性の白色粉末ｌＯｇを得たｏ、。
瞬間的融点＝　１０８　”Ｃ ｅ段階の収率＝８’３．４チ 全体的収率＝８５．４係 例２８ １５ｇ（ｏ、ｏｏｓモル）のｐ−（ｐ−クロルフェノキ
シ）−７エノールと２．７５　ｇ（ｏ、ｏθ８モル）の
苛性ソーダ粒とを４１ｏｔｄの無水エタノール中に溶解
した高温溶液中に、６，６　ｊｊ　（０，０８２モル）
の２−クロル−エタノールを５分間で注入した。混合物
を還流温度に４時間加熱し、痛機塩類を濾過により除去
し、エタノールを減圧下で駆逐した。反応混合物をジエ
チルエーテル中に取出した後、かくて得た有機相を２１
Ｊ−苛性ソーダ溶液と水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を
蒸発させ、１１．９のペースト状結晶を得た。
この結晶の１０．５．９をジイソプロピルエーテルから
品出させて精製し、ａ、ｑｇの輝くような白色の小片を
得た０ 瞬間的Ｋｉ点＝７８℃ 収亭＝３９チ 例２４ １２ｐ（０，０３９２モル）の４−（４−クロル７エ／
ギシ）−フェノキシ−イソｉ１ｍ（コート番号０ＲＬ４
１０３０８）を１８０　ｍｌの無水ジエチルエーテルと
２艷のテトラヒドロ７ランに溶解した溶液を、ａ、ａｓ
ｙ（ｏ、ｏｓｓａモル）のＬｉＡｌＨ４を３０ｒｎｔの
無水ジエチルエーテルに懸濁した懸濁叡中に３０分間で
注入した後、還流を１．５時間維持した。過剰の水素化
物を酢酸エチルを用いて中性化し、この錯体を希薄塩酸
溶液を用いて加水分解した。有機相を傾瀉し、水と希薄
苛性ソーダ溶液を用いて順次洗浄し、乾燥し、溶媒の蒸
発後、水に不溶性の濃い黄色の油１１．５Ｎを得たＱ収
率＝約１００チ 例２５ １０．４ｐ（０，０８５６モル）の４−（４−り四ルフ
ェノキシ）−フェノキシ−イソブタノール（コード番号
０ＲＬ４．０３１０）を１７．５−の無水ピリジンに溶
解し約ｌθ℃に維持した溶液中に、４．１ｇ（０，０８
５６モル）のメタンスルボニルクロリドを８分間で注入
し、混合物を常温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷
上に注ぎ、濃ｉＭ酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化した
０不溶解物質を酢酸エチルを用いて抽出し、かくて得た
有４１４相を水洗し、乾燥し、減圧下で蒸発乾固し、１
８．７９の黄色粉末を得た。この粉末を晶出とジイソプ
ロピルエーテル中の木炭（ＣＩＡ　）での処理により精
製し、水に不溶性の白色粉末１０．５ｇを得た０瞬間的
融点＝８５℃ 収率＝７８．８チ 例２６ ０５（０，２１１２モル）の（±）−２−（４−（４−
クロルフェノキシ）−フェニルチオ〕プロピオン酸（コ
ード番号ＯＲＬ４（Ｍａ８１）を７５−の無水ジエチル
エーテルと２−の乾燥したテトロヒドロフランに溶解し
た溶液を、２．５ｉ　（０，０６５６モル）のＬｉＡＡ
！■４を２０−の無水ジエチルエーテル中に懸濁した懸
濁液中に、５０分間で注入したＯ混合物を還流温度に１
時間加熱し、過剰の水素化物を酢酸エチルで中性化し、
希薄塩酸溶液を用いて加水分解した。かくて得た有機相
を水と希薄苛性ソーダ溶液を用いて順次洗浄し、乾燥し
た硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、水に不
溶性で黄色の輝きを有する無色の油状物８．６１を得た
。
収率＝約１００％ 例２７ ２２．５ｇ（０，０７７モル〕の（±）−２−（４−（
４−クロルフェノキシ）−フェノキシ〕−プロピオン酸
（コード番号ＯＲＬ＋ｏ２＊ｏ）を１５０−の無水ジエ
チルエーテルに溶解した溶液を、６．６９（ｏ、ｉ　？
　８モル）のＩ、１ＡｌＨ，を５Ｑｓｌ！の無水ジエチ
ルエーテルに懸濁した懸濁液中に、１．５時間で注入し
た。然る後還流を１．５時間維持し、過剰の水素化物を
酢酸エチルを用いて中性化し、この錯体を希薄塩酸によ
り加水分解した。有機相を傾瀉し、水と希薄苛性ソーダ
溶液を用いて順次洗浄し、乾燥した硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発させて、水に不溶性の白色結晶状物
２１．４ｇを得た。
融点く５０°Ｃ 収率＝約１００％ 例２８ ８．１５ｇ（０，０’Ｉ　５モル）の１＼−クロル−２
−メチル−２−プロパツールを２０−のエタノールに溶
解した溶液を、１５ｇ、（０，０６８モル）のｐ−（ｐ
−クロルフェノキシ）フェノールと８ｇ（０，０７５モ
ル）の苛性ソーダ粒を２０−の水と２０艷のエタノール
に溶解した約６０°Ｃに維持した溶液中に、２５分間で
注入した。混合物を還流温度に２時間加熱し、エタノー
ルを減圧下で駆逐した。残留物をジエチルエーテルを用
いて抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、７．３ｇの黄
色油状物を得た。この油状物をシクロヘキサンと石油エ
ーテルとのｌ：２容積比況合液から晶出させ、次いで２
Ｎ　−ＮａＯＨで洗浄することにより精製した。水に不
溶性の白色粉末４ｇを得た。
瞬間的融点＝５５℃ 収率＝２０．３％ 例２９ ｃｌ（ΣｏＯｏ−（ａｎ２）２−Ｎｕ２・Ｉ（ＯＡａ）
４−（４−クロルフェノキシ）−フェノキシ−アセトニ
トリル ３．７８．！９（０，０５００モル）のクロルアセトニ
トリルを１０４の無水エタノールに溶解した溶液を、１
．０４ｇ（０，０４５，３モル）のナトリウムと１０．
