JPH03106870A - 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な共役Ｔ−オキシブテノライド化合物およ
びこれを有効成分とする抗潰瘍剤に関する。

〔従来の技術および課題〕

以下の共役γ−オキシブテノライド化合物がマウスの神
経芽細胞腫Ｎ１ＢＴＯ−２に対し殺細胞活性を有してい
ることが知られている（Ｉｎ　ｔ，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ＋
超，　６７７　（１９８４）　）。

■０ 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは共役Ｔ−オキシブテノライド化合物の抗腫
瘍性以外の薬理活性について調べたところ、下記一般式
（１）で示される共役γ−オキシブテノライド化合物が
消化性潰瘍に対して高い抗潰瘍活性を有することを見出
し、本発明を完威するに至った： ｕ０ しかしながら、これらの化合物の消化性潰瘍の治療剤と
しての有用性についてはこれまで全く知られていなかっ
た。

新規かつ有用な抗潰瘍剤は常に求められている．〔式中
、Ｒは、ｎが１のとき置換もしくは非置換のフリル基、
チェニル基もしくはナフチル基（置換基はアルキル基ま
たはアルコキシル基である）、置換フェニル基（置換基
はジアルキルアミノ基、アシル基またはビリジニルメチ
ル基である）、ま１．２または３の数である）で示され
る基を表わし、ｎが２または３のとき置換もしくは非置
換のフェニル基（置換基はアルキル基またはアルコキシ
基である）を表わす。〕 なお、上記一般式（１）で示される共役γ−オキシブテ
ノライド化合物は文献未記載の新規化合物である。

前記一般式中、置換基としてのアルキル基としては通常
炭素数ｌ〜１５、特に炭素数１〜４の低級アルキル基、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基、ｉ−プロ
ビル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ＝ブチル、ｔ−ブチル基
などが例示され、アルコキシル基としてはメトキシ基、
エトキシ基、プロボキシ基、イソプロボキシ基、ブトキ
シ基などの低級アルコキシル基が例示され、ジアルキル
アミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基
などが例示され、またアシル基としてはアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、ベンゾイル基などが例示される。

一般式（Ｉ）で示される共役Ｔ−オキシブテノライド化
合物の例を以下に列挙するが、化合物の番号は以後当該
化合物を指すものとして統一的に使用する。

ロｎ 一般式（Ｉ）で示される共役γ−オキシブテノライド化
合物は、公知の５−ヒドロキシ−４一〔２−フェニルー
（Ｅ）一エテニル）−２（５Ｈ）一フラノンの製法（Ｃ
ｈｅｏ＋．Ｐｈａｎｎ．Ｂｕ１１．３４（１０）４３４
６（１９８６））に準じて行うことができる。

この反応は次式で示される。　　　ッ下余白ＯＣＲ３ ０ ＯＣＲｓ （Ｒ’はアルキル基を表す） １１０ すなわち、種々のアルデヒドとピルビンアノレデヒドジ
メチルアセタールとをメタノーノレ溶媒中、塩基、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
等のアルカリ、またはＤＢＵ（１．８−ジアザビシクロ
（５．４．０）ウンデセン−７）、ピリジン、ピベリジ
ン、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下、Ｏ゛Ｃ〜
６５゜Ｃ（メタノール還流温度）で１〜１０時間反応さ
せ、（Ｅ）　−１．１ジメトキシ−４−置換−３−ブテ
ンー１−オンを合成する。精製は反応終了後、水を添加
した後、ｎ−ヘキサンあるいはエーテルで抽出し分液し
、有機層を水洗し、ついで溶媒を留去することにより行
うことができる。ついでこの化合物をＥｍｍｏｎｓ一Ｈ
ｏｒｎｅｒ反応によってホスホン酸エステルと反応させ
て３−ジメトキシメチル−５−置換−２，４−ペンタジ
エニルカルボン酸アルキルエステルを得る。この際、反
応条件はＥｍａ＋ｏｎｓ　−　Ｈｏｒｎｅｒ反応の通常
用いられる条件でよく、例えば塩基としてｎＢｕＬｉ．
　Ｎａｌｌ，　ＮａＯＭｅ．　ＮａＯＥｔ等を用い、溶
媒としては反応に不活性なベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン等を用いて室温付近で１〜２４時間反応さ
せる。精製は反応終了液を水にあけ、エーテルで抽出し
、有機層を水洗した後エーテルを留去することにより行
うことができる． つぎにこのようにして得られた不飽和エステルを２０〜
５０％硫酸水溶液を用い、室温から５０℃で１〜１０時
間処理すると目的とする共役ｒ　−オキシブテノライド
化合物が得られる。この反応の際に反応促進剤としてヨ
ウ素を反応液に対して０．０１〜１．０重量％添加して
もよい。精製はカラムクロマトグラフィーあるいは再結
晶法により容易に行うことができる。

