DE2442910B2

DE2442910B2 - Oxime von 3-oxocyclohex (en) ylphenylessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2442910B2
Application number: DE19742442910
Authority: DE
Inventors: Jacques Georges Paris Maillard
Original assignee: Laboratoires Jacques Logeais, Issyles-Moulineaux, Seine (Frankreich)
Priority date: 1973-09-17
Filing date: 1974-09-07
Publication date: 1977-02-10
Also published as: BE819208R; US3935255A; ES430102A2; FR2243680B2; CH590218A5; JPS5929583B2; FR2243680A2; GB1425911A; DE2442910A1; JPS5076050A; JPS5980654A

Description

In der DT-OS 2243 305 sind Verbindungen der Formel

(D

beschrieben, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und — eine Einfachbindung oder eine C=C-Doppelbindung ist und ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren. Diese stellen Verbindungen mit wertvollen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun Verbindungen der Formel

N
OH

CH-COOH

45

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere ein Methylresl ist und A und B beide ein Wasserstoffatom sind oder gemeinsam eine C—C-Bindung bilden und Salze dieser Oxime mit anorganischen und organischen Basen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel mit günstigeren analgetischen, entzündungshemmenden und toxikologischen Eigenschaften. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Hydroxylamin mit einem Salz der entsprechenden 3-Ketoverbindung, insbesondere einem Alkalisalz, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur (40 bis 50"C) in wäßriger Lösung umsetzt und gegebenenfalls das hierbei erhaltene Salz ansäuert.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsuemäßen Verbindungen gehen aus den nachstehenden Versuchsberichten hervor. Die entzündungshemmenden Eigenschaften wurden an dem durch Carrageenin hervorgerufenen ödem an der Ratte getestet, vgl. dazu auch »Arzneimittelforschung«, Bd. 25, 1975, Heft 10, S. 1629 bis 1635, »Acidic Antiinflammatory Agents«. Weitere Testmethoden sind beschrieben in:

Analgeiische Wirkung: Koster-Test: sieht Ko s t e r und Anderson, Feder. Proceed. 1959, 18,412.

Antipyretische Wirkung gegen Fieber, das durch Injektion von Bierhefe bei der Ratte hervorgerufen wird.

Entzündungshemmende Wirkung: mit Carrageenin bei der Ratte hervorgerufenes ödem; siehe Winter, R i s 1 e y und Muss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111,544.

Erythem, hervorgerufen durch Ultraviolettstrahlung bei Meerschweinchen: siehe Winter, Arch. Int. Pharmaco. 1958, 116, 261.

Mit Adjuvans bei der Ratte hervorgerufene Polyarthritis; Bestimmung der oral verabreichten Dosis (mg/kg/Tag), die in 14 Tagen die Erscheinungen der Arthritis um wenigstens 50% mildert.

Verbindungen	Beispiel 1	Beispiel 2
Koster-Test, DA₅₀,	30—50	4,5
mg/kg oral
Antipyretische	30	3
Wirkung, mg/kg oral
Carrageen in - ödem,	2,2	0,25
DA₄₀, mg/kg oral
Durch UV-Licht		2
hervorgerufenes
Erythem, DA₅₀,
mg/kg oral
Gegen Polyarthritis	._.	0,9
wirksame orale Dosis
DL₅₀, mg/kg	i. p. p.	0. i. p. 0. p.
	>100 >	100 >200 >200

DA«, (40%iger Schutz) gegen das Carrageenin-tMem

(mg/kg per os)

Toxizität (Maus) DL₅₀

(mg/kg per os) Therapeutischer Index

Ulcerogene Dosis (Ratte)

(mg/kg per os)

NOH

CH₃ 2,2 (±0,8)

CH₃ 1,5 (±0,5)

DT-OS 22 43 305

NOH

DT-OS 22 43 305

NOH

DT-OS 22 43 305

NOH

DT-OS 22 43 305

450

>100 200

>67

>20

CH₃ 0,35 (±0,1)

CH₃ 0,7 (± 0,3)

400

>100 1140

>140

30 (±8)

1850

1400 62

47

>IOO

>100

10

12

1200

>200 120

>100

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind auf Grund ihrer analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften wertvoll in der Humanmedizin für die Behandlung verschiedener Schmerzen, insbesondere der durch rheumatische Erkrankungen hervorgerufenen Schmerzen.