１ｉｌ（０，０４５８モル）のｐ−（ｐ−クロルフェノ
キシ）−フェノールとを５０４の無水エタノールに溶解
した溶液中に、２０分間で注入し、次いで混合物を還流
温度に４時間加熱した０これを減圧下で蒸発乾固し、残
留物をジエチルエーテルに溶解し、これを水と希薄苛性
ソーダ溶液で順次洗浄した。乾燥した硫酸す）　９ウム
上で乾燥し、有機相から溶媒を蒸発させて、１２９の橙
色油状物を得た。この油状物を減圧蒸留により精製し、
水に不溶性の澄明な淡黄色の油状物９．５ｇを得た００
．４　ｍｍＨｇの圧力時の非点＝１６５°Ｃ収率＝８１
係 ｂ）コード番号ＧＲＬ４０３１７の物質９ｐ（０，０８
４７モル）の前述のニトリルを５０４の無水ジエチルエ
ーテルに溶解した溶液を、３．８．ｌｉ＋　（０，０８
６８モル）のＬｉＡ＃４を４０４の無水ジエチルエーテ
ルに懸濁した懸濁液中に、５０分間で注入した。混合物
を還流温度に１時間加熱し、過−の水素化物を酢酸エチ
ルにより中性化し、この錯体を希薄苛性ソーダ溶液を用
いて加水分解した０有機相を傾瀉し、水洗し、乾燥した
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、晶出性
の澄明な淡黄色の油状物７．５ｇを得た。
この生成物４．５ｇをジエチルエーテルに溶解し、塩酸
のエーテル溶液を用いて処理した。得たる析出物を、イ
ンプロパツールとシクロヘキサンとのｌ：１容積比況合
液中で晶出させＣＩＡ木炭で処理することにより精製し
水に可溶性のベージュ色の粉末２ｇを得た。
瞬間的融点＝２１５℃ ｂ段階の収率＝２１．４チ 例８０ Ｃへ）Ｏ（／Σ０−ＯＨ−０−３ｏ、−ｃ）Ｉ３６ｐ（
０，０２２７モ／Ｉ／）の２−（４−（４−クロルフェ
ノキシ）−フェノキシラー１−エタノール（フード番号
０ＲＬ４０２９３）を１１艷のピリジンに溶解した溶液
中に、約１０℃で、２．６ｇ（０，０２２７モル）のメ
タンスルボニルクロリドを５分間で注入し、次いで混合
物を常温で１時間かき混ぜた。然る後反応混合物を氷上
に注ぎ、濃塩酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化した。不
溶解物質を酢酸エチルを用いて抽出し、得たる有機相を
水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸
発させて、７．８ｇの白色粉末を得た。
瞬間的融点＝６８℃ 収率二約１００％ 例３１ ０１−Ｊｆ２／−０００−（（ｄ（２）２−Ｎｕ−（Ｏ
Ｈ２）２−ＯＨ・ＨＧＡ前述の生成物７．８．ｊｉｌ　
（０，０２２７モル）と２−アミノエタノール１３．８
Ｊ９（０，０２２７−ｒ−ル）！：の混合物を緩徐に１
７０℃に加熱した。反応混合物を常温に戻し、水中に取
出した。不溶解物質をジエチルエーテルを用いて抽出し
、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、水に不
溶性の白色粉末６．５５ｇを得た。
瞬間的融点＝９８℃ この生成物６ｇを酢酸エチル中に取出し、塩酸のエーテ
ル溶液で処理し、生成物をエタノールと酢酸エチルのｌ
二３容積比混合液からの晶出により精製し、白色小片状
の塩酸塩５．６ｇを得た。これは２００ｇ／ｌまで水に
可溶性であった。
瞬間的融点＝１４１℃ 収率＝７７．５％ 例３２ （コード番号０ＲＬ４Ｃ１３３０）。
１３．２ｇ（０，０７５モル）の２−　（Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノ）−１−クロルエタン塩酸塩を３０１ｎｌの
水に溶解した溶液を、１５ｇ（０，０６８モル）ノール
に溶解し約６０℃に維持した溶液中に、３０分間で注入
した０混合物を還流湿度に１時間加熱し、エタノールを
減圧下で蒸発した０水性相をジエチルエーテルを用いて
抽出し、得たる有機相を中性となるまで水洗し、乾燥し
た硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。
油状の残留物を塩酸のジエチルエーテル溶液中で処理し
、２０、ｊｉｌの白色粉末を得た。これを酢酸エチルか
ら再晶出させてコード番号ＧＲＬ４０３８０の物質１８
ｇを得た。
瞬間的融点−１１９℃ 収率＝７４．８％ 例８３ メトキシ−エトキシ）−水素化アルミニウムを２５艷の
ベンゼンに溶解した溶液を、例８８に記す如くして製造
したコード番号０ＲＬ４０３０９のＮ−エタノール−２
−（４−（４−クロルフェノキシ）−フェノキシ〕−２
−メチルー１−プロピオンアミド９ｇ（０，０２５７モ
ル）を４０−の無水ベンゼンに溶解した還流温度の溶液
中に４，５分間で注入し、還流をさらに４５分間維持し
た。
この錯体を希薄苛性ソーダ溶液を用いて加水分解し、有
機相を傾瀉し、水洗し、乾燥した０溶媒を蒸発させて橙
色の油状物を得た。
この油状物を塩酸のジエチルエーテル溶液で処理し、得
たる析出物を濾過により単離し、母液を蒸発させて未反
応の出発物質アミドを回収した。
析出物をさらに塩基に転化させ、次いで塩に転化させ、
木炭（ＯＸＡ　）の存在下で酢酸エチルとエタノールの
１：ｌ混合液から晶出させることにより精製し、水に可
溶性の白色粉末１．６９を得た。
群間的融点＝１８３°Ｃ 例８４ ＣＩ（８ 例２７に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
３００の（±）−２−（４−（４−クロルフェノキシ）
