JPS60248656A - ジアリ−ル化合物の製造方法 - Google Patents

ジアリ−ル化合物の製造方法

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JPS60248656A
JPS60248656A JP59139796A JP13979684A JPS60248656A JP S60248656 A JPS60248656 A JP S60248656A JP 59139796 A JP59139796 A JP 59139796A JP 13979684 A JP13979684 A JP 13979684A JP S60248656 A JPS60248656 A JP S60248656A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイオウ及び酸素を含有するジアリール化合物及
びその製造方法並びにその治療上の利用に関するもので
ある。
本発明は次の一般式 （式中のＡ及びＢの一万はｏ　、　ｓ　、　ｓｏ又はｓ
ｏ。
を他方はＯを示し、ＡＪｋは直鎖又は分枝鎖状のｏ０〜
０．炭化水素基を示し、Ｒは０ＯＯＨ、エステル化した
０ＯＯＨ基、カルボキシルアミド基、ＯＨ，０−３ＯＢ
ＯＨ８、ＮＨｇ　＊　ＮＨＲｌ　＋　ＮＲＩＲｇ　、Ｎ
ＨｚＯＨ＃ＮＨ２ＮＲ，Ｒ，、０（＝ＮＨ）ＮＨ，、０
（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ又ハ２−Δ８−イミダゾリニル基を
示し、２は直鎖又は分枝鎖状のＯ８〜０．炭化水素基を
示し、Ｒｏ及びＲ２は夫々０□〜Ｃ６低級アルキル基を
示すか或いは両者が結合している窒素原子と共に５〜７
員環のＮ−複素環基（これは例えば０又はＨの如き第２
のペテロ原子を有することができ、また置換したもので
あっても良い）を示すフで表わされるイオウ及び酸素を
含有するジアリール化合物を提供し、Ｒが０ＯＯＨの場
合には塩基とのその付加塩を提供し、Ｒが０Ｃ＝ＮＨ）
ＨＨ，、０（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ又は２−Δ　−イミダゾ
リニルであるかアミン基を有する場合には酸とのその付
加塩を提供する。
以下本発明で「アミジン」と称するは、０（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ，基のみならずアミドオキシム基０　（＝ＮＨ）ＮＨ
ＯＨ及び環状アミジン基例えば２−″７１札イミダゾリ
ニル基を包含するものとする。
ＡＪｋ基は例えばＯＨ，、０Ｈ（ＯＨ８）　、　０（Ｏ
Ｈ，）、。
ＯＨ，（３Ｈ，、０Ｈ（ＯＨ，）ＯＨ，、０（ＯＨ８）
、ＯＨ，、ＯＨ，（ｔＨ（ＯＨ８）又は（３Ｈ，０（（
３Ｈ，）ｍである。
２は例えばＯＨ，ＯＨ２，０Ｈ（ＯＨ８）ＯＨ，、Ｇ（
ＯＨ，）、ＯＨ，。
ＯＨ，０Ｈ（ＯＨ８）又はＯＨ，Ｏ（ＯＨ８）ｇである
。
「エステル化した０００Ｈ基」と称するにすべてのｃｏ
ａｘ基を意味するものとする。但しＸはメチル、エチル
、プロピル又はイソプロピルの如き０□〜０８低級アル
キル基、ＯＨ，ＯＨ，ＮＲＩＲ，基（ＮＲＩＲ。
は上述したと同じものを示す〕又は英国特許第１８０７
２２７号明細書に記載されている如きビス−〔（Ｓ−オ
キシアルキル）チオクーアルカンのエステル化反応から
生成するエステル基を示す。
１式の酸（Ｒ＝ＯＯＯＨ）の酸付加塩は例えば、先ず通
常の有機塩基との塩があり、第２には１９７５年１月２
４日出願のフランス国特許出願第７５１０２１０７号に
記載された次の一般式 ％式％［ （式中のＢＯは０．〜０．オキシアルキル基又はＣ８〜
０４ジオキシアルキル基を示し、ＡＯはＯ８〜０６アル
キレン基を示し、ＲＯはＨ１アルキル、アシル又はＢＯ
を示し、Ｘは０．１又は２を示す）で表わでれるビス−
（（Ｎ−オキシアルキル）アミノ−アルキルチオクーア
ルカンとの塩がある。
「カルボキシルアミド基」と称するは、０ＯＮＨ，ａ。
Ｃ０ＮＨＲ１，０ＯＮＲＩＲ，、０ＯＮＨ２ＯＨ及び０
ＯＮＨ２ＮＲＩＲ，を意味するものとする。但し％　Ｒ
，、Ｒ，及びｚ鉱上述したと同じものを示す。或いは「
カルボキシルアミド基」は前述の１式のアミンと、酸ク
ロリドの形の１式の酸（Ｒ＝　０ＯＯＨ）との縮合によ
シ生成するアミドを意味する。
Ｎ−複素環基ＮＲＩＲ，としては例えば、モルホリノ、
ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペリジノ、４
−メチル−ピペラジノ、４−ｐ−クロルフェニル−ピペ
ラジノ及びアゼピノ基類がある。
！青に好適なＮＦｊＩＲ，基はジメチルアミノ基とジエ
チルアミン基である。
不発明の目的化合物中で特に好ｌしい化合物は、ａノ　
次の一般式 （式中）Ａｌ−ｊＯ、Ｓ　、　Ｓｏ又はｓｏ、を示し、
Ｂは０を示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、
ＹはＯＨ，、０Ｈ（ＯＨ８）又は０（（３Ｈ８）、を示
すノで表わされる酸であり、また、この酸と有機塩基特
に上記１式のビス−（（Ｎ−オキシアルキルコアミノア
ルキルチオ〕−アルカンとの反応によυ得られる付加塩
であシ、 、ｂ）　次の一般式 （式中のＡはｏ　、　ｓ　、　ｓｏ又はｓｏ、、Ｂは０
を示し又はＢは人が０を示す場合にはＳを示し、ＹはＯ
Ｈ，、０ｆ（（ＯＨ８）　又Ｕ　０（ＣＨ８）、を示し
、又は上述したと同じものを示す〕で表わされるエステ
ルであり、また、Ｘが７ミノ基を有する場合にはこれ等
のエステルと酸との付加塩であル、 Ｃ）次の一般式 （式中１７）ＡＵＯ、Ｓ　、　Ｓｏ又はｓｏ、を示し、
Ｂは０を示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、
Ｙ□は（３Ｈ，ＯＨ，、０Ｈ（ＯＨ８）ＯＨ，、０（Ｏ
Ｈ８）、ＯＨ，。
ＯＨ，０Ｈ（ＯＨ，）又は０Ｈ８０（ＯＨ８）、を示す
〕で表わされるアルコールであシ、また、これ等のアル
コールのＯＨ基をＯ−Ｓｏ、ＯＨ８基に転化して得られ
る誘導体ｄ）次の一般式 （式中のＡはｏ　、　ｓ　、　ｓｏ又はｓｏ、を示し、
Ｂは０を示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、
Ｙ　Ｕ　ＯＨ，、０Ｈ（ＯＨ８）又は０（ＯＨ，）、を
示シ、ｘｌはＮＨ，、ＮＨＯＨ，ＯＨ，ＯＲ、ＮＨＯＨ
，ＯＨ，Ｎ（ＯＨ８）□又はＮＨＯ）：２０Ｈ，Ｎ（０
，Ｈ，）、を示すンで表わされるアミド類及びそれ等の
付加塩であり、 ｅノ　次の一般式 （式中のＡはｏ　、　ｓ　、　ｓｏ又はＳＯ，を示し、
Ｂは０を示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、
ＹｏはＯＨ，ＯＨ，、０Ｈ（（３Ｈ８）ＯＨ，，０（Ｏ
Ｈ８）２０Ｈ，、ＯＨ，０ＨＣＯＨ８）又はＯＨ，Ｃ（
ＯＨ８）Ｂを示し、Ｘ、はＮＨ，。
ＮＨＯＨ，０Ｈ２０Ｈ、ＮＨＯＨ（ＯＨ８，３０Ｈ，Ｏ
Ｈ、ＮＨＯ（ＯＨ，）ｍＯＨ，ＯＨ。
、　Ｎ）（ＯＨ２０Ｈ２Ｎ（ＯＨ８）、　、　ＮＨＯＨ
２０Ｈ，Ｎ（０２Ｈ，）ｇ、　Ｎ（ＯＨ８ふ。
Ｎ（０，Ｈ５）、又はＮＨＯＨ（ＯＨ，）、を示す）で
表わされるアミン類及びその付加塩であシ、 ｆ）次の一般式 （式中のＡはｏ　、　ｓ　、　ｓｏ又はｓｏ、を示し、
Ｂは０を示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し・
ＹはＯＨ，、ＯＨ＜０Ｈ８）又は０ＣＯＨ，）、を示し
、Ｘ８はＧ（＝ＮＨ）Ｎｕ、　、　（３（＝ＮＨ）ＮＨ
ＯＨ又は２−Δ２−イミダゾリニルを示す）で表わされ
るアミジン類及びその付加塩である。
１式の化合物は下Ｒ己の２方法及び適当なその変形方法
によシ製造することができる。
方法人 次の一般式 （式中のＡ及びＢは上述したと同じものを示す）で辰わ
されるジフェニル誘導体を、次の一般式％式％ （式中のＨａｄは臭素原子又は塩素原子を示し、ＡＪｋ
は上述したと同じものを示し、Ｒ′はａｏｏｏ、Ｈ５゜
ＯＨ、ＮＨ，、ＮＨＲ，、ＮＲＩＲ，、ＮＨｚＯＨ、Ｎ
Ｈ２ＮＲＩＲＱ又はＯＮを示す）で表わされるノ・ロゲ
ン誘導体とを反応させて、次の一般式 （式中のＡ　、　Ｂ　、　Ａ／ｌｋ及びＲ′は前述した
と同じものを示す〕で表わきれる化合物を製造する。
然る後必要ならば、 ａ）　■式でＲ′が００００．Ｈ，であるカルボキシレ
ートを加水分解によシ相応する酸誘導体（１式でＲがＣ
ｔＯＯＨ）に転化し、然る後この酸誘導体を適当ならば
アミド化又はエステル化してアミドと他のエステルを得
る。
、ｂ）　ＩＴ式でＲ′がＯＨであるアルコールをメタン
スルホニルクロリドと反応させて、相応するメシレート
誘導体（１式でＲが０−８ｏ、ＯＨ，）に“転化する。
ｏ）■式でＲ′がＯＮであるシアノ誘導体をアルコール
の存在下でＮＨ８，ＮＨ，ＯＨ又はＨ，ＮＯＨ，ＯＨ，
ＮＨ，Ａ反応させて、相応する「アミジン」誘導体（１
式％式％ ミダゾリニルノに転化する。
■十璽の反応を行なう為には、Ｒ′が００００．Ｈ，で
あれば皿式でＨａＡがＢｒである臭素誘導体を用いると
％に好適である。さらにＲ′がＯＮ　、　ＯＨ又はアミ
ンである場合には１式でＨａｌが塩素又は臭素である塩
素又は臭素誘導体を使用することができ、この場合には
塩素誘導体は概して臭素誘導体より優れ九収率を与える
