DE69018741T2 - Konjugierte gamma-Hydroxybutenolid-Derivate und sie als aktiver Wirkstoff enthaltende Mittel gegen Magengeschwüre. - Google Patents

Konjugierte gamma-Hydroxybutenolid-Derivate und sie als aktiver Wirkstoff enthaltende Mittel gegen Magengeschwüre.

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Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft konjugierte γ-Hydroxybutenolid-Verbindungen und Antiulcusmittel, die diese als Wirksubstanz enthalten.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Es ist bekannt, daß die folgenden konjugierten γ-Hydroxybutenolid-Verbindungen eine zelltötende Aktivität für Mäuseneuroblastornzellen N18TG-2 haben (Int. J. Cancer, 33, 677 (1984)).
  • Bis jetzt ist jedoch die Brauchbarkeit dieser Verbindungen als therapeutisches Mittel für peptische Ulcera nicht bekannt.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegenden Erfinder haben andere pharmakologische Wirkungen als die Antitumoraktivität der konjugierten γ-Hydroxybutenolid-Verbindung untersucht und als Ergebnis gefunden, daß konjugierte γ-Hydroxybutenolid-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I) eine hohge Antiulcus-Aktivität gegen peptische Ulcera haben und haben die vorliegende Erfindung gemacht:
  • worin R dann, wenn n 1 ist, Furylgruppen, Thienylgruppen oder Naphthylgruppen, die gegebenenfalls mit Alkylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert sein können; Phenylgruppen, die mit Dialkylaminogruppen, Acylgruppen oder Pyridinylgruppen substituiert sind oder
  • worin in die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und wenn n 2 oder 3 ist, Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit Alkylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert sein können, bedeutet.
  • Weiter sind die konjugierten γ-Hydroxybutenolid-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) neue Verbindungen, die in der Literatur nicht vorbeschrieben sind.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • In der oben erwähnten allgemeinen Formel (I) umfaßt die Alkylgruppe als Substituent niedere Alkylgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert.-Butylgruppe, die Alkoxygruppe umfaßt niedere Alkoxygruppen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxygruppe, die Dialkylaminogruppe umfaßt, die Dimethylamino-, Diethylaminogruppe, und die Acylgruppen umfassen eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl, Valeryl-, Benzoylgruppe.
  • Beispiele der konjugierten γ-Hydroxybutenolid-Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, sind nachfolgend aufgezählt und jede Verbindungsnummer darin wird im folgenden übereinstimmend dazu benutzt, um nur diese Verbindungen anzuzeigen:
  • Konjugierte γ-Hydroxybutenolid-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in einer Weise hergestellt werden, die analog ist zur Herstellungsmethode des bekannten 5-Hydroxy-4-[2-phenyl-(E)-ethenyl]-2(5H)-furanons (Chem. Pharm. Bull. 34 (10), 4346 (1986)).
  • Diese Reaktion ist durch die folgenden Stufen gezeigt
  • (R' bedeutet eine Alkylgruppe)
  • Das heißt, ein Aldehyd wird mit Methylglyoxaldimethylacetal in Methanol als Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkali wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder einer organischen Base, wie DBU (1,8-Diazabicyclo(5,4,0)undecen-7), Pyridin, Pyperidin und Triethylamin bei einer Temperatur von 0 bis 65 ºC (Rückflußtemperatur von Methanol) für eine Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden umgesetzt, um (E)-1,1-Dimethoxy- 4-substituiertes-3-buten-2-on zu synthetisieren.
  • Die Reinigung kann durchgeführt werden, indem man nach beendeter Reaktion Wasser zugibt, mit n-Hexan oder Ether extrahiert, die abgetrennte organische Lösungsmittelschicht mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel davon abdestilliert. Die erhaltene Verbindung wird mit einem Phosphonsäureester gemäß der Emmons-Horner-Reaktion umgesetzt, um einen 3-Dimethoxymethyl-5-substituierten-2,4-pentadienyl carbonsäurealkylester zu erhalten.
  • Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man die herkömmlichen Bedingungen für die Emmons-Horner-Reaktion benutzt, z.B. unter Verwendung von n- BuLi, NaH, NaOMe, NaOEt und dergleichen als Base und Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und dergleichen als Lösungsmittel, das für die Reaktion inert ist, bei etwa Zimmertemperatur für eine Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden. Die Reinigung kann erfolgen, indem man die Reaktionslösung nach beendeter Reaktion in Wasser gießt, mit Ether extrahiert, die organische Lösungsmittelschicht mit Wasser wäscht und den Ether abdestilliert.