−フェノキシ〕−１−プロパツール１９．５ｇ（０，０
７モル）を３５−のピリジンに溶解した約ｌθ℃の溶液
中に、８．１　ｊｊ　（０，０７モル）のメタンスルホ
ニルクロリドを注入した。反応混合物を常温で１時間か
き混ぜ、氷上に注いだ。不溶％物質をジエチルエーテル
を用いて抽出し、得たる有機相を希薄塩酸で洗浄し、乾
燥し、溶媒を蒸発させて、白色のペースト状残留物を得
た０この残留物を石油エーテル中で固形化し、水に不溶
性の白色粉末２４ｇを得た。
融点５０℃以下 収率＝９６．２係 例８５ 例８４に記したメシレート１ｏ、９（ｏ、ｏｚｓモル）
と２−アミンエタノール１７ｇ（０，２８０モル）との
混合液を緩徐に１７０℃に加熱した０反応混合物を常温
に戻し、水中に取出した。不溶解物質をジエチルエーテ
ルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、８．７Ｊの淡黄色の
油状物を得たＯこの油状物の８．４ｇを酢酸エチル中に
取出し、塩酸のエーテル溶液で処理し、次いで酢酸エチ
ルと無水エタノールの７：２の容積比の混合液から晶出
させることにより精製し、８．３ｇの白色小片を得た。
これは水にｚｏｏｊｊ／ｌまで可溶性であった。
瞬間的融点＝１４５°Ｃ 収率＝８６％ 例８６ 例８４に記したメシレート１３ｇ（０，０３６５モル）
と２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール８２，５
．！？　（ｏ、ａ　ｅ　５モル）との混合物を緩徐に１
７０℃に加熱した。反応物を常温に戻し、水中に取出し
た。不溶解物質をジエチルエーテルで抽出し、得たる有
機相を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を蒸発させ、１２．７．！ｉ＋の澄明な淡黄色の油状
物を得た。この油状物１２ｙを塩酸のジエチルエーテル
溶液中で処理し、この生成物を酢酸エチルからの晶出に
より精製し、白色粉末１１．２ｇを得た。これは水に２
００ｇ／ｌまで可溶性であった。
瞬間的融点＝１２５℃ 収率＝８４．２％ 例８７ 例２６に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
２８２の（±）−２−（４−（４−クロルフェノキシ）
−フェニルチオ〕−１−プロパツール８．９（０，０２
７１モル）を０．５記のピリジンと３０づの無水ベンゼ
ンに溶解した溶液中に、２．３５ｄ（ｏ、ｏａ２６モル
）の塩化ナオニルを７分間で注入した。反応混合物を還
流温度に１時間加熱し、水洗し、重炭酸カリウム溶液で
洗浄した。乾燥した硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、溶
媒を蒸発させて、水に不溶性の澄明な淡黄色の油状物８
．０５９を得た。
収率＝９５％ ｂ）コード番号０ＲＬ４０２８３の物質前述の生成物７
．９５ｇ（０，０２５４モル）と２−アミノエタノール
７．７５ｇ（０，１２７０モル）との混合物を、１時間
で漸次１７０℃に加熱した〇反応混合物をジエチルエー
テルを用いて取出し、これを水洗した。水性相を希薄塩
酸溶液で抽出し、両相間の不溶性油状物は単離し、水中
に取出し、炭酸カリウムの存在下でジエチルエーテルを
用いて抽出した。有機相を乾燥した硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ＯＸＡ木炭で処理し、溶媒を蒸発させ、７．８
ｇの黄色油状物を得た。この油状物の６ｇをさらに塩基
／塩転化により精製し、淡黄色の油状物５．７５ｙを得
た。これはｐＨ３〜７の水性塩酸溶液に可溶性であった
Ｏ ｂ段階の収率＝８７．２チ 全体的収率−８８％ 例３８ 例２１に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
３０８の４−（４−クロルフェノキシ）−フェノキン−
イソブチル酸１２ｇ（０，０３２９モル）と塩化チオニ
ル１４．１５−（ｏ、ｉ　９６０モル）との混合物を、
還流温度に５０分間加熱した０反応混合物をベンゼン中
に取出し、溶液をＧＸＡ木炭の存在下で濾過し、減圧下
で溶媒を留去し、赤茶色の油状物１２．５ｇを得た。
収率＝９５．５％ ｂ）コード番号０ＲＬ４０３０９の物質１２ｇ（０，０
８６９モル）の前述の生成物を４０４の無水ベンゼンに
溶解した溶液を、１１．３．１ｉｔ（０，１５８０モル
）のエタノールアミンを３０−の無水ベンゼンに懸濁し
た２０〜３６℃の懸濁液中に、１５分間で注入した。反
応混合物を還流温度に１時間加熱し、次いで水、希薄苛
性ソーダ溶液及び希薄塩酸溶液で順次に洗浄した。乾燥
した硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を有
機相から蒸発させ、橙赤色の結晶状物を得た０これをジ
イソプロピルエーテル中で晶出させ、ＯＸＡ木炭を用い
て処理して精製し、水に不溶性の淡黄色粉末１０．２５
．ｌｉｔを得た０ 瞬間的融点＝７７℃ ｂ段階の収率＝７９．５チ 全体的収率＝７６％ 例３９ 例１９に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
８３３の４−（４−クロルフェノキシ）−フェノキシ−
酢酸８．３　ｊｊ　（０，０２９８モル）と１　ｏ、５
ｆｎｌ（０，１５００モル）の塩化チオニルとの混合物
を、還流温度に３０分間加熱した。反応混合物をベンゼ