。
方法Ａの変形としては例えば次記の場合がおる。
相応するアミドの還元によるアミンの製造。
アルコール又はアルコールのメシレート（Ｒが０−３ｏ
、０Ｈ８）からのアミンの製造。
Ｒ′がｃｏｏｃ。ＨＫである■式の化合物のエステル交
換反応による他のエステルの製造。
アミンと％　Ｒ’が００００．Ｈ，である■式のエステ
ルとの反応によるアミドの製造。
Ｒ′がカルボキサミドである１式のブロムアルキルアミ
ドと■式のジフェニル誘導体との反応によるアミドの旺
接製造。
Ｒが０ＯＯＨである相応する酸の還元によるアルコール
の製造。
ＡがＳであるスルフィド基を酢酸の存在下で■、０２に
よシ酸化して、ＡがＳＯｇであるスルホニル基に酸化す
ること。この酸化は既知の方法で行なうことができる。
この目的の為には少くとも１１０容積以上の強度の濃過
酸化水素（即ち少くとも８８重１１％以上の過酸化水素
を含有する水〕を用いて、反応を５０℃以下で行なって
スルフィニル誘導体を得、反応を５５℃以上（５５°〜
１００℃）の温度で行なってスルホニル誘導体を得るこ
とが推賞される。Ｈ，Ｏ，を用いる酸化は方法Ａのどの
段階でも行なうことができる。
・方法Ｂ 方法人より僅かに一般的でない方法Ｂは、次の一般式 （式中のＡは０又はＳを示す）で表わされる第−ｑ「り
塩を、次の一般式 （式中のＢはＯを示し又はＢはＡ′がＯであればＳを示
すことができ、ＹはＯＨ，、０１（（ＯＨ，）又は０（
ＯＨ８）２を示す）で表わされる臭素誘導体と反応させ
て、次の一般式 （式中のＡ’、　Ｂ　、　Ｙは前述したと同じものを示
す）で表ワされるエステルを得、このエステルを加水・
分解して次の一般式 で表わされる相応する酸を得る。
然る後１式の酸を、適当ならば、下記諸反応に従って反
応させる。
還元して相応するアルコールとし、このアルコールを必
要ならば０６−０−８ｏ、−０Ｈ８で処理して相応する
メシレートを得る。
エステル化して他のエステルを得る。
アミド化してアミドとし、このアミドを必要ならは還元
して相応するアミン′！ｉｌ−得る。
適当ならば、Ａ′又はＢがＳでちるスルフィド基を上述
した如くＨ８０□によシ酸化して、スルフイニ／１４ｉ
ｓｏとスルホニル基ＳＯ８とする。
方法Ｂの変形としては例えば■式のエステルのアミド化
又はエステル交換反応がある。
１式の塩基から製造することがでさる酸との付刀口塩は
、既知の方法例えばこの遊離塩基と無機若しくは有機の
酸との反応により得られる。使用できる酸としては例え
ば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、ギ酸、マレ
イン酸、フーｆル酸、シュク酸、アスコルビン酸、クエ
ン酸、酢酸、メタンスルホン２、Ｐ−トルエンスルホン
酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、アセチル
サリチル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタミン酸及びアス
コルビン酸を特に挙げることができる。
本発明の目的化合物の若干のものは次の第１表に示した
。
本発明によシ製造される目的化合物は、循環系病気特に
心臓血管の疾病の治療に有用である。これ等の化合物の
成るものは脂質低下（ｈｙＰｏ−１ｉｐｉ−（１ａ８ｍ
ｉＣ）剤及び＝＋ｔｚｘチロール低下（ｈｙｐｏ　−ｃ
ｈｏｌｅ　−８ｔｅｒＯ１ａｅｍｉＯ）剤であり、成る
ものは血小板抗凝集剤であわ、成るものは同時に脂質低
下剤兼コレステロール低下剤兼血小板抗凝集剤でろり、
これ等の全化合物が有する性質は循環系病気特に心臓血
管の疾病に対する有益な治療的作用である。
本発明は１式の化合物の少くとも１種以上をそのまま、
又は薬理学的に許容される賦形剤と組合せた非毒性竹刀
ｌ］塩として、含有する治療剤をもその目的に含む。
本発明を次に１例につきさらに詳細に説明する。
これ等の例においては１１本発明に用いる出発物質とし
て用い得るｎ式、Ｖ式及び■式の化合物の合成をも説明
した。さらに、これ等の例に記した２セミ化合物の（十
）異性体と（−）異性体とは、既知方法で単離すること
ができる。
例　１ Ｈ８ ７５ｔｌ　ノベンゼンに１８．８　ｇ（０，０５０モル
）のＮ−オキシエチル−４−（４−クロルフェニルチオ
）−フェノキシ−イソブチルアミド（例７に後述する如
くして製造〕を溶解した溶液に還流下で、５０１１／の
ベンゼン中に２１．６．９　（０，０７５モルノのナト
リウム−ビス−（２−メトキシ−ニドキシン水素化アル
ミニウムを溶解した溶液を３０分間で注入した。還流を
１．５時間維持した後、冷却しながら４Ｎの苛性ソーダ
溶液１０θｄを用いて加水分解した。有機相を傾瀉し、
水洗し、希薄塩酸を用いて抽出し、濃厚苛性ソーダ溶液
によって水性相をアルカリ化した後、１０．６１ｉの橙
色の生成物を得た。
瞬間的融点（ケフラー法による。以下間。）＝５０℃ 例　２ 例１の遊離塩基１０ｇを酢酸エチル中で処理した。酢酸
エチルとエタノールが１＝２の混合液からの再晶出によ
る析出によって精製した後、水に不治性の僅かにベージ
ュ色の粉末８Ｉｔ−得た。
瞬間的融点＝１４８°０ 例　８ Ｈ８ １０，７５９（０，０８８モル）の１）−（１）−クロ
ルフェニルチオノ−フェノキシ−イソ酪酸（コード番号
ＣＲＬ４０２０１）と１２０容積強度の過酸化水素１０
１１Ｌｌ（０，１００モルノとを５０−の酢酸に溶解し
た溶液を、５５〜７０℃で８時間加熱した。然る後、大
部分の溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテ
ルに溶解し、これを水洗した。溶媒の蒸発後残留油を石
油エーテル中で固形化し、Ｆ別後水に不Ｉ＠性でアルコ
ールに町ｆ８注の白色粉末１０．７１７を得た。
瞬間的融点＝１８５℃ 収率＝９１係 例　会 １８．６５９　（０，０５０モル）の（±）−２−（＋
−ブロムフェノキシ）−プロピオン酸エチル、！：　１
１．６　ｌ（０，０５６モル）の第一銅ｐ−クロルフェ
ニルチオレートとを１００　＋＋Ｌ／のキノリン及び１
０−の無水ピリジンに溶解した混合物を、約１７０°０
で４時間７ＪＯ熱した。然る後反応混合物を１７５ｇの
氷と５８−の硝塩酸の上に注いだ。−夜かき混ぜた後、
混合物をジエチルエーテルを用いて抽出し、次いでこれ
を希薄塩酸、水の順序で順次に洗浄し、溶媒の蒸発後１
６．７５　ｇの橙色の油状物を得た。
収率＝約１００％ 、例　５ ４０２４６　） 東 １ａ、７　ｆｌ　（約０．０５モル］の前述のエステル
と８、！ｉ’　（０，ｔ１７５モル〕の苛性ソーダ粒と
を５０−のエタノールと２５１＋１／の水に溶解した溶
液を、還流温度で１時間加熱した。次いでエタノールを
減圧下で除去し、残買物を７５＋１Ｉ１０水を用いて希
釈した。
水性相を塩酸を用いて酸性とし、ジエチルエーテルを用
いて抽出した後、抽出物を水洗した。有機相を重炭酸カ
リウム溶液を用いて抽出し、この水性相を酸性化し戸別
して１２．４．９の僅かに灰色の粉末ｔ−得た。この粉
末１２１！を晶出によシ精製し、ジイソプロピルエーテ
ル中で木炭を用いて処理した後、水に不ｈａでアルコー
ルに可Ｉ＃注の白色籾米　８．２　ｇ　を・得た。
瞬間的融点＝１４８”Ｃ 例　６ コード番号（３ＲＬ　４０２４８のもの。
例８に記したようにしてＨｍＯｓを用いて、例５に記し
たコード番号ＧＲＬ４０２４６の酸を酸化することによ
り、（±）−２−［４−（４−クロルフェニルスルホニ
ルンーフエノキシ］−プロピオン酸を得た。
瞬間的融点＝１７８℃ 例　７ Ｈ８ ａ）　Ｔ）−（、ｐ−クロルフェニルテオラーフェノキ
シーインプチロイル　クロリド ］　５　ｊｉ　（０，０４６５モルノのｐ−＜ｐ−クロ
ルフェニルチオ）−フェノキシ−イソ酪酸（コード番号
０ＲＬ４０２０１　）と１６．７５　ｍ　（０，２８２
モル〕の塩化チオニルとの混合物を、還流温度で１０分
間加熱した。反応混合物をベンゼン中に取出した後、木
炭の存在下で溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、１６．９
の橙色の油状物を得た。
収率；約１００％ 前述の酸クロリド１６９　（０，０４０モルノを２５ｄ
のベンゼンに溶解した溶液を、１８．４９　（０，２２
０モルノの２−アミノ−エタノールを８０−のベンゼン
に溶解した溶液で２０〜５０℃のものに、１５分間で注
入した。反応混合物を還流温度で２時間加熱し、減圧下
で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、次い
でこれを水、希薄塩酸、炭酸カリウム溶液の順で順次洗
浄した。溶媒の蒸発後に得た油状物をジイソプロピルエ
ーテル中で洗、浄することにより精製し、水に不溶性の
粉末１（１，６’Ｉを得た。
瞬間的融点＝６６℃ 収率＝　６２．８％ 例　８ １５　＆　（０，０４６６モル）のｐ−（ｐ−クロルフ
ェニルチオ）−フェノキシ−イソ酪酸（コード番号０Ｒ
Ｌ４０２！０１）と１６．７５ｖｌ（０，２８２モルノ
の塩化チオニルとの混合物を、還流温度で１０分間力ロ
熱した。反応混合物をベンゼン中に取出した後、溶成を
カーボンブラックの存在下で濾過し、溶媒を、蒸発させ
て、１６ｇの橙色の油状物を得た。
収率＝約１００％ ｂ）ＯＲＬ４（１５ａのもの。
］　３　ｊｊ　（０，０８８モル〕の前述の酸クロリド