  • Der so erhaltene ungesättigte Ester wird dann mit einer wäßrigen Schwefelsäurelösung von 20 bis 50 % bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 50 ºC für eine Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden behandelt, um eine gewünschte konjugierte γ-Hydroxybutenolid-Verbindung zu erhalten. Bei dieser Reaktion kann Iod zur Reaktionslösung in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gew.-% als Reaktionsbeschleuniger zugegeben werden. Die Reinigung kann leicht durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren durchgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Antiulcusmittel, das als Wirksubstanz eine konjugierte γ-Hydroxybutenolid-Verbindungder allgemeinen Formel (I) enthält und solche Antiulcusmittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Latwerge oder flüssige Präparate, wie sterile Lösungen und Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung vorliegen.
  • Tabletten, Granulat und Pulver eignen sich für die orale Verabreichung der Wirksubstanzen der vorliegenden Erfindung, und Granulate und Pulver können, wenn nötig, zu Kapseln als Einheitsdosierungsform rezeptiert werden.
  • Feste Mittel für die orale Verabreichung können herkömmliche Exzipientien enthalten, wie Siliciumdioxid, synthetisches Auminiumsilikat, Lactose, Saccharose, Maisstärke und mikrokristalline Zellulose, Binder, wie Gummiarabikum, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum und Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke und Carboxymethylzellulose-Kalzium; Netzmittel, wie Polyethylenglykol, Sorbitanmonoleat oder Natriumlaurylsulfat. Tabletten können nach herkömmlichen Methoden beschichtet sein.
  • Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe und dergleichen sein oder können trockene Präparate sein, die wieder in einem geeigneten Träger vor der Vernwendung gelöst werden. Solche flüssige Präparate können herkömmliche Emulgatoren enthalten, wie Lecithin und Sorbitanmonooleat; Emulgierhilfen, wie Sorbitsirup, Methylzellulose und Gelatine; nicht-wäßrige Träger, wie Kokosnußöl und Erdnußöl; Antioxidantien; Färbemittel; Geschmacksmittel und dergleichen.
  • Zur Verwendung in der parenteralen Verabreichung kann eine konjugierte γ- Hydroxybutenolid-Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem sterilen Träger gelöst oder supendiert werden, um ein flüssiges Präparat zu erhalten. Die Herstellung der Lösung kann durchgeführt werden durch Auflösen der Aktiverbindung in einem Träger zur Injektion, Filtern der Lösung zur Erzielung von Sterilität und Eingießen der Lösung in Ampullen und das Verschließen derselben.
  • Bei der Herstellung ist es bevorzugt, Hilfsmittel, wie Lokalanästhetika, antiseptische Mittel und Pufferungsmittel im Träger zuzusetzen. Die Suspension kann in praktisch der gleichen Weise hergestellt werden, wie die Herstellung der Lösung mit der Ausnahme, daß die Wirksubstanz nicht in einem Träger gelöst sondern suspendiert wird, und ein anderes Verfahren zur Sterilisierung als Filtration benutzt wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine konjugierte γ-Hydroxybutenolid-Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung als Wirksubstanz enthalten, sind wirksam zur Behandlung und/oder Verhinderung von Ulcera der Verdauungsorgane, insbesondere des Magens von Menschen.
  • Obwohl die wirksame Menge oder Dosis der Verbindungen je nach dem Ausmaß der Ulcera, dem Status der Patienten, der Art der zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und dergleichen variiert, liegt die geeignete Dosis im allgemeinen im Bereich von etwa 100 bis etwa 2500 mg pro Tage für Erwachsene.
    • [Beispiele]
  • Beispiele der vorliegenden Erfindung sind nachfolgend angegeben.
    • Bezugsbeispiel 1 Synthese von 5-Hydroxy-4-[4-methyl-1,3-pentadienyl]-2(5H)-furanon (Verbindung (1)
  • 0,94 g (23,4 mMol) Natriumhydroxid wurden in 500 g Methanol gelöst und 40 g (0,47 Mol) Methylbutenaldehyd und 110 g (0,94 Mol Methylglyoxaldimethylacetal wurden zur Lösung zugegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt.