ン中に取出し、溶液を減圧下で蒸発乾固し、８．７ｇの
ベージュ色の粉末を得た。
瞬間的融点＝６４℃ 収率＝９８．８％ ｂ）コード番号０ＲＬ４０３３４の物質８．５ｇ（０，
０２８６モル）の前述の生成物を２０ｆｒＬｔの無水ベ
ンゼンに溶解した溶液を、１６．６．９（０，１４３０
モル）のＮ、Ｎ−ジエチル−エチレンジアミンを８０１
ｎｔの無水ベンゼンに溶解した２０〜４０℃の溶液中に
１５分間で注入した。反応混合物を還流温度に８０分間
加熱し、次いで水洗した。乾燥し、有機相から溶媒を蒸
発させた後、１０．７５ｇの橙色の油状物を得た。
この油状物の９．５ｇをジイソプロピルエーテル中に取
出し、塩酸のエーテル溶液で処理し、得たる析出物を酢
酸エチルからの晶出により精製し、水に可溶性の僅かに
ベージュ色の粉末９．８ｇを得た０ 瞬間的融点＝１２０°Ｃ ｂ段階の収率＝９４．５％ 全体的収率＝９８％ 例４０ ５．３７．９（０，０７７２モル）のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩と７．７２．９（０，０７７２モル）の重炭酸
カリウムを８艷の水中に懸濁した懸濁物を、例２９ａ）
に記した如くして製造した４−（４−クロルフェノキシ
）−フェノキシ−アセトニトリル１０ｆＩ（０，０ｆｌ
１８５モル）を２４ｆｒＬｌのｎ−ブタノール中に懸濁
した懸濁液に、全量を一時に添加した◇混合物を還流温
度に１時間加熱し、ブタノールを駆逐し、残留物を水中
に取出し、不溶解物質をジエチルエーテルを用いて抽出
した。有機相を水洗し、乾燥した硫酸す）　ＩＪウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させ、得たる残留物を高温のジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して精製し、輝く白色の針状
物１０ｇを得た。
瞬間的融点＝９９°に の生成物９．５ｇを塩酸のジエチルエーテル溶液中で処
理し、イソプロパツールから晶出させることにより精製
して、水に部分的に可溶の白色粉末１０．１５．９を得
た。
瞬間的融点＝１４８℃ 収率＝８５％ 例４１ ３８　）。
例２９ａ）に記したようにして製造した４−（４−クロ
ルフェノキシ）−フェノキシ−アセトニトリル１５ｇ（
０，０５７８モル）と８．７−（０，０６３７モル）の
無水エタノールを７５−の無水ジエチルエーテルに溶解
した溶液を約−５℃に保ち、乾燥した塩化水素ガスの流
れを２時間通した。然る後反応混合物を２時間約２℃に
保ち、次いで１９．２５ｇの白色粉末を濾過により単離
した。
瞬間的融点−約１４８℃ 収率＝　９７．．５％ １０ｇ（０，０２９２モル）の前述の生成物を１００−
の無水エタノールに溶解した約１０℃の溶液中に、ＮＨ
８の流れを１時間通した。反応混合物を常温で４時間か
き混ぜ、次いで減圧下で蒸発乾固した。残留物をジエチ
ルエーテルで洗浄して精製した後、８．５５．！９の白
色粉末を得た。この粉末の７．５５ｇをインプロパツー
ル中の晶出とＯＸＡ木炭を用いる処理とにより再び精製
し、水に可溶性の白色生成物６．０５ｇを得た。
瞬間的融点＝１６６℃ ｂ段階の収率＝７５．５チ 例４２ ６５１（ｏ、ｏｔ７５モル）の例４　ｌａ）の生成物と
１．２５ｍｇ（ｏ、ｏ　１８４モル）のエチレンジアミ
ンとを４０４の無水エタノール中に溶解した溶液を、還
流温度に２時間半加熱した。エタノールを減圧下で駆逐
し、残留物を希薄苛性ソーダ溶液中に取出し、不溶解物
質をジエチルエーテルを用いて抽出した。溶媒の蒸発後
に得た生成物をジイソプロピルエーテルによる洗浄によ
り精製し、水に不溶性の白色粉末４ｇを得た。
瞬間的融点＝１１７８に の粉末３．８ｇを酢酸エチルで塩酸のエーテル溶液を用
いて処理し、熱水に可溶性の白色粉末８．８ｇを得た。
瞬間的融点＝１６６℃ 収率二８０．５チ 以下の例は次の一般式 ％式％（ で表わされるビス−（（Ｎ−オキシアルキル）−アミノ
−アルキルチオ〕−アルカン類に属する遊離塩基と１式
（Ｒ＝　０ＯＯＨ）の酸から、ａ）酸との付°加塩（例
４ａ〜４５と例４７〜４８とを比較）と、　ｂ）エステ
ル（例４６を比較）との製造を説明する。
さらに説明すると、使用した酸は、例４３と４６には例
１７に記したコード番号０ＲＬ４０２０１のもの、例４
４には例３に記したコード番号Ｇ　ＲＬ　４０２８９　
ノもの、例４５には例６に記したコード番号０ＲＬ４０
２４８のもの、例４７には例１８に記したコード番号Ｃ
ＲＬ４０２０２のもの、例４８には例５に記したコード
番号０ＲＬ４０２４６のものである。
例４３〜４８に用いた遊離塩基は６，１７−シチアー３
，２０−ジアザ−１，２２−トコサンジオールであり、
これは二塩酸塩の形でコード番号ＬＬＩ７７０と命名さ
れた。
例４８ （ＯＲ３）、ｏ（Ｓ−（（３Ｈ２）、−ＮＩ（２−（Ｏ
Ｈ２）２−ｏｎ）２−ｚｃｌ−６ｉ５．！ｉ＋（０，０
２モル）のｐ−（ｐ−クロルフェニルチオ）−フェノキ
シ−イソ酪酸を２５−の無水エタノールに溶解した高温
溶液を、３．８ｇ（０，０１モル）の６，１７−シチア
ー３．ｚＯ−シアｖ−ｔ、２ｚ−トコサンジオール（コ
ード番ｇＬｉ。
１７７０の遊離塩基）を２５−の無水エタノールに溶解
した高温溶液中に注入した０混合物を常温で２時間かき
混ぜ、次いで溶媒を減圧留去した。
残留物をアセトニトリルで洗浄して、水に不溶性である
がアルコールに可溶性の淡いベージュ色の１゜粉末８．
４ｇを得た。