を２５ｍのベンゼンに溶解した浴液を、５　Ｅｌ　（０
，０１７モル）のビス−１１Ｏ−（２−オキシ−エチル
チオン−デカンを２０ｆＬ／のベンゼンと８　ｇ　（ｏ
、ｏａｓモル）のピリジンに懸濁した２０〜５５“０の
懸濁液に１５分間で注入した。反応体を常温で一夜接触
したまま放置した陵、反応混合物を希薄塩酸を用いて洗
浄した。乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸
発させ’／（後、１７．５　ｇの橙色の油状物を得た。
この油状物をジエチルエーテルに溶解し、炭酸ナトリウ
ム溶液で２回洗浄し次いで希薄苛性ソーダ溶液で洗浄し
た後、水に不溶性の橙色油状物１５．５５９を得た。
収率＝９４％ 例　９ α−ブロム酢酸エチルとｐ−（ｐ−クロル−フェノキシ
）−チオフェノールとを後述の例１８の方法によシ反応
させて、油状の４−（４−クロルフェノキシノーフェニ
ルチオ−酢酸エチルを得た。
例　１０ 例９の生成物を後述の例１４の方法にょシ加水分解して
、４−（４−クロルフェノキシ）−フェニルチオ酢酸を
得た。
瞬間的融点＝８７℃ 例】１ 例１０の酸を例８に記した方法によシ２−アミノ−エタ
ノールとアミド化反応を生じさせることによシ、フード
番号０ＲＬ４ｔ１７２の化合物を得た。
瞬間的融点＝９８℃ 例】２ ａ）２−［４−（４−クロルフェノキジノフェニルチオ
］−エタノール（例１２副）。
６．８５．９　（０，０２９モルノの４−（４−クロル
フェノキシノーチオフェノールとＬ５８　、！９　（０
，０８２モルノの２−クロルエタノールとヲ２０ｎ／の
エタノールに溶解した２０〜４２℃の溶液中に、８ＷＬ
ｌ（０，０８０モル）のｌ０Ｎ−苛性ソーダ浴液を１０
分間で注入した。混合物を常温で２時間かき混ぜた後、
溶媒を減圧下で駆逐した。残留物をジエチルエーテルに
溶解した後、得たる有機相を希薄水酸化ナトリウム溶液
と水で順次に洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて７．９１
１のピンク色の芳香性粉末を得た。この粉末をシクロヘ
キサンからの晶出によシ精製して、６．６ｇの薄いピン
ク色の粉末を得た瞬間的融点＝６１℃ 収率＝　８１．ａ％ ６．５　ｇ　（ｏ、ｏｚｓｇモル〕の前述の生成物を１
５ｄのベンゼンに溶解した溶液に、２　”　（０，０ｇ
７８モル）の塩化チオニルを５分間で注入し、次いでこ
の混合物を還流温度で１時間加熱した。次いで反応混合
物を減圧下で蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテルに
溶解した。得たる有機相を水と炭酸カリウム溶液で順次
洗浄し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で処
理した後、溶媒を蒸発させて、６．７５　ｇの白色粉末
を得た。
瞬間的融点＝５９℃ 収率＝９７４％ ６．７　ｆｉ　（０，０２２４モル］の前述の生成物と
６゜８５Ｉ！（０，１１２モルンの２−アミノ−エタノ
ールとの混合物を、８０分間で緩徐に１７０℃に刀口熱
した。
、然る後反応混合物をクロロホルム中に取出し、このク
ロロホルム溶液を水、希薄苛性ソーダ溶液及び水の順で
順次洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、？、０５
．９の晶出注油状物を得た。この生成物６．８１！をジ
イソプロピルエーテルから２回順久に晶出させて精製し
、水に不溶性の４．８ｇの白色粉末を得た。
瞬間的融点＝６７〜６８℃ Ｃ段階の収率＝７０％ 例１８ １０　＃　（０，０４２２モル〕の１）−（１）−クロ
ルフェノキシラーチオ−フェノールとｌ　ｇ（０，０４
２１２モル）のナトリウムを４９＋ａ／の無水エタノー
ルに溶解した溶液に、９．０５　ｇ（０，０４６４モル
〕のα−ブロムイソ酪酸エチルを約６０′Ｃで１５分で
注入した。
混合物を常温で１時間かき混ぜ、減圧下で蒸発乾、固し
た。残留物をジエチルエーテルに浴解し、得たる有機相
を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
蒸発させて、澄明な淡黄色の油状物１４．２９を得た。
収率＝９６％ 例１４ Ｈ８ 例１８のエステル１４　ｇ（０，０４モル）と水酸化カ
リウム粒８．８６９　（０，０６モル］とを２０ｆ１／
の水と４Ｑ＋ｎ／のエタノールに溶解した溶液を、還流
温度に１時間加熱した。エタノールを減圧下で蒸発させ
、残留物を５０−の水で洗浄した。溶液をコンゴ赤の色
に酸性化し、不溶解物をジエチルニー・チルを用いて抽
出した。かくて得た有機相を重炭酸カリウム溶液を用い
て抽出した。この水性相を餉塩酸で酸性化した後、ジエ
チルエーテルを用いて抽出することにより、水に不溶性
の白色粉末１０．９を単離した。
瞬間的融点＝１８１〜】８２°０ 収率＝　７７．５係 例１５ ０Ｈ。
９９　（０，０２７９モルノのｐ−（１）−クロルフェ
ノキシラーフェニルチオ−イソ酪酸（コード番号０ＲＬ
４０２７５　）７５−のジエチルエーテルと７．５−の
テトラヒドロフランに溶解した溶液を、２．４、．９　
（０，０６１７モルノの水素化リチウムアルミニウムを
２１１７のジエチルエーテルに懸濁した懸濁液に８０分
で注入し、次いで混合物を還流温度で１時間かき混ぜた
。過剰の水素化リチウムアルミニウムを酢酸エチルを用
いて中性化し、生成物を冷却しながら希薄塩酸溶液を用
いて加水分解した。
得たる有機相を水と希薄苛性ソーダ溶液とで順次洗浄し
た後、乾燥し、溶媒を蒸発させて、澄明な淡黄色の油状
物８．６ｇを得た。
収率＝約１００チ 例１６ Ｈ８ ８　ｇ（０，０２５９モル〕の１）−（１）−クロルフ
ェノキジノフェニルチオ−イソブタノール（コード番号
０ＲＬ４０２７６　）を８０９１７の無水ヘンゼンと０
．５ｄの無水ピリジンに溶解した溶液中に、Ｌ２５ｍ（
０，０３１１モル）の塩化チオニルを５分間で注入した
。この混合物を８０分間還流温度に加熱し、減圧下で蒸
発乾固した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、エー
テル溶液を水洗し、乾燥した硫酸す）　ＩＪウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させて、澄明な橙黄色の油状物の形の
４−（４−クロルフェノキシノーフェニルチオ−イソブ
チル　クロリド８．０５　ｇを得た。
収率＝　９５．２％ 前述の生成物８　ｆｌ　（０，０２４モルノと２−アミ
ンエタノール７．８５１！　（０，１２０モルノとの混
合物を、８０分間で漸次１７０℃に加熱した。反応混合
物をジエチルエーテル中に取出し、これを水洗した。
有機相を希薄塩ｔＲ俗液を用いて抽出し、次いでアルカ
リ性として６．８５９の淡黄色の油状物を抽出した。こ
の物は水に不溶性で、冷却すると結晶化融点く５０℃ 収率＝８１．５係 全体的収率冨７７．５％ 例１７ （３Ｈ。
２［，８ｉ　（０，１１５モル）の４−クロルフェニル
チオールノ第１銅塩（ｐ−ｃｌ−（３，Ｈ，−８−ａｕ
）を、２８．７．９　（０，１モル〕の４−ブロムフェ
ノキシ−イソ酪酸エチルを７５１のキノリンと２５＃ｔ
／のピリジンに溶解した溶液に添加した。この混合物を
かき混ぜながら８時間１７０℃に〃口熱した。この溶液
を８０−の濃ＨＯＥを含有する水中に注入し、・混合物
を１時間かき混ぜ、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出物
を水洗し、次いで希薄重炭酸塩溶液を用いて洗浄し、乾
燥し、酢酸エチルを減圧下で駆逐した。かくて得た油状
物を１２０−のエタノールに溶解し、１時間還流温度で
６１７　（０，１５モル）のＮａＯＨ粒を７５ｍ／の水
に溶解した溶液を用いて処理した。エタノールを減圧下
で蒸発させ、２００ｄの水を残留物に添力口し、濃塩酸
を用いて上述の酸を析出させた。これを戸別し、水洗し
・乾燥し、ジイソプロピルエーテルから再晶出させ、コ
ード番号（３ＲＬ　４０２０１の酸を収率５６％で得た
。
融点＝］４６〜】４８“Ｃ 例】８ チル−プロピオン　コード番号」Ｌ４０２ｏ２ｐ２５ｆ
ｄの酢酸中に溶解した６、４５　ｇ（，０，０２モｋ）
の４−（４−クロルフェニルチオクーフェノキシ−イソ
酪酸を１１０容積強度の過酸化水素２ｄ（０，０２モル
）を用いて酸化した。混合物を５０℃で１時間加熱し、
減圧下で蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエーテル
中に取出し、戸別し、酢酸エチルから再晶出させて、コ
ード番号０ＲＬ４０２０２の酸を収率８６％で得た。
融点＝１４０〜１４２°Ｃ ９ｆＬ−リ 酸（コード番号ＯＲＬ　＋（Ｊ３８８）８４．４　、ｌ
ｉ’　（０，２０モルノのｐ−ブロムフェノールと２７
．５　！ｊ（０，２０モル〕の炭酸カリウムとを１５０
ｄのア七トンに懸濁した還流下の懸濁液中に、２５、ｌ
ｉｔ　（０，２０モル〕の硫酸ジメチルを４５分で注入
した。還流をさらに１時間維持し、無機塩類を濾過によ
シ除去し、ｒ液を減圧下で蒸発乾固した。
残留物をジエチルエーテルに爵解し、エーテル溶液を希
薄苛性ソーダ浴叡と水で順次洗浄し、乾燥した硫酸ナト
リクム上で乾燥し、溶媒を留去して水に不溶性の淡黄色
の油状物１．２９を得た。