  • Nach beendeter Reaktion wurden 200 g Wasser zugegsetzt und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 500 ml n-Hexan extrahiert. Die n-Hexanschicht wurde in einem Verdampfer konzentriert um 65,9 g des rohen Rückstands zu erhalten.
  • Danach wurden 12,5 g (0,52 Mol) Natriumhydrid zu 200 g Toluol gegeben, gefolgt durch Eiskühlung, um die Innentemperatur bei 5 bis 15 ºC zu halten, und zu diesem Gemisch wurde eine Lösung innerhalb einer Stunde zugetropft, die durch Verdünnen von 124 g (0,55 Mol) Triethylphosphonacetat mit 100 g Toluol hergestellt war. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Dann wurde eine Lösung, die durch Verdünnen von 65,9 g des vorher erhaltenen rohen 1,1-Dimethoxy-6-3,5-heptandien-2-ons mit 100 g Toluol erhalten war, tropfenweise innerhalb von 2 Stunden zugefügt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und über Nacht stehengelassen.
  • 300 ml einer 10 %igen Ammoniumchloridlösung wurden zum Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 500 ml Isopropylether extrahiert. Die Isopropyletherschicht wurde zweimal mit jeweils 300 ml in einer 10 %igen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und der Isopropylether wurde dann durch Verdampfen unter Verwendung eines Verdampfers entfernt, wobei man 121,2 g Rückstand erhielt.
  • Nachdem 121,2 g dieses Rückstandes in 500 ml Dioxan gelöst waren, wurden 1 g Iod und 150 ml einer 30 %igen wäßrigen Schwefelsäurelösung zugegeben, und das Gemisch wurde durch Erhitzen unter Rühren 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch zweimal mit jeweils 500 ml Isopropylether extrahiert. Die Isopropyletherschicht wurde mit 1 Liter einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und der Isopropylether wurde durch Verdampfen unter Verwendung eines Verdampfers entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicasäulenchromatographie gereinigt, wobei ein Eluierlösungsmittel verwendet wurde, das aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 3:1 bestand. Das erhaltene Öl wurde aus einem gemischten Lösungsmittel von n-Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, und man erhielt 4,5 g gelber Kristalle.
  • Es wurde durch ¹H-NMR bestätigt, daß diese Kristalle 5-Hydroxy-4-[4-methyl- 1,3-pentadienyl]-2(5H)-furanon war.
  • ¹NMR (60 M;Hz, Aceton-d&sub6;/TMS):
  • 1.90 (s,6H), 5,96 (5,1H), 6,40 (5,1H> , 6,1-6,6 (dx2,2H), 6,80 (brs,1H-OH), 7,35 (dd,1H)
  • IR (KBr):
  • 3240 (OH), 1720 (α,β-ungesättigtes γ-Lacton), 1620 (C=C)
    • Beispiele 2 - 10
  • Verschiedene konjugierte γ-Hydroxybutenolid-Verbindungen, die in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt waren und ihre ¹H-NMR-Spektren und Infrarot-Absorptions-Spektren sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindungen ¹H-NMR (d&sub6;-Aceton und/oder d&sub6;-DMSO) (α,β-ungesättigtes γ-Lacton) (arom. tert. Amin) Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindungen ¹H-NMR (d&sub6;-Aceton und/oder d&sub6;-DMSO) (α,β-ungesättigtes γ-Lacton) (mono-substituiertes Furan) (mono-substituiertes Thiophen)
    • Beispiel 11 Antiulcus Aktivität (HCl-Ethanol Ulcus)
  • 1,5 mf einer 60 %igen wäßrigen Ethanollösung, die 150 mM Salzsäure enthielt wurde oral an Ratten verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Ratten getötet und die Länge (mm) der HCl-Ethanol-induzierten Ulcera, die an der Schleimhaut des Magens gebildet waren, wurde gemessen. Die Summe der Länge des Ulcus pro Tier ist als Ulcus-Koeffizient definiert.