瞬間的融点＝７５℃ 収率二８２％ 例４４ ６．１７−シチアー３，２０−ジアザ−１，２２−トコ
サンジオールのジ〜ｐ−（ｐ−クロルフェニル−〇 （ＯＨ２）□。（Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｎ）Ｉ２−（ＣＨ
２）２−ＯＨ）２・２Ｇｌ−Ｈ８ ６，６ｇ（０，０１８６モル）のｐ−（ｐ−クロル−フ
ェニルスルホニル）−フェノキシ−イソ酪酸を２５−の
無水エタノールに溶解した高温溶液を、８．５４ｇ（０
，００９８モル）の６，１７−シチアー３、ｚＯ−ジア
ザ−１，２２−トコサンジオールを２５艷の無水エタノ
ールに溶解した高温溶液中に注入した０混合物を常温で
２時間かき混ぜ、次いで溶媒を減圧下で留去した。残留
物をアセトニトリルで洗浄した後、水に不溶性で高温ア
ルコールに可溶性の淡いピンク色の粉末９．９Ｉを得た
。
瞬間的融点−１８７℃ 収率＝９８％ 例４５ ■ （ＣＩ（２）１ｇ（Ｓ−（ＯＨ４）４−ＮＩ２−（ＯＨ
２）２−ｏＨ）　２−２ａｌ−５，１０，９（０，０１
５０モル）の（±）−２−（ｐ−（ｐ−クロルフェニル
スルホニル）−フェノキシシープロピオン酸を２０ｍ１
の無水エタノールに溶解した高温溶液を、２．ｓ＋ｇ（
ｏ、ｏｏ７５モル）の６，１７−シチアー８，２０−ジ
アザ−１，２２−トコサンジオール（コード番号ＬＬ１
７７０の遊離塩基）を２０４の無水エタノールに溶解し
た高温溶液に注入した。反応体を接触状態に１５分装い
た後、溶媒を減圧下で留去した。次いで結晶状残留物を
アセトニトリルを用いて洗浄し、水とアルコールに不溶
性の白色粉末７．８！ｉを得た。
瞬間的融点＝１４９〜１５０　℃ 収率＝９８．３％ 例４６ −ド番号ＧｆｔＬ４０２５４） １５ｇ（０，０４６５モル）の１）−（ｐ−クロルフェ
ニルチオ）フェノキシ−イソ酪酸と１６．７５ｍ（ｏ、
２３ｚｏモル）の塩化チオニルとの混合物を還流温度に
１０分間加熱した。反応混合物をベンゼン中に取出した
後、溶液を木炭の存在下でｐ過し、溶媒を蒸発させて、
橙色の油状物１６ｇを得た。
収率＝１００％ ｂ）コード番号ＣＲＬ４０２５４の物質前述した如くし
て得た酸クロリド１７ｐ（ｏ、ｏ５゜モル）を５０ｆｎ
ｌのクロロホルムに溶解した溶液を、９．５．ｊｉ’（
０，０２５モル）の６．１７−シチアー８，２０−ジア
ザ−１，２２−トコサンジオール（コード番号ＬＬ１７
７０の遊離塩基）と５．！ｉ＋（０，０５０モル）のト
リエチルアミンを７５艷のクロロホルム中に懸濁した０
℃の懸濁液中に５０分間で注入した。反応混合物を常温
で一夜かき混ぜた後、水、希薄塩酸溶液及び重炭酸カリ
ウム溶液を用いて順次に洗浄し、次いで溶媒を減圧下で
蒸発させ、濃厚な橙色の油状物２８９を得た。この油状
物１５ｇをシリカコラム上でクロマトグラフィ処理して
精製し、水に不溶性の澄明な橙色の油状物７．７ｇを得
た。
全体的収率−４８％ 例４７ ■ （ＯＨ２）、。（Ｓ−（ＯＨ２）、−ＮＨ３−（ＣＨ２
）ｊ−ＯＨ）２−２０１−６．７　’１９　（０，０２
モル）のコード番号０ＲＬ４０２０２の物質を２５−の
エタノールに溶解した高温溶液を、８．８９　（０，０
１モル）の６，１７−シチアー３，２０−ジアザ−１，
２２−トコサンジオールを２５艷のエタノールに溶解し
た高温溶液に注入した。混合物を常温で３０分間かき混
ぜ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジイソ
プロピルエーテル中で固形化した後、水に不溶性でアル
コールに可溶性の白色粉末１０．４ｇを得た。
瞬間的融点−約８５℃ 収率＝９８．５条 例４８ ■ （ＯＨ２）、。（Ｓ−（ＯＨ２）、−ＮＨ２−（ＯＨ２
）２−ＯＨ）、・２０１−＊ ４．６．２ｇ（０，０１５モル）のコード番号０ＲＬ４
０２４６の物質を２０艷の無水エタノールに溶解した高
温溶液を、２．８４ｇ（０，００７５モル）の６，１７
−シチアー３，２０−ジアザ−１，２２−トコサンジオ
ールを２０艷の無水エタノールに溶解した高温溶液中に
注入した。反応体を接触状態に１５分分間−た後、溶媒
を減圧下で蒸発させた。
次いで残留物をアセトニトリル中で固形化し、水に不溶
性でアルコールに可溶性の白色粉末７．２ｇを得た。
瞬間的融点＝約７０℃ 収率＝９６．５％ 一方では脂質不全的（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ　
）諸性質及びコレステロール不全的（ｈｙｐｏ−ｃｈｏ
ｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ　）諸性質に関し、他方で
は抗凝集的諸性質に関し、行なった薬理学的試験結果を
要約して次に記す０次記の種々なライスクールラットの
バッチを研究することにより、脂質不全的作用とコレス
テロール不全的作用を示した。
Ａ０通常の食餌（抑制率％−１００係）を食べるラット
のバッチ。
Ｂ、高脂質の食餌（抑制率＝０チ）を食べるラットのバ
ッチＯ Ｃ９高脂質の食餌Ｂと共に脂血症正常化作用を有する参
考製品即ちリパブロン（２−（ｐ−クロルフェノキシ）
−２−メチル−プロピオン酸エチル）ｏ、ｘｇ／／＃を
毎日処方して食べるラットのバッチＯ Ｄ、高脂質の食餌Ｂと共に脂血症正常化作用を有する他
の製品即ちコード番号ＬＬ１５５８の物質（１，１０−
ビス−（２−オキシエチル−チオ）−デカン）０．１．
９／ｋｇを毎日処方して食べるラットのバッチＯ Ｅ、高脂質の食餌Ｂと共に１ｏｒｎ９／＃及ヒ２５ｍ９