Die Produkte können in Form von Säuren oral oder rektal oder in Form von Salzen mit ungiftigen Alkalimetallen oder organischen Basen parenteral in Verbindung mit einem für die gewählte Darreichungsart geeigneten Träger oder Hilfsstoff verabreicht werden.

Die Dosis kann je nach der Darreichungsweise von mg bis 2 g pro 24 Stunden variieren. Als Zubereitungen kommen Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 200 mg Wirkstoff, Suppositorien mit IO bis 500 mg Wirkstoff und Ampullen mit Injektionslösungen, die bis 200 mg eines löslichen Salzes enthalten, in Frage.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

l e i s ρ i e 1 1

2-[4-(3'-Hydroxylimino-r-cyclohexcnyl)-phenyl]-propionsäure

(R = CH₃; A-B: C—C-Bindung)

1,27 g (5,2raMol) 2-[4-(3'-Oxo-l-cyclo>.exenyl>phenyl]-propionsäure werden in 15 ml 1 n-Natriumhydroxjd gelöst. Man gjbt 0,42 g (6 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid zu und läßt 24 Stunden stehen. Die Lösung wird angesäuert und die gummiartige Fällung getrocknet und dann aus einem Gemisch von Wasser und Methanol (1:1) kristallisiert. Hierbei werden 0,83 g Produkt vom Schmelzpunkt 200^cC erhalten. Ausbeute 62%.

Elementaranalyse C₁₅H₁₇NO₃:

Berechnet ... C 69,47, H 6,61, N 5,40%:
gefunden ... C 69,5, H 6,9, N 5,35%.

Beispiel 2

2-[4-(3-Hydroxyliminocyclohexyl)-phenyl]-propionsäure Lösung gebracht und in die Säure umgewandelt, die in einem Gemisch von Wasser und Methanol (1:1) kristallisiert Hierbei werden 3 g Produkt vom Schmelzpunkt 178° C erhalten. Ausbeute 70%.

Elementaranalyse C₁₅H₁₉NO₃:
Berechnet... C 68,94, H 7,33, N 5,36%; gefunden ... C 68,8, H 7,5, N 5,3%.

Beispiel 3

4-(3'-Hydroxylimino-r-cyclohexenyl)-phenylessigsäure

(R = H; A-B = C—C-Bindung)

Die Verbindung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Das rohe Produkt wird aus Dichloräthan und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 70%. Schmelzpunkt 18O⁰C.

Elementaranalyse C₁₄H₁₅O₃N:
Berechnet ... C 68,55, H 6,16. N 5,71%: gefunden ... C 68,7, H 6,2, N 5,7%.

(R = CH

₃;

= H)

4 g (16,2 mMol) 2-[4-(3'-Oxocyclohexyl)-phenyl]-propionsäure werden in 55 ml 1 n-Natriumhydroxyd gelöst und nach Zugabe von 2,22 g (32 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die durch Ansäuern gebildete gummiartige Fällung wird in das Natriumsalz in wäßriger Lösung umgewandelt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol oder Äthanol gelöst, durch den ein unlöslicher Bestandteil entfernt wird. Nach dem Abdampfen des Alkohols wird das Natriumsalz wieder in wäßrige

Beispiel 4

4-(3'-Hydroxyliminocyclohexyl)-phenylessigsäure (R = H; A = B = H)

Die Verbindung wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise hergestellt. Das Produkt wird gereinigt, indem es mit Acetonitril, in dem es unlöslich ist, gekocht wird. Ausbeute 64%. Schmelzpunkt 190° C.

Elementaranalyse C₁₄H₁₇O₃N:

Berechnet ... C 67,99, H 6,93, N 5,66%; gefunden ... C 67,8, H 7,0, N 5,7%.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel
A

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und A und B beide ein Wasserstoffatom sind oder gemeinsam eine C—C-Bindung bilden, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. 2-[4-(3'-Hydroxyliminocyclohexyl)-phenyl]-propionsäure und ihre Salze.
3. 4-(3'-Hydroxyliminocyclohexyl)-phenylessigsäure und ihre Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Hydroxylamin mit einem Salz der entsprechenden 3-Ketoverbindung, insbesondere einem Alkalisalz, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur (40 bis 50⁰C) in wäßriger Lösung umsetzt und gegebenenfalls das hierbei erhaltene Salz ansäuert.
5. Arzneimittel, insbesondere mit analgetischer und entzündungshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze neben üblichen inerten Trägern oder Hilfsstoffen enthalten.