収率−９９，５％ 】３朋Ｈｇの圧力下の沸点＝９５℃ ６７９　（０，５１モルンのｐ−クロルフェノールと２
９．５　ｇ（０，５２０モル）のＫＯＨ粒との混合物を
、約５１＋ｒｍ　ＨＨの圧力下で１００　’Ｃに２時間
加熱した。
然る後１１７．ｌｉ＋　（０，６２５モルノのｐ−ブロ
ムアニソールとＩｇの銅粉を添加し、次いで混合物を約
２２０〜２８０℃で５時間加熱した。冷却した反応混合
物をジエチルエーテル中に取出し、無機塩類・を濾過に
より除去した後、ろ液を２Ｎ−苛性ソーダ浴液と水で順
次洗浄した。溶媒を減圧下で駆逐し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、１８８ｇの橙色の油状物を得た。この油状物
を減圧蒸留により精製して、水に不溶性の白色結晶物７
０９を得た。
２〜３關Ｈ１ｌにおける沸点２１５０℃収率＝　５７．
８％ ｃ）ｐ−＜ｐ−クロルフェノキシ）−フェノール６０．
９　（０，２９４モｋ）（Ｄ前述の生成物と４８％強度
の臭化水素酸２６５ｄとを６８０１／の酢酸に溶解した
溶液を、還流温度に２時間加熱した後、減圧下で蒸発乾
固した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、これを水
と重炭酸カリウム溶液を用い順次洗浄した。乾燥した硫
酸ナトリウム上で乾燥し、有機相の溶媒を蒸発した後、
６４．７９の淡ベージュ色の粉末を得た。この粉末をシ
クロヘキサンからの晶出により精製し、水に不溶性の白
色結晶状粉末６０．５　！ｉを得た。
瞬間的融点＝８２℃ 圧力０．４１１＋１１　Ｈ，ｌｉｔの沸点＝１４８°０
・　収率＝　９８．５％ ｄ）コード番号ＯＲＬ　４０８：３Ｂの物質７．１　、
）ｉ’　（０，０７５モルノのクロル酢酸をｇｏ＋ｎｌ
のエタノールに溶解した溶液を、１５　ｆｌ　（０，０
６８モルノの前述の生成物と６４　ｆｌ　（０，１５７
モル〕の苛性ソーダ粒を５Ｑｍ／の水に俗解した約６θ
℃に維持した浴液に３０分で注入した。この混合物を２
時間還流温度に加熱し、エタノールを減圧下で駆逐し、
残留物を希薄塩酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化した。
侍たる析出物を炉別し乾燥した。この生成物を同温のジ
イソプロピルエーテルで洗浄して精製し、水に不溶性の
淡いピンク色の結晶状粉末】Ｏｇを得た。
瞬間的融点＝１６２’Ｏ ｄ）段階の収率＝５８チ 全体的収率＝　２１．２％ 例２０ ４９２９９　）。
Ｈ８ ２８Ｅｌ　（０，１０４５モル〕のｐ−（１）−クロル
フエ／　キシ）　−７工／　−＃と２．４．９　（０，
１０４５−ｅｋ）のナトリウムを９０ｔＬ／の無水エタ
ノールに溶解したものの高温溶液中に、１．９　ｇ（０
，１］Ｊモルノの２−ブロム−プロピオ／酸エチルを３
０分で注入した後、混合物を２時間還流温度に加熱した
。無機塩類を濾過により除去し、エタノールを減圧下で
駆逐した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、溶液を
水洗し、有機相を乾燥した（ｉｉｌｔ酸ナトリウトリで
乾燥し、溶媒を蒸発させて、水に不溶性の橙色の油状物
３２．５　ｇを得た。
収率＝９７チ 前述の生成物８　ｇ　、ｌｉｔ　（０，１０モルンと８
．４・Ｉ、（０，１５モルノの苛性ソーダ粒とを１００
　ｍ／のエタノールと５０１１１７の蒸留水に溶解した
溶液を、２時間還流温度に加熱した。エタノールを減圧
下で駆逐し、残留物を水中に取出した。得たる溶液をコ
ンゴ赤の色に酸性化し、不溶解物質をジエチルエーテル
を用いて抽出した。得たる有機相を重炭酸カリウム溶液
を用いて抽出し九。この水性相を濃塩酸を用いて酸性化
しｆｃ後、ジエチルエーテルを用いて抽出することによ
り、水に不＃注の白色粉末２５．ｊ９を単離した。
瞬間的融点；］２２１ ℃段階の収率＝８Ｌ６％ 例２１ ＣＨ３ ２５，９ｇ（０，１１７モル）のｐ−（ｐ−クロルフェ
ノキシ）−フェノールと２８．２９　（０，７０５００
５０セ苛性ソーダ粒を１５２　ｍ　（２，１５００５０
０セルフトンに懸濁した高温懸濁液中に、１７．５１１
１／　（０，１５８０モルンのクロロホルムを８０分で
注入した後、還流を４時間維持した。反応混合物を減圧
下で蒸発乾固し、残留物を水中に取出し、得たる混合物
を濃塩酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化した。不溶解物
質をジエチルエーテルを用いて抽出し、次いで有機相を
重炭酸カリウム溶液を用いて抽出した。Ｉ・・水性相を
濃塩酸を用いて酸性化して析出物を生成させ、これを濾
過により単離した。この析出物を２同順次に晶出きせシ
クロヘキサン中で木炭（ＯＸＡ）で処理することにより
、２５．６９の水に不溶性の淡黄色粉末を得た〇 瞬間的融点＝１８１°Ｃ 収率＝７４％ 例２２ ．０ＲＬＩ　４０２８１　Ｊ。
ＣＩ（８ ゼン ５］、５　Ｉ！（０，４００モル）のｐ−クロルフェノ
ールと７２９　（０，４５６モル）のｐ−クロルニトロ
ベンゼンを４０−のジメチルホルムアミドに溶解した約
６０℃の微温溶液に、５６　ｇ（０，４００セルフの炭
酸カリと５．６ｇの精製鋼を添加し、次いでこの混合物
を５時間還流温度にガロ熱しｆｃ。反応混合物を濾過し
て無機塩類を除去し−、ジメチルホルムアミドを減圧留
去した。残留物をメタノールからの晶出により精製与、
黄ベージュ色の粉末８８．２９を得た。
瞬間的融点＝７８“０ 収率＝　８８．３！チ ９１９　（０，８６４モル）の前述の生成物と５４．５
１ｊ（１，０９０セルフのヒドラジンハイドレートとを
約５０℃のメタノール９０〇ｄ中に溶解した。この温度
を維持し、ヒドラジンを分解するのに光分な霊のラニー
ニッケルを小量づつ５時間で添加し、然る後混合物を還
流温度に１時間加熱した。木炭（ＯＸＡ　）の存在下で
濾過することにより解媒を除去した後、シクロヘキサン
から晶出させることにより、６０．！ｉ＋の淡いベージ
ュ色の針状物を得た。
瞬間的融点＝１０１℃ 収率＝７５係 一ル Ｆｌ　４　ｗｎｌ（０，６７５モル）の１２．５Ｎ−塩
酸と３７５−の水とから成る高温浴液中に、６９．Ｆｌ
　ｇ（０，２７０セルフの前述の生成物を一時に入れた
。混合物を冷却し、２２．６９　（０，２９８モル）の
硝酸ナトリウム（９０％純度になるように調製）を１０
０４の水に溶解した浴液を、０〜５℃で４５分間で注入
した。過剰の亜硝酸を小量の尿素（沃累／澱粉紙、に負
の反応を示す）で中性化した。反応混合物を約−５℃に
保ち、１時間１５分の間に小量部分づツ、５６　ｇ（０
，８５１モル）のエチルキサントケン酸カリウムを（ｌ
Ｑ＋ｎ／の水に溶解した４０℃に保った溶液中に添加し
た。然る後得たる油状懸濁液を１時間６０℃に加熱し、
不溶解物質をジエチルエーテルを用いて抽出し、溶媒の
留去後、９０．２　ｇの橙赤色の油状物を得た。
この油状物を４時間、３８ｉ　（０，６７５モル）の苛
性カリ粒を２００１の水に溶解した沸騰溶液で処理し、
次いで６Ｎ−硫酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化し、５
１１の亜鉛粉末の存在下で再び４時間沸騰下で処理した
。この混合物を１ＪａＯＨを用いてアルカリ性とし、水
性相をジエチルエーテルを用いて洗浄し、後者を酸性化
することにより、４５．８５９の黄色粉末を得た。
瞬間的融点＝５５°０ 収率＝７Ｌ２％ １０　ｇ　（ｏ、ｏ＋ｚ２モルノの前述の生成物と１ｇ
（０，０４２２モル〕のナトリウムとを４０−の無水エ
タノールに溶解した溶液中に、約５０℃で１０分間に、
８．４　ｇ（０，０４６４モルノのα−ブロムプロピオ
ン酸エチルを注入した。この混合物を還流温度に８０分
加熱し、無機塩類を濾過によシ除去し、エタノールを減
圧下で駆逐した。残留物をジエチルエーテル中に取出し
、得たる有機相を水洗し、乾燥した懺酸ナトリウム上で
乾燥し、木炭（ＯＸＡ）で処理した。溶媒の蒸発後、水
に不溶性の澄明な淡黄色の油状物１４．２　ｇを得た。
収率＝約１００チ １４．２９　（０，０４２２モル）の前述の生成物と８
．５４、！ｉｌ（０，０６８５モルノの苛性カリ粒とを
ｇＱａ／の水と４９ａ／のエタノールとに溶解した溶液
を、還流温度に２時間加熱した。エタノールを減圧下で
留゛去し、反応混合物を水で希釈した。この溶液をコン
ゴ赤の色にｒＲ性化し、不溶解物質をジエチルエーテル
を用いて抽出した。次いで得たる有機相を、！［炭酸カ
リウム溶液で抽出した。この水性相を濃塩酸を用いて酸
性化した後、ジエチルエーテルを用いて抽出することに
より、１２，２５９の淡黄色の粉末を単離した。１２１
１のこの粉末を晶出とシクロヘキサン中の木炭（ＯＸＡ
）処理にょシ精製し、水に不溶性の白色粉末１０ｇを得
た。
瞬間的融点＝１０８℃ ０段の収率＝８８．４’４ 全体的収率＝１．４チ 倒Ｊ需 キシ〕エタノール（コード番号０ＲＬ４０２９８）。
ｉ□□−Ｎ陽−□−−−１−−−−−−−−−−−令−
−１，１，□、６１１愉□１５　ｉ　（０，０６８モル
ノの１）−（１）−クロルフェノキシノーフェノールと
Ｌ７５．９　（０，０６８モルノの苛性ソーダ粒とを４
（１１／の無水エタノール中に溶解した高温溶液中に、
６−６　ｇ（０，０Ｈモルノの２−クロル−エタノール
を５分間で注入した。混合、物を還流温度に４時間加熱