７ｋｇ及び必要な場合にはさらに多量の処方量を食べる
ラットのバッチ０ 次記のものにより誘起された血小板の凝集の曲線を特徴
づけるパラメーターを研究することにより、抗凝集作用
を示した。
ａ）コラーゲンによるとき 凝集の抑制（これは透過率チに相当する）、潜伏期間及
び速度を研究。
ｂ）　ＡＤＰによるとき 凝集の抑制即ち透過重装を研究０ 脂質不全的作用及びコレステロール不全的作用に関する
コード番号０ＲＬ４０２０１の例１７の製品とコード番
号ＯＲＬ　４０　’２０２の例１８の製品の試験結果を
次の第２表に示す０ 同表はこれ等の製品は、０．０２５ｇ／〜の処方量でも
参考の２製品のｏ、１ｇ／Ｈの処方量に匹敵する活性を
夫々有する為、脂質不全及びコレステロール不全に対す
る極めて活性な薬剤であることを示している０ 抗凝集剤として１μＭのＡＤＰと、コラーゲン及び土に
希釈した酢酸とを用い、雄のウィスター０ ルラットの血に対する若干の製品の抗凝集作用の結果を
、後の第８表に示ず０ 第２表 第８表の結果は、試験した製品が抗凝集剤であり、その
中でも興味有る製品はコード番号０ＲＬ４０２８８（例
２）、０ＲＬ４０２７６（例１４）及び特に０ＲＬ４０
Ｚ７１（例ｔｏ）であり、これがラットに０．１ｇ／ｋ
ｇの処方量で抗凝集作用以外に脂質不全的作用（全脂質
：抑制率３５％）とコレステロール不全的作用（コレス
テロール：抑制率５４％）とを発揮することを示す。
本発明の他の製品の抗凝集試験の結果と、脂質不全的作
用とコレステロール不全的作用の試験結果とを、次の第
４表に示す。表中の記号は次のものを示す〇 −活性ナシ 士　かなりの活性 士十　強い活性 ＋＋十　極めて強い活性 コード番号０ＲＬ４０２９３（例２３）の物質を用いて
行なった他の薬理学的試験の結果を次に記す。
毒　性 雌のマウスに対する経口投与時のＬＤ−５０値は２０５
０〜／ｋｇであった。雄のラットに対する経口投与時の
ＬＤ−Ｑ値は６００〜／に９より大であった。
さらにコード番号０ＲＬ４０２９３の製品は充分に許容
される物質であることを見出した。１バッチ８匹の絶食
したラットにこの製品１．９／ｋｇを咽喉から投与し、
投与後８時間目にこのラットを殺して検査したところ、
胃及び十二指腸には潰瘍又は炎症は全く生じていなかっ
た。
心臓血管系の活性 ３匹の麻酔した犬をこの試験に用いた０製品はガム液の
ような懸濁液として十二指腸内へ投与した０ 胸腔を閉じ自発呼吸する２匹の犬に、コード番号０ＲＬ
４０２９８（７）製品をｘｏｏｍ９／Ａｌ投与し、１．
５〜２時間後２００Ｉ夕／　ｌｃｇを投与した。２時間
の観察の間に、動脈血圧、脈博、左心室圧力、ｄｐ　／
　ｄｔ　、を椎と股の動脈流速及び呼吸＠等のパラメー
ターの測定値には変化が生じなかった。
胸腔を開いた１匹の犬にコード番号０ＲＬ４０２９３の
製品を１００ダ／ｋｇ投与し、１時間後２００７ｎ９７
に９投与した０２時間の観察の間に、動脈血圧、脈博、
左心室圧力、ｄｐ　／　ｄｔ　、大動脈流速、左心室の
作動、冠状動脈流速等のパラメーターの測定値には変化
が生じなかった。
これ等の動物においてはノルアドレナリン、アセチルコ
リン、タイラミン、ＤＭＰＰ、ヒスタミン又はセロトニ
ンの注射の効果は不変であり、同様のことが頚動脈の閉
塞の効果と迷走神経の中央末端及び周辺末端の刺激効果
についても言えた。
この製品は第４表に示すように５ｏｎｙ／ｋｇを経口投
与した場合、良好な脂質不全的及びコレステロール不全
的活性を有する。さらに１０１１１ｐ　／　ｒｃ９を毎
日経口投与した場合、８〜４日の投与後の全脂質とコレ
ステロールの減少は２０％であった０臨床試験はこれ等
の薬理学的試験を確認することを可能とした。即ち、人
に対し、コード番号０ＲＬ４０２９３（例２３）の製品
をゼラチンで被覆した有効成分４００■を含有する小粒
の形で、１日２回毎回２粒づつの割合で投与したところ
、循環系病気特に脂質異常の治療に良好な結果を示した
０ ２５０〜５００１１ｉｉＪの活性成分を含有する錠剤の
形のコード番号Ｃ１ＲＬ４（１３１７（例２９）の製品
とコード番号ＯＲＬ　４０２９５の製品を、人に心臓血
管の偶発事故の防止の為に投与したところ、充分に許容
され、特に冠状動脈不全の治療のときに許容された０ コード番号０ＲＬ４０２７１（例１０）の製品は、２０
０〜４００■の活性成分を含有する小粒をゼラチンで被
覆したものを毎日１〜２粒投与した場合、人に対し充分
に許容され、また循環系病気の治療に有効であった０ 本発明の実施に当っては以下の一項を実施上の条件とす
ることができる０ （１）次の一般式 （式中のＡはｏ、ｓ％ＳＯ又はＳＯ２を示し、Ｂは０を
示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、ＹはＯＨ
２，０Ｈ（ＯＨ８）又は０（ＯＨ８）２を示す）で表わ
される化合物及び有機塩基とのその付加塩を特徴する特
許請求の範囲第１項記載の方法を実施するにあたり、次
の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す）で表わ
される化合物を、次の一般式 ％式％ （式中のＹは前述したと同じものを示す）で表わされる
臭素化合物と反応させ、得たるエステルを加水分解する
こと０ （２）次の一般式 ａｉｔ＜ΣＡ（〉Ｂ−Ｙ−ＣＯＸ０■ｄ（式中（７）Ａ
はｏ、ｓ、ｓｏ又はＳ０２ヲ示し、Ｂ　ハ０を示し又は
ＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、ＹはＯＨ２，０Ｈ
（ＣｔＨ８）又はＣ（ＣＨ３）２を示し、Ｘ□はＮＨ２
、ＮＨＣＨ２０Ｈ２０Ｈ１ＮＨＯＨ２０Ｈ２Ｎ（ＯＨ８
）２又はＮＨＯＨ２（３１（２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２を示し
、又はＸ工は次の一般式％式％ （ただし、ＢｏはＣ２〜Ｇ、のオキシアルキル又は０２
〜０．のジオキシアルキルを示し、　Ａｏは０２〜Ｃ６
アルキレンを示し、ＲＯはＨ，アルキル、アシル又はＢ
ｏを示し、Ｘは０．１又は２を示す）で表わされるビス
−（（Ｎ−オキシアルキル）−アミノ−アルキルチオ〕
−アルカンから生成するアミド基を示す）で表わされる
化合物及びその酸付加塩（Ｉｄ式’ｒ　Ｘ、　カＮＨＯ
Ｈ２０ｆ（、Ｎ（ＯＨ８）２又ハＮＩ（ＯＨ８ＯＨ８Ｎ
（Ｏ□Ｈ６）２を示す場合）を特徴する特許請求の範囲
第１項記載の方法を実施するにあたり、前記第（１）項
記載の方法により得た酸をその酸塩化物として、一般式
ＨＸ□　（ただしＸ□は上述したと同じものを示す）で
表わされるアミンと反応させること。
（３）　次の一般式 （式中のＡはｏ１ｓ％ｓｏ又ハｓｏ２ヲ示シ、Ｂ　ハ０
を示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、Ｙ　ハ
０Ｈ２０Ｈ２、（３Ｈ（ＯＨ８）ＯＨ２，０（ＯＨ８）
２０Ｈ，，０Ｈ２（ＥＨ（ＯＨ８）又は（３Ｈ２ｃ（Ｏ
Ｈ８）２ヲ示し、Ｘ２はＮＨ２、ＮＨＣＨ２０Ｈ２ＮＨ
％ＮＨＯＨ（ＯＨ８）ＯＨ２０Ｈ、ＮＨＯ（ＯＨ８）２
０１１２０Ｈ。
Ｎｕ（ＯＨ２０Ｈ２Ｎ（ＯＨ８）２、ＮＨＣＨ２０Ｈ２
Ｎ（Ｃ，Ｈ，）２、Ｎ（ＯＨ８）２、Ｎ（０２Ｈ５）２
又はＮＨＯＨ（ＯＨ３）　２を示す）で表わさレルアミ
ン及びその酸付加塩を特徴する特許請求の範囲第１項記
載の方法を実施するにあたり、次の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す）で表わ
されるジフェニル誘導体を、次の一般式％式％ （式中のＹ工及びｘ２は前述したと同じものを示す）で
表わされるクロルアルキルアミンと反応させること。
特許ｔＢ　ＦＡ’を人　ラボラドワール・エル・ラフオ
ン手続補正書 昭和５９年　７　月　７　日 ■、小事件表示 昭和５４Ｊ年　’ｌ￥　許　願第１１５６２０号２、発
明の名称 ジアリール化合物の製造方法 ３、補正をする者 ・ＩＶ件との関係　特５′「出願人 名称　ラボラド１ノール・エル・ラフ９ン５゜ ６　補正の対象　明細占の１１．１１．γｌ’　請求の
範囲」　「発明の１：口′１１１な、説明」の槽（ １、明細書第１頁第８行〜第２頁第１８行の牛’ｊ　Ｎ
’Ｉ’　請求の範囲を次の通り訂正する。
「２、特許請求の範囲 次の一般式 （式中のＡ及びＢの一方ｔまｏＳｓＳｓｏ又はＳＯ２を
示し他方は０を示し、ｋｔｋは直鎖又は分枝鎖状の００
〜Ｇ、炭化水素基、ＲはＮＨ２、ＮＨＲ、、ＮＲ１Ｒ２
、ＮＩ（ＺＯＨ又ハＮＨ２ＮＲＩＲ２ヲ示し、Ｚ　！ｉ
　ＴＬＴ、　Ｅｌ又は分枝鎖状のＣ２〜Ｇ、炭化水素基
を示し、Ｒ１及びＲ２は夫々Ｃ０〜Ｃ８低級アルキル基
を示し又はＲｏ及びＲ２は両者が結合している窒素原子
と共に５〜７員のＮ−複素環］、［を示し、ｌ１ｔＪ記
複素環基はＰ′ｉ換されているものであっても良く、前
記複素環基はＮ及びＯから成る群から選択した第２のへ
テロ原子を有するものであっても良い）で表わされるジ
アリール化合物を製造するにあたり、次の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す）で表わ
されるジフェニル誘導体を、次の一般式Ｈａ／　−Ａ、
ｇｋ　−Ｒ’　ＩＩＩ （式中のＨａｌはハ四ゲンを示し、Ａｚｋは前述したと
同じものを示し、Ｒ／はＮＨ２、ＮＨＲ，，１ＩＲ２、
ＮＨ２ＯＨ又Ｇ−ｊ　ＮＨ２ＮＲＩＲ２を示し、Ｒ□、
Ｒ３及ヒＺは＋ｌＪ述したと同じものを示す）で表わさ
れる／１０ゲン化合物と反応させて、次の一般式（式中
のＡ、Ｂ、Ａ４ｋ及びＲ′は前述したと同じものを示す
）で表わされる化合物を製造することを特徴とするジア
リール化合物の製造方法。」２、明細書第８頁第２行の
「イオウ及び酸素を含有する」を削除し、 同頁第１０〜１４行を「Ｃ□〜Ｇ、炭化水素基を示し、
ＲはＮＨ２、ＮＥ（Ｒ工、ＮＲ１Ｒ２、Ｎ）ＩＺＯＨ。
ＮＨ２ＮＲＩＲ２を示し、２は直鎖又は分枝鎖状」に訂
正する。
３、同第３頁第２０行〜第４・頁第２行を次の通り訂正
する。
「つでも良い）を示す）で表わされるジアリール化合物
を提供する。
ｋｔｋ基は例えばＣＨ２，０Ｈ（Ｃ）（８）　、０（Ｏ
Ｈ８）２、ＣＨ２ＣＨ２，０Ｈ（ＯＨ８）Ｃ４（２、Ｃ
（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）又は０１（
２０（ＯＨ８）２である。
Ｚ　＋ｉ　例エバ０Ｈ２０Ｈ２、ＣＩ（（ＯＨ８）ＯＨ
２，０（Ｃ）Ｉ８）２ＣＩ（。
０Ｈ２０Ｈ（ＯＨ８）又はＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２である
。」÷同第４頁１０行〜第５頁第１８行を全文削除する
。
５同第５頁第１９行冒頭ノ「ｄ）」を「ａ）」ニ訂正す
る。
６同第６頁第９行冒頭の「ｅ）」を「ｂ）」に訂正し１ 同頁第１９行の「付加塩であり、」を「付カロ塩である
。」に訂正し、 同頁第２０行を削除する。