請求項２記載の本発明は一般式（１）で示される共役Ｔ
−オキシブテノライド化合物を有効或分として含有する
抗潰瘍剤に関し、かかる抗潰瘍剤は錠剤、カプセル剤、
粉末剤、顆粒剤、舐剤または経口的もしくは非経口的投
与用の無菌溶液もしくは懸濁液のような液状製剤の形で
あることができる。錠剤、顆粒剤、粉末剤は本発明の活
性威分を経口投与するのに適しており、顆粒剤および粉
末剤は必要に応じてカプセル剤として単位量投与形態と
することができる。経口投与用固形剤は慣用の賦形剤（
無水ケイ酸、合威ケイ酸アルミニウム、乳Ｗ、砂糖、コ
ーンスターチ、微結晶セルロース等）、結合剤（アラビ
アゴム、ゼラチン、ボリビニルピロリドン等）、滑剤（
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等）、崩壊
剤（馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等）、湿潤剤（ポリエチレングリコール、ソルビ
タンモノオレート、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含有
することができる。錠剤は常法に従ってコーティングし
てもよい．経口用液状製剤は水性もしくは油性の懸濁液
、溶液、シロップ等にすればよく、または使用に先立っ
て適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥物であってもよい
。このような液状製剤は普通に用いられる乳化剤（レシ
チン、ソルビタンモノオレート等）、乳｛１ｊｌＪ（ソ
ルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン等）、
非水性ビヒクル（ココナツ油、落花生油等）、酸化防止
剤、着色剤、香味料等を含有することができる。非経口
投与に用いるために、一般式（Ｉ）の共役γ−オキシブ
テノライド化合物を無菌ビヒクル中に溶解もしくは懸濁
させて液状製剤を得てもよい。溶液の調製は、活性化合
物を注射用ビヒクル中に溶解後濾過して殺菌し、アンプ
ルに密封することにより行われる。この場合ビヒクル中
に局部麻酔剤、防腐剤、緩衝剤等の補助薬を添加するの
が好ましい。懸濁液は活性化合物をビヒクル中に溶解さ
せる代わりに懸濁させること、および濾過以外の殺菌操
作が用いられる点を除いて溶液の調製と実質的に同じ方
法で調製することができる。

本発明の一般式（１）の共役γ−オキシブテノライド化
合物を活性或分として含有する医薬組或物は、人間の消
化器官特に胃の潰瘍の治療および／または予防に有効で
ある。該化合物の有効量または投与量は、潰瘍の程度、
患者の体質および使用される一般式（１）の化合物の種
類等の因子に応じて変動するが、一般的にいえば、投与
量は戒人の１日当たり約１００１ＩＩｇ〜約２５００ｍ
ｇの範囲が適当である。

〔実施例〕

つぎに本発明の実施例を示す。

裏施明一上 ５−ヒドロキシ−４−〔４−メチル−１．３−ペンタジ
エニル）−２（５｝｛）一フラノン（化合物（１））の
合或 水酸化ナトリウム０．９　４　ｇ　（２　３．５　ｍｍ
ｏｊ２ｅ）をメタノール５００ｇに加え溶解したのち、
この溶液にセネシオンアルデヒド４　０　ｇ　（０．４
　７ｍｏｊ２ｅ）、ピルビンアルデヒドジメチルアセク
ール１１０ｇ（０．９４ｍｏｆｌｅ）を仕込み、メタノ
ール還流下２時間攪拌した。

反応終了後、水２００ｇを加え、ｎ−ヘキサン５００ｍ
ｆで３回抽出した．ｎ−へキサン層をエバボレータで濃
縮し、粗生成物６　５．　９　ｇを得た。

次に、水素化ナトリウム２　０．　７　ｇ　（０．　５
　２ｒｎｏｌｅ）をトルエン２００ｇに加え氷冷し、内
温を５〜ｌ５゜Ｃに維持しながら、トリエチルホスホノ
アセテー｝　１　２　４　ｇ　（０．　５　５ｍｏｆｅ
）をトルエン１００ｇで希釈した溶液を１時間かけて滴
下した。滴下終了後、室温まで昇温しさらに１時間攪拌
した。

次に、先に得られた粗１，１−ジメトキシ−６−３，５
−へブタジエン−２−オン６　５．　９　ｇをトルエン
１００ｇで希釈した溶液を２時間かけて滴下した。

滴下終了後、さらに１時間撹拌し、一夜放置した．反応
混合液に１０％塩化アンモニウム溶液３００ｒｓ１を加
えたのち、イソブロビルエーテル５００Ｉｌｌで２回抽
出した。得られたイソブロビルエーテル層を１０％食塩
水３００１ｍｌで２回洗浄後、エバボレーターでイソプ
ロビルエーテルを蒸留除去し残留物１２１．２　ｇを得
た。

この残留物１２１．２　ｇをジオキサン５００＋＊ｊ！
に溶かし、この溶液にヨウ素１ｇと３０％硫酸水溶液１
５０ｍｊ！を加え、１時間撹拌しながら加熱還流させた
．反応終了後、イソプロビルエーテル５００ｍｆで２回
抽出した。得られたイソプロビルエーテル層は飽和食塩
水１Ｎで洗浄したのち、イソプロビルエーテルをエバボ
レーターで蒸発除去した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマト（留出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１）で精製し、得られたオイル分をｎ−ヘキサン
ー酢酸エチルから再結晶することにより黄色結晶４．５
ｇが得られた。