し、無機塩類を濾過により除去し、エタノールを減圧下
で駆逐した。反応混合物をジエチルエーテル中に取出し
九後、かくて得た有機相を２Ｎ−苛性ソーダ溶液と水で
順次洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、１１ｇのペース
ト状結晶を得た。
この結晶の１０．５９をジイソプロピルエーテルから晶
出させて精製し、６．７１１の輝くような白色の小片を
得た。
瞬間的融点＝７８℃ 収率＝８９％ 例２４ （３Ｈ。
１２９　（０，０Ｒ９２モル〕の４−（４−クロルフェ
ノキシ）−フェノキシ−イソ酪ｌ！！（コード番号ＯＲ
Ｌ　４０８０８　）を１８０４の無水ジエチルエーテル
と２４のテトラヒドロフランに溶解した浴液を、Ｌ８５
　ｆｌ　（０，０８８８モル）のり、ＡＪＨ，を８０１
１／の無水ジエチルエーテルに懸濁した懸濁液中に３０
分間で注入した後、還流をり、Ｓ時間維持した。過剰の
水素化物を酢酸エチルを用いて中性化し、この錯体を希
薄塩酸溶液を用いて加水分解した。有機相を傾瀉し１水
と希薄苛性ソーダ浴液を用いて順次洗浄し、乾燥し、溶
媒の蒸発後、水に不溶性の濃い黄色の油１１．５　ＩＩ
を得た。
収率＝約１００％ 例２ＩＳ ４０８１２　）。
ＩＱ、４９　（Ｑ、０８６６モル〕の４−（４−クロル
フェノキシ）−フェノキシ−イソブタノール（コード番
号０ＲＬ４０８１０）を１７．５　ｍ／の無水ピリジン
に溶解し約ｌθ℃に維持した溶液中に、４．１９（０，
０８５６モル）のメタンスルホニルクロＩＪ）”ｔ−８
分間で注入し、混合物を常温で１時間かき混ぜた。反応
混合物を氷上に注ぎ、濃塩酸を用いてコンゴ赤の色に酸
性化した。不溶解物質を酢酸エチルを用いて抽出し、か
くて得た有機相を水洗し〜乾燥し・減圧下で蒸発乾固し
、１８．７９の黄色粉末を得喪。この粉末を晶出とジイ
ソプロピルエーテル中の木炭ＣＯＸ人）での処理によシ
精製し、水に不溶性の白色粉末１０．５　ｇを得た。
瞬間的融点千８５℃ 収率−７８，８チ 例２６ ９　Ｅ　（０，２９２モルンの（±）−ｇ−ｃ番−（４
−クロルフエノキシノーフェニルチオブロビオン酸コー
ド番号０ＲＬ４０２８１　）を７５１１１／の無水ジエ
チルエーテルと２−の乾燥したテトラヒドロフランに溶
解した浴液を、２．ａ　９　（０，０６５６モル）のＬ
ｉＡｊｉＨ４を２０１の無水ジエチルエーテル中に懸濁
した懸濁液中に、５０分間で注入した。混合物を還流温
度に１時間加熱し、過剰の水素化物を酢酸エチルで中性
化し、希薄塩酸溶液を用いて加水分解した。かくて得た
有機相を水と希薄苛性ソーダ溶液を用いて順次洗浄し、
乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、
水に不溶性で黄色の輝きを有する無色の油状物８．６ｇ
を得た。
収率＝約１００チ 例２７ フェノキシフ−１−グロパノール（コード番号２Ｌ５．
９　（０，Ｏ’ｌ’１モルノの〔±ノー２−　（４−（
４−クロルフェノキシ）−フェノキシクープロピオン酸
（コード番号ＣＲＬ　４０２９９）を１５０−の無水ジ
エチルエーテルに溶解した浴液を、６．６　ｆｌ　（０
，１７８モルノのＬｉＡＪＨ４を５０Ｒ／の無水ジエチ
ルエーテルに懸濁した懸濁液中に、１．５時間で注入し
た。然る後還流を１．５時間維持し、過剰の水素化物を
酢酸エチルを用いて中性化し、この錯体を希薄塩酸によ
り加水分解した。有機相を傾瀉し・水と希薄苛性ソーダ
浴液を用いて順次洗浄し、乾燥した硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発させて、水に不溶性の白色結晶状物
２１．４　ｇを侍も融点く５０℃ 収率＝約１００％ 例２８ ０■８ ８．１５１７　（０，０７＋１モル）の１−クロル−２
−メチル−２−クロパノールをｇＱｍ／のエタノールに
溶解した溶液を、１５９　（０，０６８モルノのｐ　−
＜ｐ−クロルフェノキシフフェノールと８ｇ（０゜０７
５モル）の苛性ソーダ粒を２０−の水と２０＠１０ｚタ
ノールにｆ＃解した約６０℃に維持した溶液中に、２５
分間で注入した。混合物を還流温度に２時間力口熱し、
エタノールを減圧下で駆逐した。残留物をジエチルエー
テルを用いて抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、７．
８ｇの黄色油状物を得た。この油状物をシクロヘキサン
と石油エーテルとのｌ：２容積比況合液から品出させ、
次いで８　Ｎ　−ＮａＯＨで洗浄することにより精製し
た。水に不溶性の白色粉末４ｇを得た。
瞬間的融点＝５５℃ 収率　＝　２０．８％ 例２９ ８．７８．９　（０，０５００４ル）のクロルアセトニ
トリルを１（ＩＬ／の無水エタノールに溶解した溶液を
、１．０４　＃　（０，０４５８モル）のナトリウムと
ｌｏｇ（０，０４５８モル）のｐ−（１）−クロルフェ
ノキシラーフェノールとを５０−の無水エタノールに溶
解した溶液中に、２０分間で注入し、次いで混合物を還
流温度に４時間加熱した。これを減圧下で蒸・発乾固し
、残留物をジエチルエーテルに溶解し、これを水と希薄
苛性ソーダ溶液で順次洗浄した。
乾燥した硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、有機相から溶
媒を蒸発させて、１２ｇの橙色油状物を得た。
この油状物を減圧蒸留によシ精與し、水に不溶性の澄明
な淡黄色の油状物９．５ｇを得た。
０．４ｊｌｌＨｇの圧力時の沸点＝１６５℃収率＝８１
％ ９　、！ｉｌ　（０，０１７モル）の前述のニトリルを
５０−の無水ジエチルエーテルに溶解した溶液を、３．
８、！ｉＩ（０，０８６８モル）のＬｊ−ＡＪＨ，を４
０４の無水ジエチルエーテルに懸濁した懸濁液中に、５
０分間で注入した。混合物を還流温度に１時間加熱し、
過剰の水素化物を酢酸エチルにより中性化し、この錯体
を希薄苛性ソーダ溶液を用いて加水分解した。
有機相を傾瀉し、水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発させて、晶出性の澄明な淡黄色の油
状物７．５ｇを得た。
この生成物４．５　／ｉをジエチルエーテルに溶ｊｌｌ
、塩酸のエーテル溶液を用いて処理した。得たる析出物
を、イソプロパツールとシクロヘキサントノｌ＝１容積
比混合液中で晶出させＯＸＡ木炭で処理することによシ
精製し水に可溶性のベージュ色の粉末２ｇを得た。
瞬間的融点＝２１５°Ｏ ｂ段階の収率＝　２１．４％ 例８０ ６９　（０，０２２１７モルノの２−（４−（４−クロ
ルフェノキシノーフェノキシ〕−１−エタノール（コー
ド番号ＯＲＬ　４０２９８）をｌ１ｍのピリジンに溶解
した溶液中に、約１０”０で、ｇ、１３ｇ（０，０２２
７％ル〕のメタンスルホニルクロＩＪ）”ｔ−５分間で
注入し、次いで混合物を常温で１時間かき混ぜた。然る
後反応混合物を氷上に注き゛、濃塩酸を用いてコンゴ赤
の色に酸性化した。不溶解物質を酢酸エチルを用いて抽
出し、得たる有機相を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、７．８９の白色粉末を
得た。
瞬間的融点＝６８℃ 収　率　＝約】００％ 例３１ 酸塩（コード番号ＯＲＬ　４０２９５　）。
前述の生成物？−８１１（ｏ、ｏｇｇ７モルノと２−ア
ミンエタノール１８．８．９　（ｏ、ｏｇｇ７モル）と
の混合物を緩徐に１７０℃に加熱した。反応混合物を常
温に戻し・水中に取出した。不ｉ＃解物質をジエチルエ
ーテルを用いて抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒
を蒸発させて、水に不溶注の白色粉末６．５５　ｆｌを
得た。
瞬間的融点雪９８℃ この生成物６Ｉｌを酢酸エチル中に取出し、塩酸のエー
テル溶液で処理し、生成物をエタノールと酢酸エチルの
１＝８容積比混合液からの晶出によりｍ製し、白色小片
状の塩酸塩Ｆ）、６　ｇを得た。これはｚ　ｏ　ｏ　ｇ
／ｌまで水に可Ｆｌ性であった。
瞬間的融点；１４１υ 収率−７７，５％ 例δ２ 塩（コード番号ＯＲＬ　４０８８０　）。
１８．２９　（０，０７５モル）の２−　（Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノ）−１−クロルエタン塩酸塩を８．Ｏｄの
水に溶解した溶液を、１５　ｇ（ｏ、ｏａｓモルノのｐ
−クロルフェノキシ）−フェノールと６．８９（０，１
６７モル）の苛性ソーダ粒を２０−の水と２０、＋ＬＬ
／のエタノールに溶解し約６０℃に維持した溶液中に、
３０分間で注入した。混合物を還流温度に１時間加熱し
、エタノールを減圧下で蒸発した。
水性相をジエチルエーテルを用いて抽出し、得たる有機
相を中性となるまで水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。
油状の残留物を塩酸のジエチルエーテル溶液中で処理し
、２０ｇの白色粉末を得た。これを酢酸エチルから再晶
出させてコード番号ＯＲＬ　４０８８０の物質１８．９
′ｔ−得た。
瞬間的融点；１１９”０ 収率＝　７４１．８％ 例３８ ？、８　ｇ（０，０８８６モル〕のソジウムビスー（２
−メトキシ−エトキシ〕−水素化アルミニウムを２５−
のベンゼンに溶解した溶液を、例８８に記す如くして製
造したコード番号０ＲＬ４０８０９　の、Ｎ−エタノー