７同第７頁第１〜８行を削除し、 同頁第１９行末尾のｒ　００００２Ｈ，、ｊを肖り除す
る。
８、同第８頁第１行冒頭の「ＯＨ１」を肖り除し、同頁
第１９行ノｒ　Ｎ１（ＺＯＨ１ＮＨ２ＮＲＩＲ２又ｉマ
（３Ｎヲ」ヲ「ＮＨ７ＯＨ又はＮＨ２ＮＲＩＲ８を」に
８１正１−る。
９同第８頁第９行〜第９頁第１行を肖り除する。
ｌＯ同第９頁第２〜４行をｒｎ＋ｍの反応を行なう為に
は、Ｒ′がア」に訂正する。
１１同第９頁第２０行〜第ＪＯ頁第１行を１コ１」除す
る。
１２同第１１頁第１７〜ｚＯ行を肖り除する。
１３、同第１４〜１６頁を次の通りＷ１正１−る。
・１４．同第１９〜２６頁を全文削除する。
１５．同第２７頁第１行の「例１２Ｊを「例３」に訂正
し、 同頁第８行の「例１２Ｊを「例８」に訂正する０１６、
同第２９頁第１Ｏ行〜第８２頁第８行を全文削除する。
１７、同第８２頁第９行の「例１６Ｊを「例４」と訂正
する。
１８、同第８４頁第２行〜第４１頁第６行を全文削除す
る。
と訂正する。
２０同第４２頁第１２行〜第５０頁第６行を全文削除す
る。
２１、同第５０頁第７行の「例２６」を「参考例２」に
訂正する。
２２、同第５１頁第９行の「例２７」を「参考例３」に
訂正する。
２３、同第５２頁第１１行〜第５８頁第１３行を全文削
除する。
あ、同第５８頁第１４行の「例２９」を「例５」に訂正
する。
２５、同第５５頁第１６行〜第５６頁第１３行を全文削
除する。
訂正する。
２７、同第５７頁第１６行の「例３２」を「例７」に訂
正する。
正し、 同頁第７行の「例３８」を「参考例５」に訂正する。
２９、同第６０頁第５行の「例３４Ｉ」を「参考例４」
に訂正し、 同頁第１１行の「例２７」を「参考例３」に訂正する。
３０同第６１頁第５行の「例３５」を「例９」に訂正し
、 同頁第１２行の「例８４」を「参考例４」に訂正する。
・８１同第６２頁第７行の「例３６」を「例１０Ｊに訂
正し、 正する。
８２、同第６８頁第９行の「例３７」を「例１１Ｊに訂
正し、 同頁第１８行の「例２６Ｊを「参考例２」に訂正する。
３３、同第６５頁第６行の「例８８」を「参考例５」に
訂正し、 同頁第１５行の「例２１Ｊを「参考例１」に訂正する。
軸回第６７頁第１行〜第８１頁第３行を全文削除する。
３５、同第、８２頁第１６行〜第８３頁第４行を削除す
る。
ａｆｔ同第８３′ｆン第８行の１第３表」を「第２表」
に訂正する。
３７同第８４頁の第２表を全文削除する。
３８６同第８５頁の第３表を次の通り訂正する。
・８９・同第８６頁第１行冒頭の「第８表」を「第２表
」に訂正し− 同頁第３〜４行の「（例２）、・・・・・でありコを「
（例２）であり」に訂正し、 同頁第１１行の「第４表」を「第３表」に訂正する。
４０同第８７頁の第４・表を次の通り利正する。
４１、同第８８Ｍ第１５行〜第８９頁第１６行を削除す
る。
４２６同第８９頁第１６行の「第４・表」を「第８表」
に訂正する。
４３、同第９０頁第１〜７行を削除し、同頁第９〜１０
行を「形のコード番号０ＲＬ４１０２９５Ｃ例６）の製
品を、人に」に訂正し、同頁第１４〜２０行を削除する
。
４４同第９１頁第１行〜第９４１頁第５行を全文削除す
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　次の一般式 ％式％ （式中のＡ及びＢの一方はｏ、ｓ、ｓｏ又はＳ０２を示
    し他方は０を示し、Ａｌｋは直鎖又は分枝鎖状のＣ□〜
    Ｃ６炭化水素基、ＲはＮＨ２、ＮＨｚＯＨ又ハＮＨ２Ｎ
    ＲＩＲ２ヲ示し、ｚはｉ鎖又は分枝鎖状の０２〜Ｃ１炭
    化水素基を示し、Ｒ工及びＲは夫々Ｃ□〜Ｃ８低級アル
    キル基を示し又はＲ□及びＲ２は両者が結合している窒
    禦原子と共に５〜７員のＮ−複葉環基（口れは置換され
    ているものであっても良く、第２のヘテロ原子を有する
    ものであっても良い）を示す）で表わされる酸素及び硫
    黄を含有するジアリール化合物を製造するにあたり、次
    の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す）で表わ
    されるジフェニル誘導体を、次の一般式 ％式％ （式中のＨａＡは）・ロゲンを示し、ＡＪＩｌｋは前述
    したと同じものを示し、Ｒ′はＩＩ（、、ＮＨ２ＯＨ又
    はＮＨｚＮＲＩＲ２ヲ示し、Ｒ，、Ｒ３及びｚは前述し
    たと同じものを示す）で表わされるハロゲン化合物と反
    応させて、次の一般式 ％式％ （式中のＡＳＢ、ＡＡ？ｋ及びＲ′は前述したと同じも
    のを示す）で表わされる化合物を製造することを特徴と
    するジアリール化合物の製造方法Ｏ
JP59115620A 1974-09-30 1984-06-07 ジアリ−ル化合物の製造方法 Granted JPS6034935A (ja)

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GB42387/74 1974-09-30
GB1587/75 1975-01-14
FR7502307 1975-01-24

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JPS6260381B2 JPS6260381B2 (ja) 1987-12-16

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