’Ｈ−ｎｓｒスペクトルによってこのものが５−ヒドロ
キシー４−（４−メチル−１，３−ペンタジエニル）−
２　（５Ｈ）一フラノンであることを確認した。

’Ｈ−ｎｍｒ（６０ＭＨｚ＋アセトンーｄｂ／ＴＭＳ）
　：１．９０（ｓ，６Ｈ）　，５．９６（ｓ．　ＩＨ）
　．６．４０（ｓ．　ＬＨ）　，６．１〜６．６　（ｄ
Ｘ２＋２Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，ＬＨ，−ＯＨ）．７
．３５（ｄｄ，ＩＨ） ｉｒ（ＫＢｒ）　　： ３２４０　（ＯＨ）　．　１７２０　（α，β一不飽和
γ−ラクトン）　，　１６２０　（（，Ｃ） ｚ蓬１ＬヨしＩＬ生 実施例１と同様にして合威した各種共役γ−オキシブテ
ノライド化合物およびその’Ｈ−ｎｍｒスペクトルおよ
び赤外吸収スペクトルを表１に示す。

以下余白 皇１１一上土　抗潰瘍活性（ＨＣｆ−エタノール潰ｗＪ
） ラットに塩酸を１５０ｍＭ含む６０％エタノール水溶液
１．５ｍｆを経口投与した。１時間後にラットを致死さ
せ、胃の粘膜に発生した［ｌＣｉ．一エタノール誘起潰
瘍の長さ（ａｍ）を測定した。一匹あたりの潰瘍の長さ
の合計を潰瘍係数とする。検体は＋１（／！一エタノー
ル投与の１時間前にそれぞれ経口投与した。コントロー
ル群と検体投与群との潰瘍係数の差をコントロール群の
潰瘍係数で除して抑制率を算出した。結果は表２−１．
２−２のとおりであった。

以下余白 表２−１ 表２−２ スピゾフラン（ｓｐｉｚｏｆｕｒｏｎｅ）ｎ υ テブレノン（　ｔｅｐｒｅｎｏｎｅ） いずれも代表的な抗潰瘍剤である。

ｊｌｋ例二一上』〜　　急性毒性 ＩＣＲ系雄系マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。

本発明の５−ヒドロキシ−４−〔４−メチル１．３−ペ
ンタジエニル）−２（５Ｈ）一フラノンのＬＤ，。値は
２　０　０　０　ｔａｇ／ｋｇ以上であり、有効量に比
べて高い安全性が確認された。

夫益班−上エ　　経口投与に適した薬剤以下の戒分の混
和し、得られた混合物を打錠器で或形することにより錠
剤を調製した。

或　分　　　　　　　錠剤当たりの量（ｍｇ）化合物（
１）　　　　　　　　　　　　　　　１　０　０コーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　５０結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　　１００カルボキシメチルセ
ルロース　　　　　　　５０計　　　　　　　　　　　
　　　　　　３００実Ｉ自運一ユ」１　　経口投与用の
カプセル剤以下の戒分を通常の方法で混和し、この混合
物を硬質ゼラチンにつとめることによってカプセル剤を
調製した。

成　分　　　　　カプセル当たりの量（ｍｇ）化合物（
１）　　　　　　　　　　　　　　　　５　０ノイシリ
ン　　　　　　　　　　　　　１５０コーンスターチ　
　　　　　　　　　　　１００計　　　　　　　　　　
　　　　　　　３００（発明の効果） 請求項工記載の本発明は抗潰瘍活性を有する新規共役γ
−オキシプテノライド化合物を提供する。

請求項２記載の本発明は一般式（　１　’）の共役Ｔー
オキシブテノライド化合物を有効或分とする抗潰瘍剤を
提供する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは、ｎが１のとき置換もしくは非置換のフリ
   ル基、チエニル基もしくはナフチル基（置換基はアルキ
   ル基またはアルコキシル基である）、置換フェニル基（
   置換基はジアルキルアミノ基、アシル基またはピリジニ
   ルメチル基である）、または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ｍは０、 １、２または３の数である）で示される基を表わし、ｎ
   が２または３のとき置換もしくは非置換のフェニル基（
   置換基はアルキル基またはアルコキシ基である）を表わ
   す。〕 で示される共役γ−オキシブテノライド化合物。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは、ｎが１のとき置換もしくは非置換のフリ
   ル基、チエニル基もしくはナフチル基（置換基はアルキ
   ル基またはアルコキシル基である）、置換フェニル基（
   置換基はジアルキルアミノ基、アシル基またはピリジニ
   ルメチル基である）、または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ｍは０、 １、２または３の数である）で示される基を表わし、ｎ
   が２または３のとき置換もしくは非置換のフェニル基（
   置換基はアルキル基またはアルコキシ基である）を表わ
   す。〕で示される共役γ−オキシブテノライド化合物を
   有効成分として含有する抗潰瘍剤。