ル−２−（４−（４−クロルフェノキシ）−フェノキシ
クー２−メチル−１−プロピオンアミド９　ｇ（０，０
２５７モルノを４ＯＲ／の無水ベンゼンに溶解した還流
温度の溶液中に４５分間で注入し、還流をさらに４５分
間維持した。この錯体を希薄苛性ソーダ溶液を用いて加
水分解し、有機相を傾瀉し、水洗し、乾燥した。溶媒を
蒸発させて橙色の油状物を得た。
この油状物を塩酸のジエチルエーテル溶液で処理し、得
走る析出物ｆ：濾過によシ単離し、母液を蒸発させて未
反応の出発物質アミドを回収した。
析出物をさらに塩基に転化させ、次いで塩に転化させ、
木炭（ＯＸＡ）の存在下で酢酸エチルとエタノールの１
＝１混合液から晶出させることによりＷＩ製し、水に司
浴注の白色粉末１．６９を得た。
瞬間的融点＝１８３″Ｃ 例８４ 例２７に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
８００の（±ノー２−［４−（４−クロルフェノキシノ
ーフェノキシ］−１−クロバノール１９．５７７　（０
，０７モルフを８５ｍのピリジンに溶解した約１０℃の
溶液中に、８．１．９　（０，０７モｋ　）のメタンス
ルホニルクロリドを注入した。反応混合物を常温で１時
間かき混ぜ、氷上に注いだ。不溶解物質をジエチルエー
テルを用いて抽出し、得たる有機相を希薄塩酸で洗浄し
、乾燥し、溶媒を蒸発させて、白色のペースト状残留物
を得た。この残留物を石油エーテル中で固形化し、水に
不溶性の白色粉末２４ｇを得た。
融点５０℃以下 収率＝９６．２％ 例８５ ０ルフエノキシ）−フェノキシ）−１−プロピルＨ８ 例８４に記したメシレート］　０　、！ｉｌ　（０，Ｏ
ｇ８モルノと２−アミノエタノール１７　ｇ（０，２８
０モル）との混合物を緩徐に１？ＭＯに加熱した。反応
混合物を常温に戻し、水中に取出した。不溶解物質を１
・・ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥
した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、
８．７ｇの淡黄色の油状物を得た。この油状物の８．４
ｇを酢酸エチル中に取出し、塩酸のエーテル溶液で処理
し、次いで酢酸エチルと無水工１−。
タノールの７：２の容積比の混合液から晶出させること
により精製し、８．８９の白色小片を得た。
これは水にｆｌｏｏｇ／ｌまで可溶性であった。
瞬間的融点＝１４５℃ 収率＝８６チ 、例３６ ０Ｈ。
例３４に記したメシレート１８　ｇ（０，０δ６５モ刈
１１・と２−アミノ−２−メチル−１−クロバノール３
２．６．９　（０−８６５モル）との混合物を緩徐に１
７０°Ｃに加熱した。反応物を常温に戻し、水中に取出
した。不溶解物質をジエチルエーテルで抽出し・得たる
有機相を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム１上で乾燥し
、溶媒を蒸発させ、１２．７１ｉの澄明な淡黄色の油状
物を得た。この油状物１２９を塩酸のジエチルエーテル
ｆＩｌ液中で処理し、この生成物を酢酸エチルからの晶
出によりｆｙｔｌｌ、白色粉末１１．２９を得た。これ
は水に２００ｆｌ／ｌ　まで可溶１．。
注であった。
瞬間的融点；】２５℃ 収　＄＝８４．２チ 例３７ Ｈ８ 例２６に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
２８２の（±）−２−〔４−（４−クロルフェノキシ）
−フェニルチオクー１−グロパノール８１１　（ｏ、ｏ
ｚｎモル〕を０．５−のピリジンと８０−の無水ベンゼ
ンに溶解した溶液中に、２．８５　ｍ／（０，ＯＨ６モ
ルノの塩化チオニルを７分間で注入した。反応混合物を
還流温度に１時間加熱し、水洗し、重炭酸カリウム＃！
液で洗浄した。乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を蒸発させて、水に不溶性の澄明な淡黄色の油状物８
．０５９を得た。
収　率　＝　９５係 ｂ）コード番号ＯＲＬ　４（１８８の物質前述の生成物
？、９５　ｆｌ　（０，０２５４モル）と２−アミンエ
タノール’１．’ｌ’６　ｆｌ　（０゜１２７０そルノ
との混合物を、１時間で漸次１７０℃に加熱した。反応
混合物ｔジエチルエーテルを用いて取出し、これを水洗
した。水性相を希薄塩酸溶液で抽出し、両相間の不溶注
油状物は単離し、水中に取出し、炭酸カリウムの存在下
でジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相を乾燥し
た硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、ＯＸＡ木炭で処理し
、溶媒を蒸発させ、７．８ｇの黄色油状物ｔ−得た。こ
の油状物の６１をさらに塩基／塩転化によシ精製し、淡
黄色の油状物Ｌ７５　ｆｌを得た。これはｐＨ８〜７の
水性塩酸溶液に可溶性であった。
ｂ段階の収率＝８７．２％ 全体的収率　＝８８％ 例８８ 例２】に記した如くして製造したコード番号ＯＲＬ　４
０８０８の４−（４−クロルフェノキシノーフェノキシ
−イソブチル酸１８．９　（０，０８２９モル）と塩化
チオニル１４．１５　ｍ　（０，１９６０モル）との混
合物を、還流温度に５０分間加熱した。反応混合物をベ
ンゼン中に取出し、耐液をＣ１ＸＡ木炭の存在下で濾過
し、減圧下で溶媒を留去し、赤茶色の油状物ＩＬ５１ｉ
を得た。
収率＝　９５．５係 ・ｂ）コード番号ＣＲＬΦ０３０９の物質１２　ｇ　（
０，０３６９モルノの前述の生成物を４Ｑ＋ａ／の無水
ベンゼンに溶解した溶液を、１１．８　Ｊ（０，１５８
０モル）のエタノールアミンを８０１ａ／の無水ベンゼ
ンに懸濁した２０〜８６”Ｃの懸濁液中に、１５分間で
注入した。反応混合物を還流温度に１時間加熱し、次い
で水、希薄苛性ソーダ溶液及び希薄塩酸浴液で順次に洗
浄した。乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒を有機相から蒸発させ、橙赤色の結晶状物を得た。
これをジインプロピルエーテル中で晶出させ、ＯＸＡ木
炭を用いて処理して精製し、水に不溶性の淡黄色粉末１
０．２５９を得た。
瞬間的融点＝７７°Ｃ ｂ段階の収率＝７９゜５％ 全体的収率＝７６％ ド９１１支塩（コード−ＯＲＬ　４０８８４　。
例１９に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ　４
０８８１１１の４−（４−クロルフェノキシ）−フェノ
キシ−酢酸８．８．９　（０，０２９８モルノと１０．
８１１１／　（０，１５００モル）の塩化チオニルとの
混合物を、還流温度に３０分間加熱した。反応混合物を
ベンゼン中に取出し、＃Ｉｇを減圧下で蒸発乾固し、８
．７ｇのベージュ色の粉末を得た。
瞬間的融点＝６４℃ 収　率＝　９８．８　％ ８．５　ｇ　（０，０２８６モル〕の前述の生成物を２
０−の無水ベンゼンに溶解した溶液を、１６．６９　（
０，１４８０モル〕のＮ、Ｎ−ジエチル−エチレンジア
ミンを８０−の無水ベンゼンに溶解した２０〜４０゛Ｃ
の溶液中に１５分間で注入した。反応混合物を還流温度
に３０分間加熱し、次いで水洗した。
乾燥し、有機相から溶媒を蒸発させた後、１０．７５ｇ
の橙色の油状物を得た。
この油状物の９．５　ｇｆレジイソプロピルエーテル中
取出し、塩酸のエーテル溶液で処理し、得たる析出物を
酢酸エチルからの晶出によシ精製し、水に可溶性の僅か
にベージュ色の粉末９．８ｇを得た。
瞬間的融点＝１２０″Ｃ ｂ段階の収率＝　９４．５％ 全体的収率；９８％ 例４０ ４０８８７　）。
５．８？　ｇ（ｏ、ｏ７７ｇモル〕のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩と７．７２　＃　（０，０７７ｊ１モル）の重
炭酸カリウムを８ｆＩ／の水中に懸濁した懸濁物を、例
２９ａ）に記した如くして製造した４−（４−クロルフ
ェノキシ）−フェノキシ−アセトニトリル１０ｇ（０，
０３８５モル）を２４１１１７のｎ−ブタノール中に懸
濁した懸濁液に、全量を一時に添加した。混合物を還流
温度に１時間加熱し、ブタノールを駆逐し、残留物を水
中に取出し、不溶解物質をジエチルエーテルを用いて抽
出した。有機相を水洗し・乾燥した硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発させ、得たる残留物を高温のジイン
プロピルエーテルで洗浄して精製し、輝く白色の針秋物
１０ｇを得た。
瞬間的融点＝９９℃ この生成物９．５ｇを塩酸のジエチルエーテル溶液中で
処理し、イソプロパツールから晶出させることにより精
製して、水に部分的に可溶の白色粉末１０．１５１／を
得た。
瞬間的融点＃】４８°Ｃ 収　率＝８５チ 例４１ ア七ドアミジン塩酸塩（コード番号ＯＲＬ　４ｏａａｓ
　）。
例２９ａ）に記したようにして製造した４−（４−クロ
ルフェノキシノーフェノキシ−アセトニトリル１５　ｆ
ｌ　（０，０５７８モルフとＬ７　Ｒ／　（０，０６８
７モルフの無水エタノールを７５＃Ｉ／の無水ジエチル
エーテルに溶解した浴液を約−ｂ”０に保ち、乾燥した
塩化水素ガスの流れを２時間通した。然る後反応混合物
を２時間約２℃に保ち、次いで１９．２５９の白色粉末
をｐ過によシ単離した。