  • Präparate wurden jeweils oral eine Stunde vor der HCl-Ethanol-Verabreichung verabreicht. Die Inhibierungsrate wurde berechnet als Verhältnis des Unterschieds der Ulcus-Koeffizienten der Kontrollgruppe und der Gruppe, an die ein Präparat verabreicht wurde zum Ulcus-Koeffizienten der Kontrollgruppe. Die Ergebnisse sind wie in Tabelle 2-1 und 2-2 gezeigt. Tabelle 2-1 Beispiel Nr. Verbindung Dosis (mg/kg) Tiere Anzahl Inhibierungsrate (%) Kontrolle Tabelle 2-2 Beispiel Nr. Verbindung Dosis (mg/kg) Tiere Anzahl Inhibierungsrate (%) Spizofuran Teprenon Spizofuron Teprenon
  • Beide sind typische Antiulcusmittel.
    • Beispiel 12 Akute Toxizität
  • Die Prüfungen auf akute Toxizität durch orale Verabreichung wurden unter Verwendung von männlichen Mäusen vom ICR-Stamm (5 Wochen alt) durchgeführt.
  • Der LD&sub5;&sub0;-Wert von 5-Hydroxy-4-[4-methyl-1,3-pentadienyl]-2(5H)-furanon der vorliegenden Erfindung betrug 2000 mg/kg oder mehr und somit wurde gewährleistet, daß die Verbindung eine höhere Sicherheit hat im Vergleich mit der wirksamen Menge.
    • Beispiel 13 Arzneimittel geeignet für orale Verabreichung
  • Die folgenden Komponenten wurden gemischt, und das Gemisch wurde mit einer Tablettenmaschine zu Tabletten konfektioniert. Komponenten Gewicht pro Tablette (mg) Verbindung (1) Maisstärke mikrokristalline Zellulose Carboxymethylzellulose Insgesamt
    • Beispiel 14 Kapsel zur Verwendung für orale Verabreichung
  • Die folgenden Komponenten wurden in herkömmlicher Weise gemischt, und dieses Gemisch wurde in Hartgelatine gefüllt, um Kapseln herzustellen. Komponente Gewicht pro Kapsel (mg Verbindung (1) Neusiline Maisstärke Insgesamt

Claims (7)

1. Konjugierte γ -Hydroxybutenolid-Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R dann, wenn n 1 ist, Furyl-Gruppen, Thienyl-Gruppen oder Naphthyl-Gruppen, die gegebenenfalls mit Alkyl-Gruppen oder Alkoxy-Gruppen substituiert sein können; Phenyl-Gruppen, die mit Dialkylamino-Gruppen, Acyl-Gruppen oder Pyridinyl-Gruppen substituiert sind oder
worin m die Zahl 0, 1,2 oder 3 bedeutet und wenn n 2 oder 3 ist, Phenyl-Gruppen, die gegebenenfalls mit Alkyl-Gruppen oder Alkoxy-Gruppen substituiert sein können, bedeutet.
2. Anti-Ulcus-Mittel enthaltend eine konjugierte γ -Hydroxybutenolid-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel als Wirksubstanz:
worin R dann, wenn n 1 ist, Furyl-Gruppen, Thienyl-Gruppen oder Naphthyl-Gruppen, die gegebenenfalls mit Alkyl-Gruppen oder Alkoxy-Gruppen substituiert sein können; Phenyl-Gruppen, die mit Dialkylamino-Gruppen, Acyl-Gruppen oder Pyridinyl-Gruppen substituiert sind oder
worin m die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und wenn n 2 oder 3 ist, Phenyl-Gruppen, die gegebenenfalls mit Alkyl-Gruppen oder Alkoxy-Gruppen substituiert sein können, bedeutet.
3. Anti-Ulcus-Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ulcus ein Ulcus der Verdauungsorgane ist.
4. Anti-Ulcus-Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Ulcus ein Magengeschwür ist.
5. Pharmazeutische Anti-Ulcus-Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge von zumindest einer der konjugierten γ -Hydroxybutenolid-Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin R dann, wenn n 1 ist, Furyl-Gruppen, Thienyl-Gruppen oder Naphthyl-Gruppen, die gegebenenfalls mit Alkyl-Gruppen oder Alkoxy-Gruppen substituiert sein können; Phenyl-Gruppen, die mit Dialkylamino-Gruppen, Acyl-Gruppen oder Pyridinyl-Gruppen substituiert sind oder
worin m die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und wenn n 2 oder 3 ist, Phenyl-Gruppen, die gegebenenfalls mit Alkyl-Gruppen oder Alkoxy-Gruppen substituiert sein können, bedeutet; und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Ulcus ein Ulcus der Verdauungsorgane ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ulcus ein Magengeschwür ist.
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