瞬間的融点＝約１４８℃ 収　率＝　９７＋５　％ ｂ）コード番号ＯＲＬ　４０８８８の物質１０　ｆｌ　
（０，０２９２モルフの前述の生成物を１００ｄの無水
エタノールに溶解した約１０℃の溶液中に、ＮＨ，の流
れを１時間通した。反応混合物を常温で４時間かき混ぜ
、次いで減圧下で蒸発乾固した。残留物をジエチルエー
テルで洗浄して精製し危後、８．５５９の白色粉末を得
た。この粉末の７．５５　ｇをインプロパツール中の晶
出とＯＸＡ木炭木炭金石処理とにより再び精製し、水に
可溶性の白色生成物６．０５１７を得た。
瞬間的融点＝１６６℃ ｂ段階の収率＝　７５．５％ 例４２ ６９　（０，０１７５モルノの例４１ａ）の生成物と１
．２５　ｍ　（０，０１８４モル）のエチレンジアミン
とを４０＋！１／の無水エタノール中に溶解した溶液を
、還流温度に２時間半加熱した。エタノールを減圧下で
駆逐し、残留物を希薄苛性ソーダｍ液中に取出し、不溶
解物質をジエチルエーテルを用いて抽出した。溶媒の蒸
発後に得た生成物をジイソプロピルエーテルによる洗浄
により精製し、水に不溶性の白色粉末４ｇを得た。
瞬間的融点＝１１７℃ この粉末８．８９を酢酸エチルで塩酸のエーテル浴液を
用いて処理し、熱水に可溶性の白色粉末８．８１１を得
た。
瞬間的融点＝１６６℃ 収　率＝　ＳＯ，５％ 以下の例は次の一般式 ％式％ で表わされるビス−（（Ｎ−オキシアルキルノーアミノ
−アルキルチオ〕−アルカン類に属する遊離塩基と１式
（Ｒ＝　０ＯＯＨ）の酸から、ａ）ｒＲとの付那塩（例
４８〜４５と例４７〜４８とを比較］と、ｂ）エステル
（例４６を比較）との渠造を説明する。
さらに説明すると、使用した酸は、例４３と４６には例
１７に記したコード番号ＯＲＬ　４０２０１　のもの、
例４４には例８に記したコード番号０Ｒ１４０２８９の
もの、例４５には例６に記したコード番号（３ＲＬ　４
０３１８のもの、例４７には例１８に記したコード番号
ＯＲＬ　４０２０２のもの、例４８には例５に記したコ
ード番号ＯＲＬ　４（１４６のものである。
例４８〜４８に用いた遊離塩基は６．１７−シチアー８
，２０−ジアザ−１，２２−トコサンジオールであり、
これは二塩酸塩の形でコード番号ＬＬ１７７０と命名さ
れた。
側番８ （ＯＨ，）、ｏ（Ｓ−（ＯＨ，）、−ＮＨｇ−（ＯＲ，
）Ｑ−０）１　）、　−Ｈ８ ６，４５／ｉ　（０，０２モル）のｐ−（１）−クロル
フェニルチオ）−フェノキシ−イソ酪酸を２５１Ｒ／の
無水エタノールに浴解した高温溶液を、３．８　ｇ（０
，０１モル〕の６．１７−シチアー８，２０−ジアザ−
１，２２−トコサンジオール（コード番号ＬＬ１７７０
の遊離塩基）を２５−の無水エタノールに浴解した高温
溶液中に注入した。混合物を常温で２時間かき混ぜ、次
いで溶媒を減圧留去した。
残留物をアセトニトリルで洗浄して、水に不溶性である
がアルコールに可溶性の淡いベージュ色の粉末８．４ｇ
を得た。
瞬間的融点＝７５℃ 収　率＝８２％ 側口 ＯＨ。
６．６　ｇ（（１，０１８６モル）の１）−（ｐ−クロ
ル−フェニルスルホニルノーフェノキシ−イソ酪酸ヲｇ
５ｍ／の無水エタノールに溶解した高温溶液を、８．５
４９　（０，００９８モルノの６．１７−シチアー８゜
２０−ジアザ−１，２２−トコサンジオールを２６１の
無水エタノールに溶解した高温溶液中に注入した。混合
物、を常温で２時間かき混ぜ、次いで溶媒を減圧下で留
去した。残留物をアセトニトリルで洗浄した後、水に不
溶性で高温アルコールに可溶性の淡いピンク色の粉末９
．９ｇを得た。
瞬間的融点＝１３７℃ 収　率＝９８％ 例４５ ５．１０　ｇ（０，０１１ＳＯモル〕の（±）−２−Ｃ
Ｐ−（ｐ−クロルフェニルスルホニル）−フェノキシク
ープロピオン酸をｊｉｌＱａ／の無水エタノールに溶解
した高温浴液を、Ｌ８４　、ｐ　（０，００７５モル）
の６．１７−シチアー３．２０−ジアザ−ＩＩ２２−ト
コサンジオール（コード番号ＬＬ］７７０の遊離塩基ノ
を２Ｑｔ／の無水エタノールに溶解した高温浴液に注入
した。反応体を接触状態に１５分装いた後、溶媒を減圧
下で留去した。次いで結晶状残留物をアセトニトリルを
用いて洗浄し、水とアルコールに不溶性の白色粉末７．
８９　ｔ−得た。
瞬間的融点−１４９〜１５０−０ 収　率＝　９８４チ 例４６ １５　、ｌｉｔ　（０，０４６５モルノのｐ−（ｐ−ク
ロルフェニルチオ）フェノ中シーイソ酪酸と１６．７５
　ｓ／（０，２８２０モル）の塩化チオニルとの混合物
を還流温度に１ｏ分間ヵロ熱した。反応混合物をベンゼ
ン中に取出した後、溶液を木炭の存在下で濾過し７．。
・溶媒を蒸発させて、橙色の油状物１りを得た。
収　率＝１００％ モル）を５０−のクロロポルムに溶解した溶液を、−９
，５ｇ（０，０２５％ｋ）の６．１７−ジｆ７−８．２
０−ジアザ−１，２２−トコサンジオール（コード番号
ＬＬ　１７７０の遊離塩基）と５　、ｌｉ’　（０，０
５０−Ｅ−ｋ）のトリエチリアミンを７５ｍ／のクロロ
ホルム中に懸濁し７’ＣＯ″Ｃの懸濁液中に５０分間で
注入した。
反応混合物を常温で一夜かき混ぜた後、水、希薄塩酸溶
成及び重炭酸カリウム溶液を用いて順次に洗浄し、次い
で溶媒を減圧下で蒸発させ、濃厚な橙色の油状物２８９
を得た。この油状物の１５．９をシリカコラム上でクロ
マトグラフィ処理して精製し、水に不溶性の澄明な橙色
の油状物７．７１を得た。
全体的収率に４８％ 例４７ ６．１ムニ−）−ｙ：乙ニ」−ノ」二二ろ工！−二と、
ＬＬ５〜ドＨｓ ６．７７９　（０，０２モ＃　）のコード番号０ＲＬ４
０２０２の物質を２５−のエタノールに溶解した高温浴
液を、８．８ｉ　（０，０１％ル）ノロ、１７−ジｆ７
−３゜２０−ジアザ−】、２２−トコサンジオールを２
５ｄのエタノールに溶解した高温溶液に注入した。
混合物を常温で８０分間がき混ぜ、次いで溶媒を減圧下
で蒸発させた。残留物をジインプロビルエーテル中で固
形化した後、水に不溶性でアルコールに可溶性の白色粉
末１０．４　、ｌｉｔを得た。
瞬間的融点＝約８５℃ 収　率＝　９８．５　％ 例４８ ６．１７−シチアー３．２０−ジアザ−】、２２　ド一
□□−一二 ・コサンジオールのジー（±）−（２−（４−クロルフ
ェニルチオ〕フェノキシ〕−プロピオネート（コード番
号ＧＲＬ　４１１４７ン ４．６２　ｇ＋　０．０１５モル）のコード番号ＯＲＬ
　４０２４６の物質を２（１１／の無水エタノールに溶
解した高温ｆ６液を、２．８４９　（０，００７５モル
〕の６．】７−シチアー８．２０−ジアザ−１，２２−
トコサンジオールを２Ｑｍ／の無水エタノールに溶解し
た高温浴液中に注入した。反応体を接触状態に１５分分
間−た後、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで残留物を
アセトニトリル中で固形化し、水に不溶性でアルコール
に可溶性の白色粉末？、２　ｆｌ　ｔ−得た。
瞬間的融点＝約７０℃ 収　率＝　９６．５　％ 一万では脂質不全的（ｈｙｐｏｌユｐｉｄａｅｍｉｃ）
諸性質及びコレステロール不全的（ｈｙｐｏ−ＣｈＯ１
田奴ｏ：を底面）諸性質に関し、他方では抗凝集的諸性
質に関し、行なった薬理学的試験結果を要約して次に記
す。１次記の種々なライスタールラットのバッチを研究
することにより、脂質不全的作用とコレステロール不全
的作用を示した。
Ａ１通常の食餌（抑制率％＝１００％）を食べる・ラッ
トのバッチ。
Ｂ、高脂質の食餌（抑制率＝θ％）を食べるラットのバ
ッチ。
０、陥脂質の食餌Ｂと共に脂血症正常化作用を有する参
考製品即ちリパブロン（２−（ｐ−クロｊ・１ルフエノ
キシ）−２−メチル−プロピオン酸エチル）　０．１１
１／ｉｃｙを毎日処方して食べるラットのバラ０ Ｄ、高脂質の食餌Ｂと共に脂血症正常化作用を有する他
の製品即ちコード番号ＬＬ１５６Ｂの物質。
（１，１０−ビス−（２−オキシエチル−チオクーデカ
ン）　０．１１１／ｋｌを毎日処方して食べるラットの
バッチ。
Ｅ、Ａ脂質の食餌Ｂと共に１０ダ／に９及び２５ｒＲｇ
／〜及び会費な場合にはさらに多量の処方量を・食べる
ラットのバッチ。
欠配のもの罠より誘起された血小板の凝集の曲線を特徴
づけるパラメーターを研究することにより、抗凝集作用
を示した。
ａノ　コラーゲンによるとき 凝集の抑制（これは透過率チに相当するン、潜伏期間及
び速度を研究。
ｂ）ＡＤＰによるとき 凝集の抑制即ち透過″４％を研究。
脂質不全的作用及びコレステロール不全的作用に関する
コード番号０ＲＬ４０２０１の例１７の製品とコード番
号ＯＲＬ　４０２０２　の例１８の製品の試験結果を次
の第２麦に示す。
ＩＩｙ１表はこれ等の製品は、ｏ、ｏｚ５Ｖｋｇの処万
封でも参考の２製品の０．１１！Ａｆｔの処方量に匹敵
する活性を夫々有する為、脂質不全及びコレステロール
不全に対する極めて活性な薬剤であることを示している
。
抗凝集剤として１μＭのＡＤＰと、コラーゲン及ルラッ
トの虚に対する若干の製品の抗凝集作用の゛結果を、後
の第８表に示す。
第２表 第８表の結果は、試験した製品が抗凝集剤であシ、その
中でも興味有る製品はコード番号０ＲＬ４０２８８　Ｃ
例２）、０ＲＬ４０２７６　（例１４）及び特に０ＲＬ
４０２７１（例１０）であり、これがラットに０．１　
Ｅｌ／に９の処方量で抗凝集作用以外に脂質不全的作用
（全脂質：抑制率８５％）とコレステロール不全的作用
（コレステロール：抑制率５４％）とを発揮することを
示す。
本発明の他の製品の抗凝集試験の結果と、脂質不全的作
用とコレステロール不全的作用の試験績１・・果とを、
次の第４表に示す。表中の記号は次のものを示す。
−活性ナシ ＋　かなυの活性 ←　強い活性 ＋　極めて強い活性 コード番号ＯＲＬ　４０２９８　（例２８）の物質を用
いて行なった他の薬理学的試験の結果を次に記す。
毒　註 雌のマウスに対する経口投与時のＬＤ−５０値は２０５
０１＃／ｋｇであった。雄のラットに対する経口投与時
のＬＤ−０の値は６００　Ｗ＃９／皓より大であった。
さらにコード番号ＯＲ１４０２９８の製品は充分に許容
される物質であることを見出した。１バッチ８匹の絶食
したラットにこの製品］　１１／ｌｃｑを咽喉から投与
し、投与後８時間目にこのジットを殺して検査したとこ
ろ、胃及び十二指腸には潰瘍又は炎症は全く生じていな
かった。
心臓血管系の活性 ８匹の麻酔した犬をこの試験に用いた。製品はガム液の
ような懸濁液として十二指腸内へ投与した。
胸腔を閉じ自発呼吸する２匹の犬に、コード番号０ＲＬ
４０２９８の製品を１００１１１／に９投与し、１．６
〜２時間後２００　ｒｎｅ／ｋｙを投与した。２時間の
観察の間に、動脈血圧、脈搏、左心室圧力、ｄｐ７ｆｌ
ｔ、を椎と股の動脈流速及び呼吸数等のパラメーターの
測定値には変化が生じなかった。
胸腔を開いた１匹の犬にコード番号０ＲＬ４０２９８の
製品を１ｏ　ｏ　ＩｖＺ匈投与し、１時間後２００ダ／
噌投与した。２時間の観察の間に、動脈血圧、脈博、左
心室圧力、ｄｐ／ａｔ　、大動脈流速、左心室の作動、
冠状動脈流速等のパラメーターの測定値には変化が生じ
なかった。
これ等の動物においてはノルアドレナリン、アセチルコ
リン、タイラミン、ＤＭＰＰ、ヒスタミン又はセロトニ
ンの注射の効果は不変であり、同様のことが頚動脈の閉
塞の効果と迷走神経の中央末端及び周辺末端の刺激効果
についても言えた。
この製品は第４表に示すように６０　ｍ９殉　を経口投
与した場合、良好な脂質不全的及びコレステロール不全
的活性を有する。さらに１０ダ／榴を毎日経口投与した
場合、８〜４日の投与後の全脂質とコレステロールの減
少は２０ｑｂであった。
臨床試験はこれ等の薬理学的試験を確認するこ・とを可
能とした。即ち、人に対し、コード番号ＣＲＬ４０２９
８　（例２８）の製品をゼラチンで被覆した有効成分４
００１ｎｇを含有する小粒の形で、１日２回毎回２粒づ
つの割合で投与したところ、循環系病気特に脂質異常の
治療に良好な結果を示した０２５０〜５００ダの活性成
分を含有する錠剤の形のコード番号０ＲＬ４０ｄｌフ（
例２９）の製品とコード番号０ＲＬ４０２９５の製品を
、人に心臓血管の偶発事故の防止の為に投与したところ
、光分に許容され、特に冠状動脈不全の治療のときに許
容された。
コード番号（３ＲＬ４０２７１　（例１０）の製品は、
２００〜４００すの活性成分を含有する小粒をゼラチン
で被憶したものを毎日１〜２粒投与した場合、人に対し
充分に許容され、また循環系病気の治療に有効であった
。
本発明の実施に当っては以下の諸項を実施上の条件とす
ることができる。
（１）次の一般式 〔式中のＡはｏ　、　ｓ　、　ｓｏ又はｓｏ、を示し、
ＢはＯを示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、
ＹはｏＨ，、ａＨ（ＯＨ，）又は０（Ｏ）Ｉ、）、を示
す〕で表わされる化合物及び有機塩基とのその付加塩を
特徴する特許請求の範囲第１項記載の方法を実施するに
あたり、次の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す〕で表わ
される化合物を、次の一般式 ％式％） （式中のＹは前述したと同じものを示す）で表わされる
臭素化合物と反応させ、得たるエステルを加水分解する
こと。
（２）次の一般式 （式中のＡはｏ　、　ｓ　、　ｓｏ又は５０１１を示し
、Ｂは０を示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し
、Ｙ　ａ　ＯＨｇ、　０Ｈ（ＯＨ８）又ハ０（ＯＨ８）
２を示シ、Ｘ、　１ｄＮＨ，、ＮＨＯＨ，ＯＨ，ＯＨ、
ＮＨＯＨ，０１１１，Ｎ（ＯＨ，）、又はｉｏｎ、Ｏ）
Ｉ、Ｎ（０，）ｌ、）、を示し、又はｘｏは次の一般式
％式％ （ただし、ＢＯは０□〜Ｃ１のオキシアルキル又は０、
〜Ｃ１のジオキシアルキルを示し、　ＡｏはＣ３〜０６
アルキレンを示し、ＢｏはＨ１アルキル、アシル又はＢ
Ｏを示し、Ｘは０．１又は２を示す）で表わされるビス
−（（Ｎ−オキシアルキルツーアミノ−アルキルチオ〕
−アルカンから生成するアミド基を示す）で表わされる
化合物及びその酸付加塩（Ｉｄ式−ｃ’ｘ、がＮＨＯＨ
，ＯＨ，Ｎ（ＯＨ，）、又はＮＨＣＨ，ＯＨ，Ｎ（０，
Ｈ５）ｍを示す場合）を特徴する特許請求の範囲第１項
記載の方法を実施するにあたシ、前記第（１ン項記載の
方法によシ得た酸をその酸塩化物として、一般式１（Ｘ
　（ただしＸｏは上述したと同じものを示す）で表わさ
れるアミンと反応させること。。
（８）次の一般式 （式中のムはｏ　、　ｓ　、　ｓｏ又はｓｏ、を示し、
Ｂは０を示し父はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、
ＹはＯＨ，ＯＨ，、ＯＨ（（３Ｍ、）ＯＨ，、０（（３
Ｈ８）ｓＯＨ，、ＯＨ，０Ｈ（ＯＨ８）又は（３１（，
０（ＣｔＨ８）、を示し、Ｘ２はＮＨ，。
ＮＨＯＨ，ＯＨ，ＯＨ、ＮＨＯＨ（Ｏｆ（６）ＯＨ，Ｏ
Ｈ、ＮＨＯ（ＯＨ８）、ＯＨ，ＯＨ。
ＮＨＣＨ，０１（、Ｎ（ＯＨ８）、　、　Ｎ）Ｉｏｎ、
ＯＨ，Ｎ（０，Ｈ，）、　、　Ｎ（ＯＨ８）、、Ｎ（０
，Ｈ５）、父はＮＨＧＨ（（３Ｈ，）、を示す）で表わ
されるアミン及びその酸付加塩を特徴する特許請求の範
囲第１項記載の方法を実施するにあ九）、次の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示すンで表わ
されるジフェニル訪導体を、次の一般式％式％ 、（式中のＹｏ及びＸ、は前述したと同じものを示す、
）で表ワされるクロルアルキルアミンと反応させること
。
特許出願人　ラボラドワール・エル−ラフオン第１頁の
続き ［相］Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　庁内整理番号手続補
正書 昭和５９年　８　月１　日 １、事件の表示 昭和５９年　特　許　願第１３９７９６号２、発明の名
称 ジアリール化合物の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ラボラドワール・エル・ラフオン昭和５９年　８
　月　６　日 １、事件の表示 昭和５９年　特　許　願第１．３９７９６号２発明の名
称 ジアリール化合物の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　ラボラドワール・エル・ラフォン、ｌ明細書第
８頁第２行の「イオウ及び酸素を含有する」を削除する
。
２、同第８頁上から第９行〜第４頁第２行の「ＲはＣ０
ＯＨ、−−一提供し、ＲＪ　Ｔｔ　ｒ　ＲＧ！　ＯＨｆ
　示Ｔ　）で表わされるジアリール化合物を提供Ｔる。
」と訂正する。
８同第４頁第８〜１０行を削除する。
４、同第４頁第１４行〜第６頁第８行を削除する。
５、同第６頁第１０行〜第７頁上から第８行を削除する
。
６同第７頁上から第９打音頭の「Ｃ）」　を削除し、同
頁下から第１〜２行を「るアルコールである、」と訂正
Ｔる。
？、同第８頁第１行〜第９買上から第１１行を削除する
。
８同第９頁上から第１２行の「２方法」を「方法Ａ」と
訂正する。
９同第９頁下から第８行〜第１２頁全文を削除する。
１０、同第１８頁第１行の「方法ＢＪを「方法Ａ」と訂
正し、 同頁第２行を「次の」と訂正する。
ＩＬ同第１４頁上から第４〜６行を「然る後１式の酸を
還元して相応するアルコールとする。」と訂正し、 同頁上から第７〜１１行及び上から第１５〜１６行を削
除する。
１２同第１５頁第９〜１０行を削除する。
１８、同第１７頁の第１表〜第９７頁第８行を全文削除
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 次の一般式 （式中のＡ及びＢの一方はｏＳｓ、ｓｏ又はＳ０２を示
    し他方は０を示し、Ａ／には直鎖又は分枝鎖状のＯ□〜
    Ｃ，炭化水素基、ＲはＯ−５ｏ２０Ｈ，を示す）で表わ
    されるジアリール化合物を製造するにあたり、次の一般
    式 （式中のＡ′はＯ又はＳを示す）で表わされる銅塩を、
    次の一般式 （式中のＢはＯを示し又はＢはＡ′がＯの場合には・Ｓ
    を示し、ＹはＯＨ，０Ｈ（ＯＨ８）又は０（ＯＨ，）、
    を示す）で表わされる臭素化合物と反応させて、次の一
    般式 （式中のＡ’、Ｂ、Ｙは前述したと同じものを示す）で
    表わされるエステルを得、このエステルを加水分解して
    相応する酸を得、次いで前記酸を相応スるアルコールに
    還元し、このアルコールをメタンスルホニルクロリドと
    の反応により相応するメシレート（Ｒが０３Ｏ３ＣＨ８
    ）に転化することを特徴とするジアリール化合物の製造
    方法。
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